用于治疗精神疾病的伊潘立酮代谢物的制作方法
【专利摘要】R-P88用于治疗适合使用非典型抗精神病药物治疗的疾病。
【专利说明】用于治疗精神疾病的伊潘立酮代谢物
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求于2012年3月14日递交的共同申请的美国临时专利申请第 61/610, 664号的权益，通过援引将其并入本说明书中。
【技术领域】
[0003] 本发明属于适合使用如伊潘立酮等非典型抗精神病药物治疗的疾病的治疗领域。
【背景技术】
[0004] 伊潘立酮（1-[4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基]丙氧 基]-3-甲氧基苯基]乙酮）在美国专利5, 364, 866中得到公开，通过援引将其并入本说明 书中。伊潘立酮的活性代谢物，例如S-P88(亦称作（S)-P-88-8891)可用于本发明中。参 见例如W02003020707,通过援引将其并入本说明书中。在一些情形中，在具有某些基因型的 患者中优先使用伊潘立酮可能是有利的，例如W02006039663和W02003054226中所公开的， 通过援引将其并入本说明书中。
[0005] Fanapf'伊潘立酮目前在美国被批准用于精神分裂症的急性期治疗。FanapP片的 推荐目标剂量为12mg/日?24mg/日，b. i.d.(即，每日两次）施用。目标剂量范围通过每 日剂量调整而实现，提防患者出现体位性低血压症状。Fanapf必须由低起始剂量缓缓逐步 调整，以避免因其α-肾上腺素能阻断特性引起的体位性低血压。「如叩^片的推荐初始剂 量为每日两次服用lmg。增加达到每日两次6mg?12mg目标剂量范围可以如下进行：在第 2、3、4、5、6和7日分别将每日剂量调整至每日两次2mg，每日两次4mg，每日两次6mg，每日 两次8mg，每日两次10mg、和每日两次12mg。最大推荐剂量为每日两次12mg(24mg/日）。
【发明内容】
[0006] 本发明涉及适合使用非典型抗精神病药物、特别是伊潘立酮治疗的疾病的治疗， 包括根据由体内R-P88的药代动力学推导的剂量对患者施用R-P88。
[0007] 在一个特定的示例性实施方式中，本发明提供一种治疗罹患适合使用伊潘立酮治 疗的疾病的患者的方法，所述方法包括使患者每日一次体内施用有效量的R-P88。
[0008] 在另一实施方式中，本发明提供一种治疗罹患适合使用伊潘立酮治疗的疾病的患 者的方法，所述方法包括使患者每日两次体内施用有效量的R-P88,其中所述有效量为每日 两次3mg?9mg (总计6mg/日?18mg/日）。
[0009] 本发明的这些示例性方面设计用于解决本文所述的问题和本领域技术人员可发 现的未讨论的其他问题。
【具体实施方式】
[0010] 人体内清除伊潘立酮的主要代谢途径有三种。具体而言，伊潘立酮被：
[0011] (1)转化为S-P88,所述S-P88 (a)转化回伊潘立酮，建立动态平衡（P88伊潘立酮） 和（b)通过CYP2D6途径被进一步代谢和消除；
[0012] (2)通过CYP2D6途径代谢为P95,后者然后被消除；
[0013] (3)通过CYP3A4途径代谢为P89,后者然后被消除。
[0014] 本发明涉及一种治疗罹患适合使用如伊潘立酮等非抗精神病药物治疗的疾病的 患者的方法，所述方法包括口服R-P88。
[0015] P88的化学名称是1-[4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基]丙 氧基]-3-甲氧基苯基]乙醇，或者又称作4- [3- [4- (6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌 啶基]丙氧基]-3-甲氧基-α -甲基苯甲醇。在人体内，发现P-88仅为S-对映异构形式， 其具有以下结构：
[0016]
【权利要求】
1. 一种治疗罹患精神疾病的患者的方法，所述方法包括使该患者每日一次体内施用有 效量的R-P88或其药用可接受盐，或者R-P88的酯或所述酯的药用可接受盐。
2. 如权利要求1所述的方法，其中，所述疾病是适合使用伊潘立酮治疗的疾病。
3. 如权利要求1所述的方法，其中，所述疾病是精神分裂症、分裂情感性障碍、双相情 感障碍（躁狂和/或抑郁）、抑郁症、重性抑郁症、精神病发作、孤独症、自闭症谱系障碍、脆 性X染色体综合征和广泛性发育障碍中的一种或多种。
4. 如权利要求1、2或3所述的方法，其中，所述R-P88或其药用可接受盐，或者R-P88 的酯或所述酯的药用可接受盐以每日一次lmg?24mg的剂量口服施用。
5. 如权利要求1、2或3所述的方法，其中，所述R-P88或其药用可接受盐，或者R-P88 的酯或所述酯的药用可接受盐以每日一次12mg?24mg的剂量口服施用。
6. 如权利要求1、2、3、4或5所述的方法，所述方法包括使所述患者每日一次体内施用 有效量的R-P88或其药用可接受盐，或者R-P88的酯或所述酯的药用可接受盐，所述施用按 照以下增量方案逐步调整至最终剂量： 每日一次lmg、每日一次2mg、每日一次4mg、每日一次6mg、每日一次8mg、每日一次 10mg、每日一次12mg，从而达到12mg/日的最大剂量，或者 每日一次2mg、每日一次4mg、每日一次8mg、每日一次12mg、每日一次16mg、每日一次 20mg、每日一次24mg，从而达到24mg/日的最大剂量，或者 每日一次2mg、每日一次4mg、每日一次8mg、每日一次12mg，从而达到12mg/日的最大 剂量，或者 每日一次lmg、每日一次4mg、每日一次8mg、和每日一次12mg，从而达到12mg/日的最 大剂量，或者 每日一次2mg、每日一次6mg、和每日一次12mg，从而达到12mg/日的最大剂量，或者 每日一次4mg、每日一次8mg、每日一次16mg、和每日一次24mg，从而达到24mg/日的最 大剂量，或者 每日一次8mg和每日一次24mg，从而达到24mg/日的最大剂量。
7. 如权利要求1、2、3、4或5所述的方法，所述方法包括使患者每日一次体内施用有效 量的R-P88或其药用可接受盐，或者R-P88的酯或所述酯的药用可接受盐，所述施用按照以 下剂量方案逐步调整至最终剂量： 第 1 日 lmg q. d.、第 2 日 2mg q. d、第 3 日 4mg q. d.、第 4 日 6mg q. d.、第 5 日 8mg q. d. > 第6日lOmg q. d.、和第7日及之后12mg q. d.，或者 第 1 日 2mg q. d.、第 2 日 4mg q. d.、第 3 日 8mg q. d.、第 4 日 12mg q. d.、第 5 日 16mg q. d.、第6日20mg q. d.、和第7日及之后24mg q. d.，或者 第 1 日 2mg q. d.、第 3 日 4mg q. d.、第 5 日 8mg q. d.、和第 7 日及之后 12mg q. d.， 第1日lmg q. d.、第2日4mg q. d.、第3日8mg q. d.、和第4日及之后12mg q. d.,或 者 第1日2mg q. d.、第3日6mg q. d.、和第5日及之后12mg q. d.，或者 第1日4mg q. d.、第2日8mg q. d.、第3日16mg q. d.、和第4日及之后24mg q. d.，或 者 第1日8mg q. d.、和第3日及之后24mg q. d.。
8. 如权利要求1、2、3、4或5所述的方法，其中，所述R-P88或其药用可接受盐，或者 R-P88的酯或所述酯的药用可接受盐不经逐步调整而口服。
9. 一种治疗罹患精神疾病的患者的方法，所述方法包括使该患者每日两次体内施用有 效量的R-P88或其药用可接受盐，或者R-P88的酯或所述酯的药用可接受盐。
10. 如权利要求9所述的方法，其中，所述疾病是适合使用伊潘立酮治疗的疾病。
11. 如权利要求9或10所述的方法，其中，所述有效量选自： lmg/日?24mg/日，每日两次施用（即，0· 5mg?12mg b. i. d.)， 2mg/日?18mg/日，每日两次施用（即，lmg?9mg b. i. d.)， 2mg/日?12mg/日，每日两次施用（即，lmg?6mg b. i. d.)， 2mg/日?10mg/日，每日两次施用（即，lmg?5mg b. i. d.)。
12. 如权利要求9、10或11所述的方法，所述方法包括使患者每日两次体内施用有效量 的R-P88或其药用可接受盐，或者R-P88的酯或所述酯的药用可接受盐，所述施用按照以下 增量方案逐步调整： 每日两次lmg、每日两次2mg、和每日两次3mg，从而达到6mg/日的最大剂量，或者 每日两次lmg、每日两次2mg、每日两次3mg、每日两次4mg、每日两次5mg、和每日两次 6mg,从而达到12mg/日的最大剂量，或者 每日两次lmg、每日两次2mg、每日两次4mg、每日两次6mg、每日两次8mg,从而达到 16mg/日的最大剂量，或者 每日两次lmg、每日两次2mg、每日两次4mg、每日两次6mg、每日两次8mg、每日两次 10mg、和每日两次12mg，从而达到24mg/日的最大剂量，或者 每日两次lmg、每日两次4mg、和每日两次6mg，从而达到12mg/日的最大剂量，或者 每日两次2mg、和每日两次6mg，从而达到12mg/日的最大剂量，或者 每日两次lmg、每日两次4mg、和每日两次12mg，从而达到24mg/日的最大剂量，或者 每日两次2mg、每日两次6mg、和每日两次12mg，从而达到24mg/日的最大剂量。
13. 如权利要求9、10、11或12所述的方法，所述方法包括使患者每日两次体内施用有 效量的R-P88或其药用可接受盐，或者R-P88的酯或所述酯的药用可接受盐，所述施用按照 以下方案逐步调整： 第1日lmg b. i. d.，第2日2mg b. i. d.，第三日及之后3mg b. i. d.，或者 第 1 日 lmg b. i. d.,第 2 日 2mg b. i. d.,第 3 日 3mg b. i. d.,第 4 日 4mg b. i. d.,第 5 日5mg b. i. d.，第6日及之后6mg b. i. d.，或者 第 1 日 lmg b. i. d.,第 2 日 2mg b. i. d.,第 3 日 4mg b. i. d.,第 4 日 6mg b. i. d.,第 5 日及之后8mg b. i. d.,或者 第 1 日 lmg b. i. d.,第 2 日 2mg b. i. d.,第 3 日 4mg b. i. d.,第 4 日 6mg b. i. d.,第 5 日 8mg b. i. d.,第 6 日 lOmg b. i. d.,第 7 日及之后 12mg b. i. d.。
14. 一种药物组合物，所述药物组合物包含：R-P88或其药用可接受盐，或者R-P88的酯 或所述R-P88的酯的药用可接受盐；和，药用可接受载体。
15. 如权利要求14所述的药用组合物，所述药用组合物被配制为单位剂型，所述单位 剂型各自含有根据以上所述的任何剂量方案施用R-P88所需的量的R-P88。 16. R-P88或其药用可接受盐，或者其酯或其酯的药用可接受盐，或者包含R-P88或其 药用可接受盐或者其酯或其酯的药用可接受盐的药用组合物，用于治疗适合使用非典型抗 精神病药物治疗的疾病。 17. R-P88或其药用可接受盐，或者其酯或其酯的药用可接受盐，用于制造药剂，所述药 剂用于治疗适合使用非典型抗精神病药物治疗的疾病。
【文档编号】A61K31/454GK104203240SQ201380013841
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2013年3月14日 优先权日:2012年3月14日
【发明者】D·哈德克, C·D·沃尔夫冈, M·H·波利梅洛伯罗斯, J·J·菲尼, G·比尔茨尼克斯 申请人:万达制药公司