特别用于治疗人体或动物体之手术方法的有色溶液的制作方法

特别用于治疗人体或动物体之手术方法的有色溶液的制作方法
【专利摘要】首先，本申请要求保护有色溶液，其包含：作为溶剂的至少一种全氟烃和溶解在所述全氟烃中的染料，所述染料选自通过用氟原子或氟化基团取代与苯环相连接的一个或更多个氢H原子而获得的酞菁氟化衍生物家族，所述有色溶液用于治疗人体或动物体的手术方法，特别是用于所述有色溶液充当视网膜填塞物的玻璃体视网膜手术的手术方法。其次，本发明要求保护如下有色溶液，其包含：作为溶剂的至少一种全氟烃和溶解在所述全氟烃中的染料，所述全氟烃选自全氟辛烷、全氟萘烷和全氟菲，所述染料选自上述家族。所述染料一般优选地选自金属聚(氟烷基)酞菁家族，甚至更优选地选自金属聚(全氟烷基)酞菁家族。
【专利说明】特别用于治疗人体或动物体之手术方法的有色溶液

【技术领域】
[0001] 本发明涉及含有染料的全氟烃溶液，其特别旨在用于治疗人体或动物体的手术方 法中。
[0002] 特别地，本发明的制备参照了眼科手术方面，甚至更特别地参照了玻璃体视网膜 手术方面。因此，下文将明确提及所述方面，但并不会因此排除其他应用。

【背景技术】
[0003] 在涉及视网膜的手术中，例如用于治疗视网膜脱落或视网膜变化的手术中，必须 移除玻璃体（玻璃体切割）。通常，在眼睛的巩膜中做出三个小的切口，其允许向眼睛的后 室（玻璃体定位处）的接近。可将外科器械经孔插入眼睛中。为了防止因所致压力丧失而 使眼睛形变并且为了防止二次损伤，随着玻璃体被吸出，将替代物质插入后室中其位置处， 以保持内压恒定。
[0004] 为了能够之后使用激光继续进行视网膜的正确复位（reattachment)，必须使视网 膜在其生理位置上保持展开且稳固。该结果通常通过用于代替玻璃体的充当临时填塞物 (tamponade)的物质来保证。
[0005] 多年来，现有技术包括使用液体全氟烃作为临时填塞物以在手术操作期间使视网 膜平滑且稳固。
[0006] 在化学上，全氟烃是只包含氟原子和碳原子的完全合成化合物。这一类化合物的 主要特征在于以下事实：其在化学、生物学和生理学上极为惰性。其也不溶于水或亲脂性液 体，反而是与这些液体形成乳剂。
[0007] 例如，WO 03/079927提出使用氟化烷烃。但是，最广泛使用的全氟烃包括全氟萘 烷、全氟辛烷（或正全氟辛烷）和全氟菲。由于其低的粘度，可使用标准插管将这些液体直 接输注到视神经的末端。事实上，由于其高的密度，这些液体沉向视网膜的后方并从底部向 上缓慢填充玻璃体腔。
[0008] 在手术以及随后的视网膜稳固之后，移除全氟烃并用常规气态内置填塞物和液体 内置填塞物代替。
[0009] 在该过程期间，完全移除全氟烃是必要的。事实上，眼睛中（特别是后室中）全氟 烃的任何残留随后都可能对患者造成严重的问题。首先，其可能像薄膜一样覆盖视网膜，造 成视力问题。其次，其可造成并发的影响，例如炎性反应。
[0010] 但是，全氟烃是无色透明的，这使将其完全移除极其困难。
[0011] 为了克服这一缺点，产生了制备有色但仍透明的填塞物液体的想法。目的是使外 科医师可容易地将其识别（即使是少的残余量）。
[0012] 但是，由于全氟烃的极端惰性，迄今尚未鉴定出能够以至少稳定并且对患者健 康来说安全的方式对其进行染色的染料物质，例如在专利申请WO 2011/151079以及 S. Rizzo、C_ Belting、F. Genovesi-Ebert 和 N. Hagedorn 的文章"Colored perf Iuorocarbon liquids as novel intraoperative tools''，Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol on line，2011 年 12 月 2 日（DOI 10. 1007/s00417-011-1874-7)二者中承认的。
[0013] 在克服所述问题的尝试中，刚刚提到的两篇文献实际上提出了用于制备有色填塞 物液体的替选解决方案，其涉及将无色的全氟烃（完全氟化的烷烃）与有色液体混合，所述 有色液体由其中染料（其本身不可直接溶于所述无色的全氟烃）溶解于半氟化焼径的溶液 组成。特别地，上述文章描述了仅使用蒽醌蓝作为染料，但是所述专利申请描述了优选地使 用苏丹类染料。
[0014] 尽管以这种方式生产的制剂可能一方面具有适于其用作填塞物的密度，另一方面 具有适于使其可见的颜色，但是所述解决方案依然存在缺点。
[0015] 首先，这类制剂是两种物质的混合物而不是溶液，具有甚至在眼睛中可能分离成 两相的风险。容易理解无色全氟烃的分离将如何造成与目前经常使用的填塞物相同的缺 点。
[0016] 其次，这些制剂的生产相对复杂，这是因为需要首先对半氟化烷烃进行染色，然后 将其与氟化烷烃均匀混合。
[0017] 此外，事实上，另如在Rizzo等的上述文章中所述，半氟化烷烃的密度过低，限制 了可用在混合物中的半氟化烷烃的最大量。
[0018] RiZZO等的文章中强调了另一个主要缺点，其指出所述制剂在与硅油接触时趋向 于释放染料（直到其在相对短的时间内甚至完全失去染料）。
[0019] 这意味着，不但在手术期间当两种物质接触时硅油可能被污染，而且如果所述制 剂在眼睛中保留过久，也可能存在染料迁移（与其迁移进入硅油的原因相同）进入与其接 触的组织的脂肪部分中的风险。事实上，所述染料为可与组织在一定程度上结合的亲脂性 染料，使其难以被去除。


【发明内容】

[0020] 由此，作为本发明之基础的技术目的是提供克服了上述缺点的有色溶液。
[0021] 特别地，本发明的技术目的是提供生物相容并且可用作视网膜填塞物的有色溶 液。
[0022] 本发明的技术目的还在于提供相对于用于玻璃体视网膜手术之类型的激光治疗 来说稳定的有色溶液。
[0023] 此外，本发明的技术目的在于提供与现有技术溶液相比释放染料的风险降低的有 色溶液。
[0024] 通过所附权利要求中描述的有色溶液，基本实现了指定的技术目的和所述目标。
[0025] 在下文对有色溶液的多个优选的非限制性实施方案的详细描述中，本发明的其他 特征和优点将更明显。
[0026] 本发明优选实施方案详述
[0027] 通常，根据本发明的第一个方面，所述有色溶液包含：一方面，至少一种全氟烃，所 述全氟烃具有溶剂功能，另一方面，溶解在所述全氟烃中的染料，所述染料选自通过用氟原 子或氟化基团取代酞菁（phthalocyanine)上与苯环相连接的一个或更多个氢^原子而获 得的酞菁氟化衍生物家族，并且所述有色溶液旨在用于治疗人体或动物体的手术方法。 [0028] 根据本发明的第二个方面，有色溶液包含：一方面，至少一种全氟烃，所述全 氟烃选自全氟辛烷（CAS No. 307-34-6)、全氟萘烷（CAS No. 306-94-5)和全氟菲（CAS No. 3〇6_91_2)，并且具有溶剂功能，另一方面，溶解在所述全氟烃中的染料，所述染料选自 通过用氟原子或氟化基团取代酞菁上与苯环相连接的一个或更多个氢H原子而获得的酞 菁氟化衍生物家族。该溶液旨在用于手术方法以及可使用该溶液的任何其他应用中。
[0029] 应注意，本申请的说明书的上下文和所附权利要求中的术语全氟辛烷、全氟萘烷 和全氟菲还包括具有相同CAS编号的所有常用同义词。
[0030] 根据本发明的所有方面，所述染料优选地选自通过用氟原子或氟化基团取代酞菁 上与苯环相连接的一个或更多个氢H原子而获得的金属酞菁氟化衍生物家族。
[0031] 由于本发明的主题是溶液，所以其并不涵盖不构成溶液的上文所述类型的全氟烃 和酞菁氟化衍生物的任何混合物。
[0032] 因此，在本发明上下文中使用的酞菁（金属或非金属）氟化衍生物，即通过用氟原 子或氟化基团取代与苯环相连接的一个或更多个氢H原子而获得的那些，由下式定义：

【权利要求】
1. 一种有色溶液，其包含：作为溶剂的至少一种全氟烃和溶解在所述全氟烃中的染 料，所述染料选自通过用氟原子或氟化基团取代与苯环相连接的一个或更多个氢H原子而 获得的酞菁氟化衍生物家族，所述有色溶液用于治疗人体或动物体的手术方法。
2. 根据前述权利要求所述的有色溶液，其用于玻璃体视网膜手术的手术方法。
3. 根据权利要求2所述的有色溶液，其用作视网膜填塞物。
4. 根据权利要求3所述的有色溶液，其中在所述手术方法期间，所述有色溶液被注射 到后室中并且充当临时填塞物以使视网膜展开且稳固。
5. 根据权利要求4所述的有色溶液，其中在注射所述有色溶液后的预定时间段结束时 移除所述有色溶液，并且其中存在于所述有色溶液中的所述染料提供所述有色溶液本身与 眼睛结构之间的明显区别，所述区别有助于完全移除所述有色溶液。
6. -种有色溶液，其包含：作为溶剂的至少一种全氟烃和溶解在所述全氟烃中的染 料，所述全氟烃选自全氟辛烷、全氟萘烷和全氟菲，所述染料选自通过用氟原子或氟化基团 取代与苯环相连接的一个或更多个氢H原子而获得的酞菁氟化衍生物家族。
7. 根据前述权利要求所述的有色溶液，其中所述染料选自金属聚（氟烷基）酞菁家族。
8. 根据前述权利要求所述的有色溶液，其中所述染料选自金属聚（全氟烷基）酞菁家 族。
9. 根据权利要求7所述的有色溶液，其中所述染料具有下式： 其中：
-M是至少一个金属离子或至少一个金属原子（其也可以与其他元素的一个或更多个 原子连接）； _m、n、0和p彼此独立地为O至4的整数，它们中至少一个不为O ; -每个R独立于存在的其他R,表示一般的氟烷基； 存在的每个氟烷基R可以与存在的一个或更多个其他氟烷基相同或不同。 1〇?根据权利要求8和9所述的有色溶液，其中每个R独立地表示一般的全氟烷基。 11?根据前述权利要求所述的有色溶液，其中全氟烷基R包含3至16个碳原子。
12. 根据前述权利要求所述的有色溶液，其中每个全氟烷基R是线性的，并且具有式 CF3(CF2)q-,其中q是2至15的整数。
13. 根据权利要求8至12中任一项所述的有色溶液，其中M表示铜原子、钴原子或锌原 子。
14. 根据权利要求6至13中任一项所述的有色溶液，其中溶质与溶剂的重量比为 O-OOOS0Z^O-H
15. 根据权利要求6至I3中任一项所述的有色溶液，其中溶质与溶剂的重量比为 0.005%至 0.01%。 16?根据权利要求6至15中任一项所述的有色溶液，其特征还在于所述有色溶液是基 本透明的。
17. 根据权利要求6至16中任一项所述的有色溶液，其特征还在于所述有色溶液至少 在0°C至5〇°C的温度下为液体。
18. 根据权利要求6至17中任一项所述的有色溶液，其特征还在于所述有色溶液用于 根据权利要求1至5中任一项所述的治疗人体或动物体的手术方法。
【文档编号】A61K9/00GK104244990SQ201380014877
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2013年3月12日 优先权日:2012年3月19日
【发明者】毛罗·贝卡罗 申请人:Bbs责任有限公司