用于治疗急性髓细胞白血病(aml)的药剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及急性髓细胞白血病(AML)的治疗处理。其特别地涉及用于治疗这种癌症的新组合物和相关的治疗处理方法。本发明涉及包封天冬酰胺酶之红细胞的悬液作为用于治疗急性髓细胞白血病(AML)的药剂。本发明还涉及用于治疗急性髓细胞白血病(AML)的方法，其包括施用有效量的包封天冬酰胺酶之红细胞的悬液。
【专利说明】用于治疗急性髓细胞白血病（AML)的药剂
[0001] 本发明涉及急性髓细胞白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML)的治疗处理。其 特别地涉及用于治疗这种癌症的新组合物和相关的治疗处理方法。
[0002] AML是造血祖细胞的异质性克隆性疾病并且是成年人中最常见的恶性髓系疾病。 目前，有AML的患者发病的中值年龄为约65岁。
[0003] 在过去的30年中，L-天冬酰胺酶在急性成淋巴细胞白血病（ALL)的化学治疗中 起着关键作用。目前，在儿童和青壮年（< 55岁）的ALL治疗的诱导期期间使用L-天冬 酰胺酶。
[0004] 成年人中，Capizzi R. L?和 White C. (The Yale Journal of Biology and Medicine 61 (1988) 11-22)报道了 L-天冬酰胺酶在具有难治或首次复发AML的成年患者中 对AML的显著益处。患者接受了高剂量的阿糖胞苷和6, 000IU/m2的天冬酰胺酶。
[0005] Okada S?等（British Journal of Haematology 2003,123,802-809)探究了 L-天 冬酰胺酶在体外对不同亚型的儿童AML的潜在功效。总之，来自Ml、M4和M5型AML的细胞 对L-天冬酰胺酶相对敏感，其中Ml细胞更敏感。
[0006] Rubnitz J.E?等（Blood 2009,113, 21，5083-5089)关注儿童的急性混合血系白 血病的治疗。他们观察到用AML定向疗法不能实现完全缓解的患者常常可用泼尼松、长春 新碱和L-天冬酰胺酶的方案进行诱导。作者提出了对于双表型白血病的治疗以一个疗程 的AML型诱导疗法开始，前提条件是如果患者的反应很差，则转变为用糖皮质激素、长春新 碱和L-天冬酰胺酶进行的淋巴型诱导治疗。
[0007] 然而，如果当前用于儿童和青壮年的标准治疗可包括施用L-天冬酰胺酶，则该酶 在治疗后期，在巩固期期间，尤其是在第三巩固期期间施用。最后，决不在临床上刚确诊的 患者的诱导期（针对AML的首次治疗）中使用L-天冬酰胺酶。
[0008] 此外，标准治疗对于患AML的老年患者具有差的结果。有一个已知的案例是，患 AML的66岁日本女人用L-天冬酰胺酶、长春新碱和氢化泼尼松进行诱导并且实现了完全缓 解的一个案例。然而，在大多数案例中，老年患者不适宜于加强的化学治疗，也就是说不能 进行加强的化学治疗，而仅可使用姑息治疗。
[0009] 天冬酰胺酶是由细菌微生物（大肠杆菌（E. coli)或菊欧文氏菌（Erwinia chrysanthemi))产生的酶，其已被用于抗白血病化学治疗约三十年。这种酶使天冬酰胺 (对于产生细胞生命所必需的蛋白质必不可少的氨基酸）水解并将其耗尽。现在，与正常细 胞不同，某些癌性成淋巴细胞的细胞没有自身产生其天冬酰胺的能力，而是依赖于细胞外 来源来合成其蛋白质。用天冬酰胺酶进行治疗使它们丧失了这种必需组分并因此导致其死 亡。这种抗有丝分裂剂对于肿瘤细胞具有选择性。
[0010] 与该酶相关的不期望作用是公知的，主要的一些是对临床症状、糖尿病和胰腺炎、 心理障碍和凝血障碍的某些过敏症。特别地，天然天冬酰胺酶诱导循环抗体的产生，从而导 致天冬酰胺酶的清除增加和过敏反应，过敏反应有时是非常严重的。此外，酶的短半衰期 (24小时）必须重复注射和住院治疗。这导致开发了聚乙二醇化形式--PEG-天冬酰胺 酶，其已被FDA批准用于急性成淋巴细胞白血病（ALL)的一线治疗。最后，对于三种形式的 天冬酰胺酶（大肠杆菌天冬酰胺酶、欧文氏菌天冬酰胺酶和PEG-天冬酰胺酶）已经观察到 了抗体的诱导，但是PEG形式看起来是免疫原性最小的。由于过敏反应后治疗的过早终止， 常常没有获得天冬酰胺酶的治疗目的，即实现持续限定时期的血浆天冬酰胺的耗尽。
[0011] 将天冬酰胺酶包封在红细胞中以改善其治疗指数已成为了发展研究的主题。 Kravtzoff 等（C.Eur J Clin Pharmacol，1996;51(3_4) :221_5)进行了关于包封在红细胞 中的天冬酰胺酶的耐受研究。向十三名大多数患有非霍奇金淋巴瘤的患者注射包封在红细 胞中的天冬酰胺酶（30IU/kg至200IU/kg)。研究证明，与直接注射天冬酰胺酶（27% )相 比不存在过敏反应。此外，注射包封在红细胞中的天冬酰胺酶使得天冬酰胺耗尽能够持续 连续的50天。
[0012] 另一方面，不同的研究（W0-A-2006/016247 ;Millan C G 等，Journal of Controlled Release,2004,95(1) :27_49;Kravtzoff R 等，Journal of Pharmacy and Pharmacology, 1990,42(7) :473-476)描述了天冬酰胺酶包封在红细胞中包封以及经包封 酶的药代动力学性质在应用至淋巴瘤和急性成淋巴细胞白血病环境下的改善。
[0013] 最后，十分需要发现针对AML的目前治疗的替代方法，其不仅可对对于强化的化 学治疗已合格的儿童和青壮年是有益的，还对于目前不能进行加强的化学治疗的不适宜患 者（尤其是老年患者）是有益的。
[0014] 本发明人发现，通过使用包封在红细胞内的L-天冬酰胺酶可实现该目标并且提 出了这样的替代方法。特别地，这种包封形式在悬液形式下是可施用的，尤其是可注入的。 其可在化学治疗处理的任何阶段中使用，特别地包括在经历其首次AML治疗的患者或新确 诊的AML患者的诱导期中使用。本发明人还发现，该处理对于对加强的化学治疗不适宜的 患者是适合的，包括新确诊的AML不适宜的患者，尤其是老年患者。对于加强的化学治疗不 合适的患者现在不仅可通过有效化学治疗进行治疗，而且他们还可得益于非常有效的分子 L-天冬酰胺酶（之前因高水平的不期望作用而被避免使用）的施用。市售GRASPA?, 产品是可用于实施本发明的包封L-天冬酰胺酶之人红细胞的悬液的一个实例。
[0015] 本发明的第一个目的是包封作为用于治疗急性髓细胞白血病（AML)的药剂的包 封天冬酰胺酶之红细胞的悬液。
[0016] 本发明的第二个目的是包封天冬酰胺酶之红细胞的悬液在制备用于治疗急性髓 细胞白血病（AML)的药剂中的用途。
[0017] 本发明的第三个目的是用于治疗急性髓细胞白血病（AML)的方法，其包括施用有 效量的包封天冬酰胺酶之红细胞的悬液。
[0018] 现在将示出确实适用于本发明的第一个、第二个和第三个目的的另外的特征和多 个实施方案。
[0019] 在一个实施方案中，患者是老年人。通常，老年人是超过65岁的人。
[0020] 在另一个实施方案中，患者是成年人（低于65岁）、青壮年（< 55岁）或儿童。
[0021] 在一个实施方案中，治疗除FAB M3亚型患者以外的任何AML患者。
[0022] 在一个实施方案中，治疗FAB Ml亚型患者。在一个实施方案中，治疗FAB M4亚型 患者。在一个实施方案中，治疗FAB M5亚型患者。在一个实施方案中，治疗FAB M1、M4和 M5亚型患者。在另一些实施方案中，治疗FAB Ml和M4、M1和M5或M4和M5亚型患者。
[0023] 在一个实施方案中，治疗具有表达低水平天冬酰胺合成酶（ASNS)的AML肿瘤细胞 的患者。
[0024] 在一个实施方案中，患者是对加强的化学治疗不适宜的患者。"对加强的化学治疗 不适宜"意指患者承受不了或者很可能承受不了与化学治疗标准方案相关的毒性。在任何 群体中都遇到了这样的患者。其更常见于老年人群体，尤其是超过65岁的人。
[0025] 通常，红细胞悬浮在可药用盐溶液中。其可以是红细胞的标准介质，特别是NaCl 溶液（优选〇. 9% )，可能添加有诸如葡萄糖、右旋糖、腺嘌呤和/或甘露醇的成分。可使用 的标准介质是SAG甘露醇和ADsol，其是基于腺嘌呤、葡萄糖、甘露醇和氯化钠的溶液。该溶 液还可包含防腐剂，如L-肉碱。
[0026] 在一个实施方案中，一次剂量的悬液包含每kg体重50IU至500IU，优选50IU至 200IU，更优选80IU至170IU的包封的天冬酰胺酶。典型剂量为100IU和150IU的天冬酰 胺酶。按照定义，剂量是在给定时间向患者施用的天冬酰胺酶的量。
[0027] 包封意指酶包含在红细胞内。然而，较少量的天冬酰胺酶保留在红细胞壁内也是 可能的。
[0028] 施用优选地通过静脉内注射或动脉内注射来实现。在一个常规的实施方案中，施 用通过由血袋等灌注来进行。施用通常经静脉进入到手臂或者通过中心导管实现作用。
[0029] 通常，灌注或输注一次剂量，并且这可持续约15分钟至45分钟。
[0030] 在一个实施方案中，向同一患者施用多剂量的悬液，在两次施用之间有时间间隔 (tag time)。时间间隔一般大于或等于14天。其可以为14天至45天。最长的时间间隔 (约45天）尤其适合于因经在前给药（dose)或药物治疗而发生不发育的患者。医生可监 测不发育的终点并且在不发育恢复之后施用所述剂量的天冬酰胺酶。
[0031] 根据本发明，包含一定量的红细胞和一定量的包封天冬酰胺酶的悬液足以向患者 递送已决定的天冬酰胺酶的剂量。通常，本发明的悬液可包含30IU至300IU的包封的天冬 酰胺酶 /ml，优选 70IU/ml 至 150IU/ml。
[0032] 悬液可备好待用，并且具有在不稀释的情况下适于通过注射或者通过灌注施用的 血细胞比容。
[0033] 在一个实施方案中，悬液备好待用。根据本发明，备好待用的悬液的血细胞比容有 利地为约40%至约70%，优选地为约45%至约55%，并且为约50%更好。
[0034] 在另一个实施方案中，悬液必须在使用前稀释，例如，在通过注射或通过灌注施 用之前。在需稀释后使用的这种悬液的一个实施方案中，稀释前的血细胞比容为60%至 90%。
[0035] 悬液优选地以约10ml至约250ml的体积包装。包装优选地在类型适于输血的血 袋中进行。对应于医学处方的包封的天冬酰胺酶的总质量优选地包含在一个血袋等中。其 也可包含在数个血袋等中。
[0036] 在一个非常有利的实施方案中，在有此需要的患者中在第一意图（first intention)使用本发明的悬液。患者可以是刚确诊为AML或者第一次进行针对AML的治疗 的患者。患者也可以是正在复发或者已复发的患者。在第一意图使用意指在治疗或新治疗 开始时、在诱导期（设计成诱导缓解的第一治疗阶段）期间使用悬液。本发明允许患者在 加强的化学治疗中使用天冬酰胺酶，其中天冬酰胺酶在较早期施用。
[0037] 因此，具体的实施方案为：
[0038] -根据本发明的悬液，其用作针对AML之治疗的诱导期期间的药剂；
[0039] -本发明悬液用于制备待在针对AML之治疗的诱导期期间施用的药剂的用途；
[0040]-治疗AML的方法，其包括在针对AML之治疗的诱导期期间施用根据本发明的悬 液。
[0041] 这些实施方案可应用于任何有此需要的患者，非常有利地包括不适宜的患者 (u inf it patient) 〇
[0042] 在对患者有益（即诱导缓解）的方案中，诱导期后可为数个巩固期，一般为2或3 个。根据本发明的悬液可在治疗方案期间的任意时间使用，即在任何或所有的诱导期和巩 固期中使用。在一个实施方案中，在所有的阶段中使用悬液。
[0043] 在一个实施方案中，悬液在多方法治疗（multi-therapy)或联合治疗中用作用于 治疗患者之急性髓细胞白血病（AML)的药剂。这意指在使用一种或数种其他化学治疗剂的 化学治疗方案中使用包封天冬酰胺酶之红细胞的悬液。
[0044] 另一种化学治疗剂意指用于治疗AML的任何标准或新的化学剂或生物剂。一些实 例包括：阿糖胞苷（例如，Aracytine?.或AraC)、米托蒽醌、安吖啶、依托泊苷、硫鸟嘌呤、 氢化泼尼松、长春新碱、VP 16、柔红霉素、阿扎胞苷或地西他滨。
[0045] 在一个给定实施方案中，所述另一种化学治疗剂是阿糖胞苷。阿糖胞苷可在低剂 量方案或高剂量使用。低剂量是指用于标准方案的低剂量方案。低剂量通常为l〇mg/m 2或 20mg/m2,一般为一天两次。相反地，高剂量方案为约200mg/m2/d(d=天）或更多。本文中 低剂量限定在lmg/m 2/d至100mg/m2/d的范围中，特别地5mg/m2/d至50mg/m2/d的范围中。
[0046] 在一个实施方案中，每天施用阿糖胞苷，优选地持续连续的5至15天，尤其是8天 至12天，例如10天。
[0047] 在一个实施方案中，用于治疗急性髓细胞白血病（AML)的方法包括施用有效量的 包封天冬酰胺酶之红细胞的悬液，并且包括以下的诱导期时间表：
[0048] 第一个月
[0049] 阿糖胞苷
[0050] _lmg/m2/d 至 100mg/m2/d，特别地 5mg/m2/d 至 50mg/m2/d，例如 20、30 或 40mg/m2/ d,
[0051]-持续5至15天，尤其是持续8至12天，例如10天，优选在第1天至第10天中，
[0052] 包封天冬酰胺酶之红细胞的悬液
[0053] -每kg体重50IU至500IU，优选50IU至200IU，更优选80IU至170IU的包封的天 冬酰胺酶；典型剂量为100IU和150IU，
[0054] -在最后一次阿糖胞苷施用之后施用一次剂量。
[0055] 第2个月直至诱导期结束（即第12个月），每月
[0056] 阿糖胞苷
[0057] _lmg/m2/d 至 100mg/m2/d，特别地 5mg/m2/d 至 50mg/m2/d，例如 20、30 或 40mg/m2/ d,
[0058] -持续5至15天，尤其是持续8至12天，例如10天，优选在第1天至第10天中，
[0059] 包封天冬酰胺酶之红细胞的悬液
[0060] -每kg体重50IU至500IU，优选50IU至200IU，更优选80IU至170IU的包封的天 冬酰胺酶；典型剂量为100IU和150IU，
[0061]-在第1天、第2天或第3天施用一次剂量。
[0062] 在一个实施方案中：
[0063] 第一个28天周期
[0064] 第1天至第10天，阿糖胞苷40mg/m2,例如20mg/m 2bid，每天如此，
[0065] 第11天，一次剂量的包封天冬酰胺酶100IU/kg的红细胞悬液。
[0066] 第2个28天周期直至第12个月
[0067] 第1天至第10天，每天，阿糖胞苷40mg/m2,例如20mg/m 2bid，每天如此，
[0068] 第1天，一次剂量的包封天冬酰胺酶100IU/kg之红细胞的悬液。
[0069] 在一个实施方案中，在相同阶段尤其是诱导期期间，将米托蒽醌与悬液和阿糖胞 苷相结合。
[0070] 天冬酰胺酶自身以CAS号：9015-68_3命名。其通用名为天冬酰胺酶；其另一些常 见的名字为：左旋天冬酰胺酶、L-天冬酰胺酶和L-天冬酰胺氨基水解酶。
[0071] 从本发明的意义上来说，术语天冬酰胺酶涵盖任何来源的天冬酰胺酶，其可特别 地是天然或重组来源的，并且可以是含有天冬酰胺酶的任何衍生物，例如PEG形式，或者保 留L-天冬酰胺酶活性的片段。其也涵盖所有其细菌来源的天冬酰胺酶。因此，天冬酰胺酶 可以是大肠杆菌型的（特别是大肠杆菌HAP-A-1-3)、菊欧文氏菌（Erwinia chrysanthemi) 型的或者产琥珀酸沃廉菌（Wolinella succinogenes)型的。"型"应理解为意指其可得自 于所讨论细菌的培养物或者其可以是重组的，换言之通过基因工程获得的所述细菌的天冬 酰胺酶形式。在一个优选的实施方式中，其是大肠杆菌HAP-A-1-3型的。
[0072] 术语天冬酰胺酶还涵盖天冬酰胺酶样物质，其从本发明的意义上来说是具有 L-天冬酰胺氨基水解酶活性的细菌酶。以示例的方式，可列举不动杆菌（Acinetobacter) 谷氨酰胺酶天冬酰胺酶（AGA)。
[0073] 红细胞优选是人来源的。在一个实施方案中，红细胞来自患者自身。
[0074] 能够将有效成分包封红细胞的技术是已知的，并且本文中优选专利EP-A-101 341 和EP-A-679 101中描述的通过裂解-再密封的基础技术，所述专利是本领域技术人员能够 参考的。根据该技术，向透析单元（例如，透析袋或透析盒）的第一隔室连续供送红细胞的 悬液，而第二隔室包含相对于红细胞悬液低渗的水溶液以裂解红细胞；接着，在再密封单元 中，通过增加渗透压和/或膨胀压（oncotic press)在天冬酰胺酶存在下诱导红细胞的再 密封，然后收集含有天冬酰胺酶的红细胞的悬液。
[0075] 在迄今为止描述的变体中，优选W0-A-2006/016247中描述的方法，其使得可以以 有效的、可重现的、可靠的且稳定的方式包封天冬酰胺酶。该方法包括以下阶段：
[0076] 1-将红细胞沉淀以大于或等于65%的血细胞比容水平悬浮在等渗溶液中，在 +1°C至+8°C下冷藏，
[0077] 2-使用来自这种相同的红血球（corpuscle)沉淀的红细胞样品测量渗透脆性，其 可以以任意顺序（包括并行）进行第1和第2阶段，
[0078] 3-在恒定维持在+rc至+8°C的温度下，相同外壳内进行裂解并使天冬酰胺酶内 化（internalization)的步骤，其包括使血细胞比容水平大于或等于65%的红细胞悬液和 冷藏至+1°C至+8°C的低渗裂解溶液通过透析盒，基于先前测量的渗透脆性来调节裂解参 数；以及
[0079] 4-在高渗溶液存在下，在其内部温度为+30°C至+40°C的第二外壳中进行再密封 步骤。
[0080] "内化"应理解为意指天冬酰胺酶渗入到红细胞内部。
[0081] 特别地，为了透析，将红细胞沉淀以高血细胞比容水平悬于等渗溶液中，所述高血 细胞比容水平大于或等于65 %，优选大于或等于70 %，并且将该悬液冷藏至+1 °C至+8°C， 优选+2°C至+6°C，通常至约+4°C。根据一个特定方式，血细胞比容水平为65%至80%，优 选为70%至80%。
[0082] 有利地，在悬液中存在或不存在天冬酰胺酶的情况下，在将要进入裂解阶段时测 量红细胞的渗透脆性。红细胞或者包含其的悬液有利地处于接近于或等于裂解所选温度的 温度。根据本发明的另一个有利特征，利用快速进行的渗透脆性测量，换言之，在取得样品 后很快进行裂解步骤。优选地，取样与裂解开始之间的这种时间流逝小于或等于30分钟， 还更优地小于或等于25分钟，甚至20分钟。
[0083] 关于涉及操作裂解-再密封步骤的方式，以及渗透脆性的测量和修正 (allowance)的更多细节，本领域技术人员能够参考W0-A-2006/016247。
[0084] 现在借助被视为非限制性实施例的实施方式更详细地描述本发明。
[0085] 图1和图2是说明天冬酰胺酶或包封的天冬酰胺酶的半衰期的计算方法的图。
[0086] 实施例1 :将L-天冬酰胺酶何封在鼠红细朐中的方法
[0087] 通过在透析袋中进行低渗透析的方法将L-天冬酰胺酶（Kidrolase?, 〇pi-eusa Limonest France)包封在鼠红细胞（0F1小鼠）中。预先对血液进行离心以移除血楽，然 后用0. 9 % NaCl洗涤三次。在开始透析之前，在天冬酰胺酶存在下将血细胞比容调节至 70%，添加天冬酰胺酶至最终浓度为400几/1111红细胞或红血球〇?〇。透析针对低摩尔渗 透压浓度的裂解缓冲液在4°C下持续50分钟。然后通过添加高摩尔渗透压浓度的溶液并在 37°C下孵育30分钟使鼠红细胞再密封。用0. 9% NaCl洗涤两次并且用补充有牛血清白蛋 白BSA(6% )的Sag-甘露醇洗涤一次后，将红细胞调节到血细胞比容为50%。包封L-天 冬酰胺酶的红细胞被称为L-Aspa RBC。包封产生了在50%血细胞比容下浓度为40IU天冬 酰胺酶 /ml RC 的 L-Aspa RBC。
[0088] 在包封步骤期间，测试了全血、经洗涤RBC、与L-天冬酰胺酶混合的RBC(透析之 前）以及与L-天冬酰胺酶混合的RBC (透析之后）的以下参数：
[0089]-血细胞比容（Ht)
[0090] -平均红血球容积（ACV，average corpuscular volume)
[0091] -平均红血球血红蛋白浓度（ACHC，average corpuscular haemoglobin concentration)
[0092] -总血红蛋白浓度，以及
[0093] -细胞计数。
[0094] 在低渗透析之前或之后取出细胞悬液的等分试样用以测量L-天冬酰胺酶活性。 根据Orsonneau等，Ann Biol Clin，62 :568-572中公开的方案进行L-天冬酰胺酶的估算。
[0095] 实施例2 :测定L-Asoa RBC在小鼠中的药代动力学和药效学参数
[0096] 将鼠L-Aspa RBC注射到0F1小鼠中以便测定L-Aspa RBC在小鼠的循环中的半衰 期，并且证明在小鼠血浆中的L-天冬酰胺的耗尽。通过静脉内途径将200IU/kg的单剂量 注射到每只小鼠中。
[0097] L-Aspa RBC的半衰期为12. 39±0. 74天（基于酶活性进行计算）。当通过标记的 细胞（CFSE-L-Aspa RBC)计算鼠L-Aspa RBC的半衰期时，值为16. 52±3. 13天，而对于用 CFDA-SE 简单标记的 RBC(CFSE RBC)为 15. 83±3. 31 天。
[0098]血浆L-天冬酰胺的耗尽为总计（< 2 ii M)，在注射L-Aspa RBC后15分钟获得并 且持续至少20天。
[0099] 表1 :对于L-Aspa RBC和用CFDA-SE标记的鼠RBC (CFSE RBC)获得的药代动力学 数据
【权利要求】
1. 包封天冬酰胺酶的红细胞的悬液，其作为用于治疗急性髓细胞白血病（AML)的药 剂。
2. 包封天冬酰胺酶的红细胞的悬液，其作为用于治疗急性髓细胞白血病（AML)的药 齐U，其中一次剂量的悬液包含每kg体重50IU至500IU，优选50IU至200IU，更优选80IU至 170IU的包封的天冬酰胺酶。
3. 权利要求1或2之用途的悬液，其中一次剂量的悬液包含每kg体重100IU或150IU 的天冬酰胺酶。
4. 权利要求1至3中任一项之用途的悬液，其中向同一患者施用的两次剂量以大于或 等于14天，通常为14至45天的时间间隔施用。
5. 权利要求1至4中任一项之用途的悬液，其中本发明的悬液用于有此需要的患者的 诱导期。
6. 权利要求1至5中任一项之用途的悬液，其中所述患者是儿童、成年人或老年人。
7. 权利要求6之用途的悬液，其中所述患者是不适宜的患者。
8. 权利要求1至7中任一项之用途的悬液，其用于使用一种或数种其他化学治疗剂的 化学治疗方案中。
9. 权利要求8之用途的悬液，其中所述其他化学治疗剂为阿糖胞苷、米托蒽醌、安吖 啶、依托泊苷、硫鸟嘌呤、氢化泼尼松、长春新碱、VP16、柔红霉素、阿扎胞苷或地西他滨。
10. 权利要求8之用途的悬液，其中所述悬液与阿糖胞苷一起使用。
11. 权利要求8之用途的悬液，其中所述悬液在所述诱导期中与阿糖胞苷一起使用。
12. 权利要求10或11使用的悬液，其中阿糖胞苷以低剂量方案使用，通常为20mg/m2/ 天或40mg/m2/天。
13. 前述权利要求中任一项之用途的悬液，其在针对AML的治疗的一个或数个巩固期 使用。
14. 权利要求1至13中任一项所述的包封天冬酰胺酶之红细胞的悬液在制备用于治疗 急性髓细胞白血病（AML)的药剂中的用途。
15. 用于治疗急性髓细胞白血病（AML)的方法，其包括施用有效量的包封天冬酰胺酶 的红细胞的悬液。
16. 用于治疗急性髓细胞白血病（AML)的方法，其包括施用有效量的包封天冬酰胺酶 的红细胞的悬液，其中在诱导期中向患者施用一个或数个剂量的悬液。
17. 用于治疗急性髓细胞白血病（AML)的方法，其包括施用有效量的包封天冬酰胺酶 的红细胞的悬液，其中在分期治疗期间向患者施用一个或数个剂量的悬液，并且其中一次 剂量的悬液包含每kg体重50IU至500IU，优选50IU至200IU，更优选80IU至170IU的包 封的天冬酰胺酶。
18. 用于治疗急性髓细胞白血病（AML)的方法，其包括施用有效量的包封天冬酰胺酶 的红细胞的悬液，其中在分期治疗期间向患者施用一个或数个剂量的悬液，并且其中一次 剂量的悬液包含每kg体重100IU或150IU的天冬酰胺酶。
19. 根据权利要求17或18所述的方法，其中在诱导期中向患者施用一次或数次剂量的 悬液。
20. 根据权利要求15至19中任一项所述的方法，其中向同一患者施用的两个剂量以大 于或等于14天，通常为14至45天的时间间隔施用。
21. 根据权利要求15至20中任一项所述的方法，其中所述患者是儿童、成年人或老年 人。
22. 根据权利要求15至21中任一项所述的方法，其中所述患者是不适宜的患者。
23. 根据权利要求15至22中任一项所述的方法，其中所述包封天冬酰胺酶的红细胞的 悬液用于在同一患者中使用一种或数种其他化学治疗剂的化学治疗方案中。
24. 根据权利要求23所述的方法，其中所述其他化学治疗剂为阿糖胞苷、米托蒽醌、安 吖啶、依托泊苷、硫鸟嘌呤、氢化泼尼松、长春新碱、VP16、柔红霉素、阿扎胞苷或地西他滨。
25. 根据权利要求23所述的方法，其中所述悬液与阿糖胞苷一起使用。
26. 根据权利要求23所述的方法，其中所述悬液在诱导期中与阿糖胞苷一起使用。
27. 根据权利要求25或26所述的方法，其中阿糖胞苷以低剂量方案使用，通常为 20mg/m2/天或 40mg/m2/天。
28. 根据权利要求15至27中任一项所述的方法，其中所述包封天冬酰胺酶的红细胞的 悬液在针对AML的治疗的一个或数个巩固期使用。
29. 用于治疗急性髓细胞白血病（AML)的方法，其包括施用有效量的包封天冬酰胺酶 的红细胞的悬液，所述方法包括以下的诱导期方案： 第1个28天周期 第1天至第10天，阿糖胞苷20mg/m2, 一日两次，每天如此， 第11天，包封天冬酰胺酶l〇〇IU/kg的红细胞的悬液， 第2个28天周期直至第12个月 第1天至第10天，阿糖胞苷20mg/m2, 一日两次，每天如此， 第1天，包封天冬酰胺酶l〇〇IU/kg的红细胞的悬液。
【文档编号】A61P35/02GK104394884SQ201380015860
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2013年3月21日 优先权日:2012年3月21日
【发明者】扬·戈德弗兰 申请人:爱瑞泰克药物公司