眼科药物组合物及其制备和使用方法
【专利摘要】一种用于减轻、治疗、控制、缓解或预防眼的病理性眼疾病状况的稳定眼科药物组合物，其包含：(a)第一聚合物，其粘度随添加至所述第一聚合物中的诸如盐的电解质浓度的变化而变化；(b)第二聚合物，其与所述第一聚合物不同并能改变所述第一聚合物的粘度；以及(c)油。在某些实施方式中，所述组合物进一步包含非离子表面活性剂。所述组合物可以形成储存时稳定的水包油乳剂，但被施用于眼中时分离为油相和水相。所述乳剂可以包含溶于油或水相中的眼科活性药物组分。所述乳剂可以为所述活性药物组分提供增强的稳定性。
【专利说明】眼科药物组合物及其制备和使用方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及眼科药物组合物以及制备和使用这类组合物的方法。本发明还涉及增 强的眼科组合物中眼科药物组分递送、以及制备和使用这类组合物的方法。本发明的某些 实施方式涉及减轻、缓解、治疗或预防干眼症不适的方法。
【背景技术】
[0002] 现有的眼科组合物经常存在包括眼科药物活性组分在内的有益组分向眼中递送 低效的问题。这些组合物的缺点包括由于持续排水或蒸发导致的组合物在眼中持续时间 短。
[0003] 干眼，也被称为干燥性角膜结膜炎或者流泪障碍，是影响数百万人的常见眼科病 症。患有干眼的患者可能会有灼烧感，这是一种干燥和持续疼痛的感觉。在严重的情况下， 干眼可严重损伤人的视力，并由此阻碍患者的活动如驾驶。某些疾病如Sjogren病表现出 干眼的症状。并且，随着年龄增长，眼中的泪腺体产生的水分也会更少，导致眼变干、发炎、 发痒和沙砾感。
[0004] 尽管干眼看起来可能由多种不相关的致病原因导致，该疾病的所有状况有共同的 特征，即角膜前泪膜的破坏，其通常导致暴露在外的眼表面脱水以及由此导致的上述症状。
[0005] 有多种方法治疗干眼。一种常见的方法是使用整日滴注的人工泪液补充眼泪膜。 泪液替代方法的实例包括使用含水溶性聚合物的缓冲等渗盐溶液和水溶液，所述水溶性聚 合物使溶液更粘并因此更不容易被眼的泪液冲洗作用洗出。参见，例如，Gressel等的美国 专利5, 209, 927 ;Glonek等的美国专利5, 294, 607 ;以及Shively的美国专利4, 409, 205。
[0006] 尽管这些方法在某些情况下取得了一定成功，然而在干眼治疗中仍然存在重大挑 战。存在的问题包括使用泪液替代物，尽管暂时有效，通常需要在患者清醒时间过程中重复 施用，在一天过程中10或更多次并非罕见，以保持眼表面润滑或湿润。这样的方法对患者 不便。尽管增加干眼产品的粘度可以延长产品在眼中的持续时间，但是粘度增加对延长持 续时间仅在一定程度上有效。有时粘的眼科滴剂是不受欢迎的，因为其在眼中感觉粘。此 夕卜，产品持续时间的增加会是非常需要的。
[0007] 因此，针对现有组合物的不足，有继续向眼提供改进的眼科药物组合物以增强活 性药物组分（"API"）递送的需求。例如，需要提供改进的眼科组合物以减轻，缓解，治疗， 或预防干眼症导致的不适。也需要提供对眼表面温和的组合物。
【发明内容】
[0008] -般地说，本发明提供一种能够向眼提供增强的眼科药物组分递送的眼科药物组 合物。在某些实施方式中，这样的眼科药物组分是眼科活性药物组分（"API"）。
[0009] 在一方面，本发明提供一种能够减轻、缓解、治疗或预防眼病理疾病的眼科药物组 合物。
[0010] 在另一方面，本发明提供一种能够减轻、缓解、治疗或预防眼病理疾病导致的视力 损伤的眼科药物组合物。
[0011] 在另一方面，这样的眼病理疾病为干眼症。因此，在一方面，本发明提供一种能够 减轻、缓解、治疗或预防干眼症导致的视力损伤的组合物。
[0012] 在另一方面，本发明的组合物具有较低的导致不期望的外来副作用如不期望的感 觉的风险。可选地，组合物对眼表面温和。
[0013] 在另一方面，本发明的组合物包含：(a)第一聚合物，当将盐添加至所述第一聚合 物中时，其粘度变化；(b)第二聚合物，其与所述第一聚合物不同；以及（c)油。
[0014] 在另一方面，本发明的组合物包含：(a)第一聚合物，当将诸如盐的电解质添加至 所述第一聚合物或包含所述第一聚合物的组合物中时，其粘度变化；(b)第二聚合物，其与 所述第一聚合物不同；以及（c)油。
[0015] 在另一方面，本发明的组合物包含：(a)第一聚合物，其粘度响应添加至所述第一 聚合物或包含所述第一聚合物的组合物中的诸如盐的电解质浓度的变化而变化；(b)第二 聚合物，其与所述第一聚合物不同；以及（c)油。
[0016] 在另一方面，本发明的组合物包含：(a)第一聚合物，其粘度随添加至所述第一聚 合物中的诸如盐的电解质浓度的变化而变化；(b)第二聚合物，其与所述第一聚合物不同 并能改变所述第一聚合物的粘度；以及（c)油，其选自甘油三酯。
[0017] 在进一步的方面，本发明的组合物包含：(a)第一聚合物，其粘度随添加至所述第 一聚合物中的诸如盐的电解质浓度的变化而变化；(b)第二聚合物，其与所述第一聚合物 不同；(c)油；以及（d)非离子表面活性剂。
[0018] 在另一方面，本发明的组合物包含乳剂，所述乳剂包含：(a)第一聚合物，其粘度 随添加至所述第一聚合物中的诸如盐的电解质浓度的变化而变化；(b)第二聚合物，其与 所述第一聚合物不同；以及（c)油。
[0019] 在另一方面，本发明的组合物包含：(a)第一聚合物，其粘度随添加至所述第一聚 合物中的诸如盐的电解质浓度的变化而变化；(b)第二聚合物，其与所述第一聚合物不同 并能改变所述第一聚合物的粘度；（c)油；以及（d)溶于所述油中的活性药物组分。
[0020] 在另一方面，本发明的组合物包含：(a)第一聚合物，其粘度随添加至所述第一聚 合物中的诸如盐的电解质浓度的变化而变化；(b)第二聚合物，其与所述第一聚合物不同 并能改变所述第一聚合物的粘度；（c)油，其选自甘油三酯；（d)溶于所述油中的活性药物 组分。
[0021] 在另一方面，本发明的组合物包含乳剂，所述乳剂包含：(a)第一聚合物，其粘 度随添加至所述第一聚合物中的诸如盐的电解质浓度的变化而变化；(b)第二聚合物， 其与所述第一聚合物不同；以及（c)油；其中按下文公开的方法测量，所述组合物具有约 100-1500 厘泊（"cp" 或 mPa.s)的粘度。
[0022] 在进一步的方面，本发明的组合物包含乳剂，所述乳剂包含：(a)第一聚合物，其 粘度随添加至所述第一聚合物中的诸如盐的电解质浓度的变化而变化；(b)第二聚合物， 其与所述第一聚合物不同；以及（c)油；其中所述乳剂包括水相包油相乳剂。
[0023] 在进一步的方面，本发明还提供了一种减轻、缓解、治疗、或预防眼病理疾病的方 法，其中所述方法包括向患有这样疾病的受试者的眼给药本文公开的任一组合物。
[0024] 在一实施方式中，本发明还提供了一种减轻、缓解、治疗、或预防干眼症的方法，其 中所述方法包括向患有这样疾病的受试者的眼给药本文公开的任一组合物。
[0025] 本发明的其他特征和优势会从下面的详述和权利要求中变得更明显。
【专利附图】
【附图说明】
[0026] 图1显示通过单独配制品F1的Lumisizer?光透射测量。
[0027] 图2显示通过配制品F1和HBSS (Hank平衡盐溶液）1:1混合物的Lumisizer?光 透射测量。
[0028] 图3显示通过单独配制品F3的Lumisizer?光透射测量。
[0029] 图4显示通过配制品F1和HBSS的1:1混合物的Lumisizer?光透射测量。
[0030] 图5显示通过单独配制品F5的Lumisizer?光透射测量。
[0031] 图6显示通过配制品F5和HBSS的1:1混合物的Lumisizer?光透射测量。
[0032] 图7显示通过单独配制品F7的Lumisizer?光透射测量。
[0033] 图8显示通过配制品F7和HBSS的1:1混合物的Lumisizer?光透射测量。
[0034] 图9显示通过单独配制品F9的Lumisizer?光透射测量。
[0035] 图10显示通过配制品F9和HBSS的1:1混合物的Lumisizer?光透射测量。
[0036] 图11显示通过单独配制品F4的Lumisizer?光透射测量。
[0037] 图12显示通过配制品F4和HBSS的1:1混合物的Lumisizer?光透射测量。
[0038] 图13显示通过单独配制品F6的Lumisizer?光透射测量。
[0039] 图14显示通过配制品F6和HBSS的1:1混合物的Lumisizer?光透射测量。
[0040] 图15显示通过单独配制品F8的Lumisizer?光透射测量。
[0041] 图16显示通过配制品F8和HBSS的1:1混合物的Lumisizer?光透射测量。
[0042] 图17显示通过单独配制品F9的Lumisizer?光透射测量。
[0043] 图18显示通过配制品F9和HBSS的1:1混合物的Lumisizer?光透射测量。
[0044] 图19显示通过单独配制品F11的Lumisizer?光透射测量。
[0045] 图20显示通过配制品F11和HBSS的1:1混合物的Lumisizer?光透射测量。
[0046] 图21显示通过单独配制品F13的Lumisizer?光透射测量。
[0047] 图22显示通过配制品F13和HBSS的1:1混合物的Lumisizer?光透射测量。
[0048] 图23显示通过单独配制品F15的Lumisizer?光透射测量。
[0049] 图24显示通过配制品F15和HBSS的1:1混合物的Lumisizer?光透射测量。
[0050] 图25显示通过单独配制品F10的Lumisizer?光透射测量。
[0051] 图26显示通过配制品F10和HBSS的1:1混合物的Lumisizer?光透射测量。
[0052] 图27显示通过单独配制品F12的Lumisizer?光透射测量。
[0053] 图28显示通过配制品F12和HBSS的1:1混合物的Lumisizer?光透射测量。
[0054] 图29显示通过单独配制品F14的Lumisizer?光透射测量。
[0055] 图30显示通过配制品F14和HBSS的1:1混合物的Lumisizer?光透射测量。
[0056] 图31显示通过单独配制品F16的Lumisizer?光透射测量。
[0057] 图32显示通过配制品F16和HBSS的1:1混合物的Lumisizer?光透射测量。
[0058] 图33显示通过单独配制品F17的Lumisizer?光透射测量。
[0059] 图34显示通过配制品F17和HBSS的1:1混合物的Lumisizer?光透射测量。
[0060] 图35显示通过单独配制品F19的Lumisizer?光透射测量。
[0061] 图36显示通过配制品F19和HBSS的1:1混合物的Lumisizer?光透射测量。
[0062] 图37显示通过单独配制品F21的Lumisizer?光透射测量。
[0063] 图38显示通过配制品F21和HBSS的1:1混合物的Lumisizer?光透射测量。
[0064] 图39显示通过单独配制品F23的Lumisizer?光透射测量。
[0065] 图40显示通过配制品F23和HBSS的1:1混合物的Lumisizer?光透射测量。
[0066] 图41显示通过单独配制品F18的Lumisizer?光透射测量。
[0067] 图42显示通过配制品F18和HBSS的1:1混合物的Lumisizer?光透射测量。
[0068] 图43显示通过单独配制品F20的Lumisizer?光透射测量。
[0069] 图44显示通过配制品F20和HBSS的1:1混合物的Lumisizer?光透射测量。
[0070] 图45显示通过单独配制品F22的Lumisizer?光透射测量。
[0071] 图46显示通过配制品F22和HBSS的1:1混合物的Lumisizer?光透射测量。
[0072] 图47显示通过单独配制品F24的Lumisizer?光透射测量。
[0073] 图48显示通过配制品F24和HBSS的1:1混合物的Lumisizer?光透射测量。
[0074] 图49显示表面压力比表面膜面积等温线，所述表面膜包含合成睑脂或来自对应 量的配制品F15的各种量的油（表示为"3212TK160-1"）。
[0075] 图50显示表面压力比表面膜面积等温线，所述表面膜包含合成睑脂或来自对应 量的配制品F16的各种量的油（表示为"TK162-2"）。
[0076] 图51显示表面压力比表面膜面积等温线，所述表面膜包含合成睑脂或来自对应 量的配制品F21的各种量的油（表示为"TK164-2"）。
[0077] 图52显示表面压力比表面膜面积等温线，所述表面膜包含合成睑脂或来自对应 量的配制品F22的各种量的油（表示为"TK167-1"）。
【具体实施方式】
[0078] -般地说，本发明提供一种能够向眼提供增强的眼科药物组分递送的眼科药物组 合物。在某些实施方式中，这样的眼科药物组分是眼科活性药物组分（"API"）。
[0079] 在一方面，本发明提供一种能够减轻、缓解、治疗或预防眼病理疾病导致的视力损 伤的组合物。
[0080] 在另一方面，本发明提供一种能够减轻、缓解或治疗眼病理疾病导致的视力损伤 的组合物。
[0081] 在另一方面，组合物具有较低的导致不期望的外来副作用如不期望的刺激、灼烧 或刺痛感觉的风险。可选地，组合物对眼表面温和。
[0082] 在另一方面，本发明的组合物包含：(a)第一聚合物，其粘度随添加至所述第一聚 合物中的诸如盐的电解质浓度的变化而变化；(b)第二聚合物，其与所述第一聚合物不同； 以及（c)油。在一实施方式中，第一聚合物的粘度随盐浓度的增加而降低。
[0083] 在另一方面，本发明的组合物包含：(a)第一聚合物，其粘度响应添加至所述第一 聚合物或包含所述第一聚合物的组合物中的诸如盐的电解质浓度的变化而变化；(b)第二 聚合物，其与所述第一聚合物不同；以及（c)油。在一实施方式中，第一聚合物的粘度随所 述电解质浓度的增加而降低。
[0084] 在另一方面，本发明的组合物包含下列成分，由下列成分组成，或者基本由下列成 分组成：(a)第一聚合物，其粘度响应添加至所述第一聚合物或包含所述第一聚合物的组 合物中的诸如盐的电解质浓度的变化而变化；(b)第二聚合物，其与所述第一聚合物不同； (c)油；以及（d)水。在一实施方式中，第一聚合物的粘度随盐浓度的增加而降低。
[0085] 在另一方面，本发明的组合物包含：(a)第一聚合物，其粘度随添加至所述第一聚 合物中的诸如盐的电解质浓度的变化而变化；(b)第二聚合物，其与所述第一聚合物不同 并能改变所述第一聚合物的粘度；以及（c)油，其选自甘油三酯。
[0086] 在另一方面，本发明的组合物包含：(a)第一聚合物，其粘度随添加至所述第一聚 合物或包含所述第一聚合物的组合物中的诸如盐的电解质浓度的变化而变化；(b)第二聚 合物，其与所述第一聚合物不同并能改变所述第一聚合物的粘度；以及（c)油，其选自甘油 三酯。在一实施方式中，第一聚合物的粘度随盐浓度的增加而降低。
[0087] 在一方面，本发明的组合物包含：(a)第一聚合物，其粘度响应添加至所述第一聚 合物或包含所述第一聚合物的组合物中的诸如盐的电解质浓度的变化而变化；(b)第二聚 合物，其与所述第一聚合物不同并能改变所述第一聚合物的粘度；以及（c)油，其选自中链 甘油三酯。
[0088] 在进一步的方面，本发明的组合物包含：(a)第一聚合物，其粘度随添加至所述第 一聚合物中的诸如盐的电解质浓度的变化而变化；(b)第二聚合物，其与所述第一聚合物 不同；（c)油；以及（d)非离子表面活性剂。在一实施方式中，第一聚合物的粘度随盐浓度 的增加而降低。在另一实施方式中，组合物进一步包含水。
[0089] 在一方面，本发明的组合物包含下列成分，由下列成分组成，或者基本由下列成分 组成：(a)第一聚合物，其粘度随添加至所述第一聚合物中的诸如盐的电解质浓度的变化 而变化；(b)第二聚合物，其与所述第一聚合物不同；（c)油；（d)非离子表面活性剂；以及 (e)水。在一实施方式中，第一聚合物的粘度随盐浓度的增加而降低。
[0090] 在进一步的方面，本发明的组合物包含：(a)第一聚合物，其粘度随添加至所述第 一聚合物或包含所述第一聚合物的组合物中的诸如盐的电解质浓度的变化而变化；(b)第 二聚合物，其与所述第一聚合物不同；（c)水；以及（d)非离子表面活性剂。
[0091] 在另一方面，本发明的组合物包含乳剂，所述乳剂包含：(a)第一聚合物，其粘度 随添加至所述第一聚合物中的诸如盐的电解质浓度的变化而变化；(b)第二聚合物，其与 所述第一聚合物不同；以及（c)油。在一实施方式中，第一聚合物的粘度随所述电解质浓度 的增加而降低。
[0092] 在另一方面，本发明的组合物包含乳剂，所述乳剂包含：(a)第一聚合物，其粘度 随添加至所述第一聚合物或包含所述第一聚合物的组合物中的诸如盐的电解质浓度的变 化而变化；(b)第二聚合物，其与所述第一聚合物不同；以及（c)油。
[0093] 在进一步的方面，本发明的组合物包含乳剂，所述乳剂包含：(a)第一聚合物，其 粘度响应添加至所述第一聚合物或包含所述第一聚合物的组合物中的诸如盐的电解质浓 度的变化而变化；(b)第二聚合物，其与所述第一聚合物不同；以及（c)油，其选自中链甘油 三酯。在一实施方式中，第一聚合物的粘度随所述电解质如所述盐浓度的增加而降低。
[0094] 在另一方面，本发明的组合物包含乳剂，所述乳剂包含：(a)第一聚合物，其粘度 随添加至所述第一聚合物或包含所述第一聚合物的组合物中的诸如盐的电解质浓度的变 化而变化；(b)第二聚合物，其与所述第一聚合物不同；（C)油，其选自中链甘油三酯；以及 (d)非离子表面活性剂。在一实施方式中，第一聚合物的粘度随所述电解质如所述盐浓度的 增加而降低。
[0095] 在另一方面，本发明的组合物包含乳剂，所述乳剂包含：(a)第一聚合物，其粘度 随诸如盐的电解质浓度的变化而变化；(b)第二聚合物，其与所述第一聚合物不同并能改 变所述第一聚合物的粘度；以及（c)油；其中按下文公开的方法测量，所述组合物具有约 100-1500 厘泊（"cp" 或 mPa.s)的粘度。
[0096] 除非另有指明，对未稀释的样品，本发明中公开的粘度值或测量是以Brookfield LVDV III Ultra粘度计，在37°C下，使用CP-52转子，0.5mL样品，以1-48秒_1剪切速率程 序获得的；而对稀释样品，如以Hank平衡盐溶液（"HBSS"）稀释的样品，在37°C下，使用 CP-40转子，0. 5mL样品，以3. 75-570秒―1剪切速率程序获得的。
[0097] 在进一步的方面，本发明的组合物包含乳剂，所述乳剂包含：(a)第一聚合物，其 粘度响应添加至所述第一聚合物中的诸如盐的电解质浓度的变化而变化；(b)第二聚合 物，其与所述第一聚合物不同并能改变所述第一聚合物的粘度；以及（c)油；其中所述乳剂 包括水相包油相乳剂。
[0098] 在进一步的方面，本发明的组合物包含乳剂，所述乳剂包含下列成分，由下列成分 组成，或者基本由下列成分组成：(a)第一聚合物，其粘度响应添加至所述第一聚合物中的 诸如盐的电解质浓度的变化而变化；(b)第二聚合物，其与所述第一聚合物不同并能改变 所述第一聚合物的粘度；（c)油；以及（d)水；其中所述乳剂包括水相包油相乳剂。
[0099] 在另一方面，本发明的组合物包含乳剂，所述乳剂包含下列成分，由下列成分组 成，或者基本由下列成分组成：(a)第一聚合物，其粘度响应添加至所述第一聚合物或包含 所述第一聚合物的组合物中的诸如盐的电解质浓度的变化而变化；(b)第二聚合物，其与 所述第一聚合物不同并包含聚阴离子多糖；（c)油；以及（d)水；其中所述乳剂包括水相包 油相乳剂。
[0100] 在另一方面，本发明的组合物包含乳剂，所述乳剂包含下列成分，由下列成分组 成，或者基本由下列成分组成：(a)第一聚合物，其粘度响应添加至所述第一聚合物中的诸 如盐的电解质浓度的变化而变化；(b)第二聚合物，其与所述第一聚合物不同并包含聚阴 离子多糖；（c)油；以及（d)水；其中所述乳剂包括水相包油相乳剂，并且所述乳剂储存时 是稳定的，但被眼中存在的泪液稀释时分离为独立的水相和油相。术语"储存时是稳定的" 意为组合物在室温下不受干扰至少一周时没有可见的相分离。本发明中使用的术语"多糖" 包括天然或合成的聚合物，所述聚合物包括糖及其衍生物（如羧基纤维素、羧乙基纤维素、 羧甲基纤维素、藻酸、透明质酸、黄原胶、葡糖胺聚糖、果胶或其盐）的单体单元。例如，本发 明的组合物包含乳剂，其储存时是稳定的，但在所述组合物被给药至眼表面并被眼中存在 的泪液稀释时分离为水膜和外（outer)油膜。在一实施方式中，本发明的组合物包含乳剂， 其储存时是稳定的，但在所述组合物被给药至眼表面，被存在的泪液稀释，并任选地经受眨 眼时，分离为水膜和外油膜。因此，本发明的组合物可以有利地延缓或抑制泪膜的快速蒸 发，这是干眼的起因之一。此外，本发明的组合物还可以提供延长的角膜表面润滑。
[0101] 在另一方面，本发明的组合物包含乳剂，所述乳剂包含下列成分，由下列成分组 成，或者基本由下列成分组成：(a)第一聚合物，其粘度响应添加至所述第一聚合物中的诸 如盐的电解质浓度的变化而变化；(b)第二聚合物，其与所述第一聚合物不同并包含聚阴 离子多糖；（C)油；（d)非离子表面活性剂；以及（e)水；其中所述乳剂包括水相包油相乳 齐U，并且所述乳剂储存时是稳定的，但在剪应力下分离为独立的水相和油相。
[0102] 在另一方面，本发明的组合物具有约5-约7. 5的pH。在一实施方式中，所述组合 物具有约5. 5-约7. 5的pH。在另一实施方式中，所述组合物具有约6-约7. 5 (或者可选地 约6-约7,或约5. 5-约7,或约5. 5-约6. 5,或约5-约6. 8,或约5. 5-约6. 8,或约5-约 6. 5,约5-约6,或约5-约7,或约5-约5. 5,或约6-约6. 5)的pH。
[0103] 在进一步的方面，第一聚合物包括羧基乙烯基单体的聚合物或共聚物。第一聚合 物的非限制性实例为非交联或轻微交联的聚丙烯酸、丙烯酸共聚物，如常称为卡波姆（也 称为 Carbopol' 如 CarbopoP 71G、971、974、980、981、5984、934、934P、940、941、1342 和 Ultrez 10)、pemuien?丨（如 pemuien?，TR-1 和 TR-2)和Polycarb〇pliil?j (如Noveon? AA-1)的那些。
[0104] 在本发明的实施方式中，第一聚合物是上面命名的任何聚合物，并以总组合物的 约0. 01重量％ -约2重量％的量存在。可选地，所述第一聚合物以总组合物重量的约0. 01 重量％-约1重量％ (或约0. 01-约0. 5,或约0. 01-约0. 3,或约0. 01-约0. 2,或约0. 1-约 1，或约0. 1-约0.5,或约0. 1-约0.3重量％，或约0. 1-约0.2)的量存在。
[0105] 在进一步的方面，第二聚合物包括聚阴离子聚合物或共聚物，所述聚阴离子聚合 物或共聚物包含具有阴离子基团的单体糖的单元，以及它们的组合。第二聚合物的非限制 性实例包括藻酸、不同来源的（包括植物和动物来源，以及发酵产物）透明质酸、羧甲基纤 维素、羧乙基纤维素、葡糖胺聚糖、果胶、黄原胶及其盐。
[0106] 在本发明的实施方式中，第二聚合物是上面命名的任何第二聚合物，并以总组合 物的约0. 01重量％ -约2重量％的量存在。可选地，所述第二聚合物以总组合物的约0. 01 重量％-约1重量％ (或约0. 01-约0. 5,或约0. 01-约0. 3,或约0. 01-约0. 2,或约0. 1-约 1，或约0. 1-约0.5,或约0. 1-约0.3重量％，或约0. 1-约0.2)的量存在。
[0107] 在一实施方式中，所述第二聚合物为包含交替均聚嵌段的藻酸盐，每个均聚嵌段 包含甘露糖醛酸（或其盐）（"M"）或古罗糖醛酸（或其盐）（"G"）的单体单元或者由甘 露糖醛酸（或其盐）（"M"）或古罗糖醛酸（或其盐）（"G"）的单体单元组成。在另一实 施方式中，所述藻酸盐包含交替的单个Μ和G单元。
[0108] 在另一实施方式中，所述第一聚合物包括多糖，所述多糖包含或者为从蘑菇中提 取的葡萄糖醒酸木糖甘露聚糖（glucuronoxylomannan)或其变体，包括从蘑燕银耳物种 (Tremella)，如银耳（Tremella fuciformis)中提取的葡萄糖醒酸木糖甘露聚糖。葡萄糖醒 酸木糖甘露聚糖的变体意为除了甘露糖骨架链和其侧链上的葡萄糖醛酸和木糖单元之外， 包含额外的单糖单元的多糖。这样的葡萄糖醛酸木糖甘露聚糖在序列号为61/509, 283的 美国临时专利申请（2011年7月19日提交）中公开，其整体援引加入本文。
[0109] 在某些实施方式中，所述第二聚合物具有约50kDa_约5000kDa的分子量。可选 地，所述第二聚合物具有约50kDa-约2000kDa(或约50kDa-约1000kDa，或约50kDa-约 700kDa，或约 50kDa-约 500kDa，或约 50kDa-约 100kDa，或约 100kDa-约 2000kDa，或约 lOOkDa-约 lOOOkDa，或约 lOOkDa-约 500kDa，或约 500kDa-约 2000kDa，或约 500kDa-约 lOOOkDa)的分子量。适合的第二聚合物包括可以从FMC BioPolymer, Philadelphia, Penns ylvania以商品名Protanal获得的藻酸盐。
[0110] 在一实施方式中，第二聚合物的分子量为约200-300kDa。
[0111] 适合本发明组合物的藻酸盐分子中G单体单元的比例可以是藻酸盐分子单体单 元总数的约10% -约90%的范围。可选地，该比例可以是藻酸盐分子单体单元总数的约 25 % -约75 % (或约30 % -约60 %，或约25 % -约50 %，或约20 % -约50 %，或约10 % -约 30%)的范围。在一实施方式中，该比例为约35-45%。
[0112] 在另一方面，包含在本发明组合物中的油选自中链甘油三酯（如具有6-12个碳原 子的侧链的那些）、长链甘油三酯（如具有14-18个碳原子的侧链的那些）、植物油、花生 油、橄榄油、椰子油、芝麻油、棉籽油、玉米油、葵花籽油、鱼肝油、花生油（arachis oil)、液 体石錯及其混合物。中链甘油三酯的非限制性实例包括可以从Cognis Ltd.，Tokyo, Japan 获得的Myritol? 312、Myritol? 318 和Myritol? 331。其他中链甘油三酯有 Acx)med?、 Captex' Neobee.'、'. M5F、Migly〇r'. 810、Migl.y〇r)8 12、Mazol?、Sefsol860。
[0113] 在本发明的实施方式中，油以总组合物的约0.01重量％ -约3重量％的量存在。 可选地，所述第二聚合物以总组合物的约0. 01重量％ -约2重量％ (或约0. 01-约1，或约 0. 01-约0. 5,或约0. 01-约0. 3,或约0. 01-约0. 2,或约0. 1-约1，或约0. 1-约0. 5,或约 0. 1-约0. 3重量％，或约0. 1-约0. 2)的量存在。
[0114] 在另一方面，除了第一聚合物和第二聚合物，本发明的某些组合物可以进一步包 含非离子表面活性剂。这样的非离子表面活性剂选自辛苯昔醇（Octoxynol)(也称为聚 乙二醇四甲基丁基苯基醚或者辛基苯氧基聚乙氧基乙醇，如辛苯昔醇1、3、5、8、9、10、12、 13、16、30、40、70,或者在侧链上包含不同数量的氧乙烯重复单元的其他辛苯昔醇），聚 山梨醇酯（如通常商品名为Tween?: 80、Tween ' 60、Tween?: 20的聚山梨醇酯80 (聚 氧乙烯山梨醇酐单油酸酯）、聚山梨醇酯60(聚氧乙烯山梨醇酐单硬脂酸酯）、聚山梨 醇酯20(聚氧乙烯山梨醇酐单月桂酸酯）、泊洛沙姆（氧化乙烯和氧化丙烯的合成嵌段 聚合物，如通常商品名为Plun>iiie?|的那些；如Pluronie?]F127或Pluronic? F108)或 者poloxamine (连接至乙二胺的氧化乙烯和氧化丙烯的合成嵌段聚合物，如通常商品名 为Tetronic?的那些；如Tetronic? 1508或Tetronic?1908等）、其他非离子表面活性剂 如Brij、Myrj，以及具有约12或更多个碳原子（例如，如约12-约24个碳原子）的碳 链的长链脂肪醇（即油醇、硬脂醇、肉豆蘧醇、二十二碳六烯酰醇）。这样的化合物在Μ artindale, 34thed.，ρρ· 1411-1416 (Martindale, "The Complete Drug Reference, 〃S. C.Sweetman(Ed. ), Pharmaceutical Press,London, 2005)和 Remington, 〃The Science and Practice of Pharmacy, 〃21stEd.，p. 21 以及 Lippincott ffilliams&ffilkins, New York, 2006的第22章的内容中描述；这些部分的内容援引加入本文。当存在时，本发明组合 物中非离子表面活性剂的浓度可以在约〇. 001-约5重量％ (或者可选地，约0. 01-约4,或 约0.01-约3,或约0.01-约2,或约0.01-约1，或约0.01-约0.5重量％ )的范围内。在 一实施方式中，非离子表面活性剂为辛苯昔醇40。在另一实施方式中，非离子表面活性剂为 聚山梨醇酯80。
[0115] 在另一方面，本发明中公开的任何本发明组合物可以进一步包含多元醇。
[0116] 适合用于本发明组合物的多元醇包括具有2-18个（可选地，2-12,或2-10,或 2-6,或2-4个）碳原子的那些多兀醇。在一实施方式中，多兀醇含2-6个碳原子。在另一 实施方式中，多元醇含2-6个碳原子。适合的多元醇的非限制性实例包括甘油、乙二醇、丙 二醇、山梨醇、甘露醇、木糖醇、单糖、二糖、三糖及其组合。在一实施方式中，多元醇选自甘 油、乙二醇、丙二醇、山梨醇、甘露醇、木糖醇、单糖及其组合。在另一实施方式中，多元醇选 自二糖。在一优选实施方式中，多元醇是甘油和丙二醇的组合。
[0117] 本发明的组合物中包含的多元醇的浓度在总组合物的约0. 01重量％ -约5重 量％的范围内。可选地，多元醇的浓度在总组合物的约0.01重量％-约3重量％ (或约 0. 01-约2,或约0. 01-约1，或约0. 01-约0. 5,或约0. 05-约1，或约0. 05-约0. 6,或约 0. 1-约0.5,或约0. 1-约0.3,或约0.2-约1重量％，或约0.2-约0.6重量％ )的范围内。
[0118] 本发明的组合物可以包含一种或多种通常存在于眼科溶液中的额外组分，例如， 张力调节剂、缓冲剂、抗氧化剂、粘度调节剂、稳定剂、螯合剂、防腐剂等，其有助于使眼科组 合物对使用者更舒适或安全。
[0119] 在一方面，本发明的组合物不含防腐剂。
[0120] 在另一方面，本发明的组合物不含阿来西定、氯己定、对羟基苯甲酸酯、苯扎氯铵、 聚季铵化合物及其衍生物。
[0121] 在另一方面，本发明的组合物不含含氮防腐剂、如阿来西定、氯己定、苯扎氯铵、聚 季铵化合物及其衍生物。
[0122] 可以用张力调节剂将本发明的组合物调节至大约正常泪液的张力，正常泪液的张 力相当于0.9% (以重量计）的氯化钠溶液或者2. 8% (以重量计）的甘油溶液。本发明的 组合物期望地具有约200m0sm/kg-约400m0sm/ka的渗透压。可选地，渗透压在约220-约 360m0sm/kg (或约 220-约 320m0sm/kg，或约 240-约 300m0sm/kg，或约 240-约 280m0sm/kg, 或约 220-约 280m0sm/kg，或约 220-约 260m0sm/kg)的范围内。
[0123] 在另一方面，本发明的组合物可以包含缓冲剂或系统。用于本发明的组合物的适 合缓冲剂包括Good' s缓冲剂。缓冲剂的非限制性实例包括在25°C下具有6. 1的pKa和 约5. 5-6. 7的pH的MES(2-(N-吗啉代）乙磺酸半钠盐）；在25°C下具有7. 5的pKa和约 6.8-8.2的pH的HEPES(N-{2-羟乙基}哌嗪-N'-{2-乙磺酸});在25°C下具有7. 1的pKa 和约6. 4-7. 8的pH的BES (N，N-双{2-羟乙基} 2-氨基乙磺酸）；在25°C下具有7. 2的pKa 和约6. 5-7. 9的pH的M0PS(3-{N-吗啉代}丙磺酸）；在25°C下具有6. 5的pKa和约5. 8-7. 2 的pH的BIS-TRIS(双（2-羟乙基）氨基-三（羟甲基）甲烷）；柠檬酸盐缓冲剂（pH为约 5. 5-7. 2);马来酸盐缓冲剂（pH为约5. 5-7. 2);琥珀酸盐缓冲剂（pH为约5. 5-6. 5);和苹 果酸盐缓冲剂（pH为约4-6)。还可以使用提供5-7. 5的pH的其他药学可接受的缓冲剂。
[0124] 本发明的组合物可以具有约2-约2, 000厘泊（"cP"）或mPa. s的粘度（或者可选 地，约2-约1，500,或约2-约1，000,或约5-约2, 000,或约2-约1，500,或约2-约1，000， 或约10-约2, 000,或约10-约1，500,或约10-约1，000,或约50-约2, 000,或约50-约 1，500,或约 50-约 1，000,或约 1000-约 2, 000,或约 100-约 1，500,或约 100-约 1，OOOcP 或mPa.s)。通过上文公开的方法来测量或确定粘度。
[0125] 在某些实施方式中，使用粘度增强剂以提供具有高于简单水溶液粘度的粘度的本 发明组合物是可取的，以便增加组合物在眼中的保留时间。这样的粘度增强剂包括，例如， 聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙级甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素 或羟丙基纤维素。通常以约0.01重量约10重量％ (可选地，0.1-5重量％，或0.1-2 重量％，或0. 1-1重量％，或0. 1-0. 5重量％ )的水平使用这样的试剂。
[0126] 在某些实施方式中，在本发明的组合物中包括抗氧化剂是可取的。适合的抗氧 化剂包括，但不限于，抗坏血酸及其酯、亚硫酸氢钠、丁羟甲苯、丁羟茴醚、生育酚及其组 合。抗氧化剂可以以约0.005-约0.5重量％ (或者可选地，约0.005-约0.1重量％，或约 0. 005-约0. 05重量％，约0. 005-约0. 02重量％，或约0. 005-约0. 01重量％ )的量包含 于本发明的组合物中。
[0127] 在一方面，本发明的组合物包含乳剂，所述乳剂包含下列成分，由下列成分组成， 或者基本由下列成分组成：(a)第一聚合物，其粘度响应添加至所述第一聚合物中的诸如 盐的电解质浓度的变化而变化；(b)第二聚合物，其与所述第一聚合物不同并包含聚阴离 子多糖；（c)油；（d)非离子表面活性剂；（e)缓冲剂；以及（f)水；其中所述乳剂包括水相 包油相乳剂，并且所述乳剂储存时是稳定的，但被眼中存在的泪液稀释时分离为独立的水 相和油相。进一步地，被被眼中存在的泪液稀释和经受剪应力时，组合物可以分离为独立的 水相和油相。在一实施方式中，第一聚合物包括非交联或交联的丙烯酸的聚合物或共聚物， 并且第二聚合物包括聚阴离子多糖。
[0128] 在另一方面，本发明的组合物包含乳剂，所述乳剂包含下列成分，由下列成分组 成，或者基本由下列成分组成：(a)第一聚合物，其粘度响应添加至所述第一聚合物中的诸 如盐的电解质浓度的变化而变化；(b)第二聚合物，其与所述第一聚合物不同并包含聚阴 离子多糖；（c)油；⑷非离子表面活性剂；（e)缓冲剂；（f)防腐剂；以及（g)水；其中所述 乳剂包括水相包油相乳剂，并且所述乳剂储存时是稳定的，但在剪应力下分离为独立的水 相和油相。在一实施方式中，第一聚合物包括非交联或交联的丙烯酸的聚合物或共聚物，并 且第二聚合物包括聚阴离子多糖。
[0129] 在另一方面，本发明的组合物包含乳剂，所述乳剂包含下列成分，由下列成分组 成，或者基本由下列成分组成：(a)第一聚合物，其粘度响应添加至所述第一聚合物中的诸 如盐的电解质浓度的变化而变化；(b)第二聚合物，其与所述第一聚合物不同并包含聚阴 离子多糖；（c)油；（d)非离子表面活性剂；（e)缓冲剂；（f)防腐剂；（g)粘度调节剂；以及 (h)水；其中所述乳剂包括水相包油相乳剂，并且所述乳剂储存时是稳定的，但在剪应力下 分离为独立的水相和油相。在一实施方式中，第一聚合物包括非交联或交联的丙烯酸的聚 合物或共聚物，并且第二聚合物包括聚阴离子多糖。
[0130] 本发明还提供一种缓解、减轻、治疗或预防干眼症的方法。所述方法包括向患病的 眼给药本发明公开的任一组合物。
[0131] 在一实施方式中，所述方法包括向患病的眼给药组合物，所述组合物包含：(a)第 一聚合物，其粘度随添加至所述第一聚合物或包含所述第一聚合物的组合物中的诸如盐的 电解质浓度的变化而变化；(b)第二聚合物，其与所述第一聚合物不同；以及（c)油。
[0132] 在另一实施方式中，所述方法包括向患病的眼给药组合物，所述组合物包含：(a) 第一聚合物，其粘度随添加至所述第一聚合物中的诸如盐的电解质浓度的变化而变化；(b) 第二聚合物，其与所述第一聚合物不同并能改变所述第一聚合物的粘度；以及（c)油，其选 自甘油三酯。
[0133] 在另一实施方式中，所述方法包括向患病的眼给药组合物，所述组合物包含：(a) 第一聚合物，其粘度随添加至所述第一聚合物或包含所述第一聚合物的组合物中的诸如盐 的电解质浓度的变化而变化；(b)第二聚合物，其与所述第一聚合物不同并能改变所述第 一聚合物的粘度；以及（c)油，其选自甘油三酯。
[0134] 在进一步的实施方式中，所述方法包括向患病的眼给药组合物，所述组合物包含： (a) 第一聚合物，其粘度随添加至所述第一聚合物中的诸如盐的电解质浓度的变化而变化； (b) 第二聚合物，其与所述第一聚合物不同；（c)油；以及（d)非离子表面活性剂。
[0135] 在进一步的实施方式中，所述方法包括向患病的眼给药组合物，所述组合物包含： (a)第一聚合物，其粘度随添加至所述第一聚合物或包含所述第一聚合物的组合物中的诸 如盐的电解质浓度的变化而变化；(b)第二聚合物，其与所述第一聚合物不同；（c)油；以及 (d)非离子表面活性剂。
[0136] 在另一实施方式中，所述方法包括向患病的眼给药包含乳剂的组合物，所述乳剂 包含：(a)第一聚合物，其粘度随添加至所述第一聚合物中的诸如盐的电解质浓度的变化 而变化；(b)第二聚合物，其与所述第一聚合物不同；以及（c)油。
[0137] 在另一实施方式中，所述方法包括向患病的眼给药包含乳剂的组合物，所述乳剂 包含：(a)第一聚合物，其粘度随添加至所述第一聚合物或包含所述第一聚合物的组合物 中的诸如盐的电解质浓度的变化而变化；(b)第二聚合物，其与所述第一聚合物不同；以及 (c) 油，其选自中链甘油三酯。
[0138] 在另一实施方式中，所述方法包括向患病的眼给药包含乳剂的组合物，所述乳剂 包含：(a)第一聚合物，其粘度随添加至所述第一聚合物或包含所述第一聚合物的组合物 中的诸如盐的电解质浓度的变化而变化；(b)第二聚合物，其与所述第一聚合物不同；(c) 油，其选自中链甘油三酯；（d)非离子表面活性剂；以及（e)水。在一实施方式中，粘度随着 盐浓度的增加而降低。
[0139] 在另一实施方式中，所述方法包括向患病的眼给药包含乳剂的组合物，所述乳剂 包含：(a)第一聚合物，其粘度随添加至所述第一聚合物或包含所述第一聚合物的组合物 中的诸如盐的电解质浓度的变化而变化；(b)第二聚合物，其与所述第一聚合物不同；(c) 油，其选自中链甘油三酯；（d)非离子表面活性剂；以及（e)水；其中所述组合物具有约 5-约7. 5的pH。在一实施方式中，组合物具有约5. 5-约7. 5的pH。在另一实施方式中，组 合物具有约6-约7. 5 (或者可选地约6-约7,或约5. 5-约7,或约5. 5-约6. 5)的pH。在 一实施方式中，粘度随着盐浓度的增加而降低。
[0140] 在另一实施方式中，所述方法包括向患病的眼给药包含乳剂的组合物，所述乳剂 包含：(a)第一聚合物，其粘度随添加至所述第一聚合物或包含所述第一聚合物的组合物 中的诸如盐的电解质浓度的变化而变化；(b)第二聚合物，其与所述第一聚合物不同；（c) 油，其选自中链甘油三酯；（d)非离子表面活性剂；以及（e)多元醇；其中所述组合物具有 约5-约7. 5的pH。在一实施方式中，粘度随着盐浓度的增加而降低。
[0141] 在一方面，所述组合物的各个组分以本发明公开的量存在。
[0142] 在另一方面，可以按需以一滴或多滴将所述组合物施用到眼表面，每日一次，每日 两次，或者每日三次或更多次。
[0143] 在另一方面，所述方法对干眼症导致的不适提供缓解。
[0144] 在进一步的方面，本发明提供一种制备用于缓解、减轻、治疗或预防干眼症的组合 物的方法。所述方法包括组合以下成分来制备所述组合物：(a)第一聚合物，其粘度随添加 至所述第一聚合物或包含所述第一聚合物的组合物中的诸如盐的电解质浓度的变化而变 化；(b)第二聚合物，其与所述第一聚合物不同；以及（c)油。
[0145] 在另一方面，本发明提供一种制备用于缓解、减轻、治疗或预防干眼症的组合物的 方法。所述方法包括组合以下成分来制备所述组合物：(a)第一聚合物，其粘度随添加至 所述第一聚合物或包含所述第一聚合物的组合物中的诸如盐的电解质浓度的变化而变化； (b)第二聚合物，其与所述第一聚合物不同；（c)油；以及（d)非离子表面活性剂。
[0146] 在另一方面，本发明提供一种制备用于缓解、减轻、治疗或预防干眼症的组合物的 方法。所述方法包括组合以下成分来制备所述组合物：(a)第一聚合物，其粘度随添加至 所述第一聚合物或包含所述第一聚合物的组合物中的诸如盐的电解质浓度的变化而变化； (b)第二聚合物，其与所述第一聚合物不同；（c)油；以及（d)非离子表面活性剂；其中混 合物的pH具有约5-约7. 5 (或者可选地约5-约7,或约5. 5-约7,或约5-6,或约5. 5-约 6. 5)的值。
[0147] 在另一方面，组合的步骤进一步包括将多元醇添加至所述混合物中。适合的多元 醇及其浓度在上文公开。
[0148] 在另一方面，所述方法进一步包括：(b)调节混合物的pH值以将其调至所述pH范 围。
[0149] 在进一步的方面，所述方法进一步包括：(c)对混合物施以灭菌过程。在一实施方 式中，所述灭菌过程可以包括将混合物暴露于α、β或 Y辐射；将混合物高压蒸汽灭菌； 或者将混合物加热到约100-约125°C的温度，保持10分钟或更长，但少于会导致藻酸盐降 解的时间。
[0150] 可以将本发明的组合物包装在单位剂量（用于单次使用）或多剂量（用于多次使 用）容器中。
[0151] 表1-3显示本发明的示例性组合物。制备并测试了在优选组合物范围中的某些组 合物。
[0152] 表 1
[0153] 用于治疗或缓解干眼症的某些本发明组合物
[0154]
【权利要求】
1. 一种眼科药物组合物，其包含：(a)第一聚合物，其粘度随添加至所述第一聚合物或 包含所述第一聚合物的组合物中的电解质浓度的变化而变化；(b)第二聚合物，其与所述 第一聚合物不同并能改变所述第一聚合物的粘度；以及（c)油。
2. 权利要求1的组合物，其进一步包含（d)水。
3. 权利要求2的组合物，其进一步包含（e)非离子表面活性剂。
4. 权利要求2的组合物，其中所述油包含中链甘油三酯。
5. 权利要求4的组合物，其中所述第一聚合物包括羧基乙烯基单体的聚合物或共聚 物，并且所述第二聚合物包括聚阴离子多糖。
6. 权利要求5的组合物，其中所述组合物包含水相包油相乳剂。
7. 权利要求6的组合物，其中所述乳剂储存时是稳定的，但被眼中存在的泪液稀释时 分离为水相和油相。
8. 权利要求7的组合物，其中所述聚阴离子多糖选自藻酸盐、透明质酸、葡萄糖醛酸木 糖甘露聚糖、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、葡糖胺聚糖、果胶和黄原胶。
9. 权利要求8的组合物，其中所述第一聚合物以总组合物的0. 01-2重量％的浓度存 在，并且所述聚阴离子多糖以总组合物的0.01-2重量％的浓度存在。
10. 权利要求9的组合物，其中所述组合物具有约5-约2000厘泊的粘度。
11. 权利要求1的组合物，其进一步包含溶于所述油中的活性药物组分。
12. 权利要求7的组合物，其进一步包含溶于所述油中的活性药物组分。
13. 权利要求12的组合物，其中所述活性药物组分选自前列腺素类似物。
14. 权利要求13的组合物，其中所述活性药物组分为拉坦前列素。
15. -种减轻、缓解、治疗或控制干眼症的方法，所述方法包括：向患者的患病眼给药 组合物，所述组合物包含：(a)第一聚合物，其粘度随添加至所述第一聚合物或包含所述第 一聚合物的组合物中的电解质浓度的变化而变化；(b)第二聚合物，其与所述第一聚合物 不同并能改变所述第一聚合物粘度；以及（c)油。
16. 权利要求15的方法，其中所述组合物进一步包含（d)水，并且所述组合物是水相包 油相乳剂。
17. 权利要求16的方法，其中所述组合物储存时是稳定的，但被滴入眼时分离为油相 和水相。
18. 权利要求16的方法，其中所述组合物进一步包含（e)非离子表面活性剂。
19. 权利要求16的方法，其中所述第一聚合物包括羧基乙烯基单体的聚合物或共聚 物，并且所述第一聚合物包括聚阴离子多糖。
20. 权利要求19的方法，其中所述聚阴离子多糖选自藻酸盐、透明质酸、葡萄糖醛酸木 糖甘露聚糖、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、葡糖胺聚糖、果胶和黄原胶。
21. 权利要求20的方法，其中所述第一聚合物以总组合物的0. 01-2重量％的浓度存 在，并且所述聚阴离子多糖以总组合物的0.01-2重量％的浓度存在。
22. 权利要求21的方法，其中所述组合物进一步包含选自以下的材料：张力调节剂、缓 冲剂、抗氧化剂、粘度调节剂、稳定剂、螯合剂和防腐剂。
23. -种制备组合物的方法，所述方法包括组合以下成分来制备所述组合物：(a)第一 聚合物，其粘度随添加至所述第一聚合物中的诸如盐的电解质浓度的变化而变化；(b)第 二聚合物，其与所述第一聚合物不同；以及（C)油。
24. 权利要求23的方法，其中所述方法进一步包括在所述组合物中组合非离子表面活 性剂。
25. -种减轻、缓解、治疗或控制高眼压症的方法，所述方法包括：向患者的患病眼给 药组合物，所述组合物包含：(a)第一聚合物，其粘度随添加至所述第一聚合物或包含所述 第一聚合物的组合物中的电解质浓度的变化而变化；(b)第二聚合物，其与所述第一聚合 物不同并能改变所述第一聚合物的粘度；（c)油；（d)溶于所述油中的前列腺素类似物；以 及（e)水；其中所述组合物为水包油乳剂。
26. 权利要求25的方法，其中所述第一聚合物包括交联的羧基乙烯基聚合物，并且所 述第二聚合物包括聚阴离子多糖。
27. 权利要求26的方法,其中所述前列腺素类似物为拉坦前列素。
28. 权利要求27的方法，其中所述油包含中链甘油三酯。
29. -种增强眼科药物组合物中前列腺素类似物稳定性的方法，所述方法包括：(a)将 所述前列腺素类似物溶于油中；(b)将水性介质添加至所述油中；以及（c)从所述油和所述 水性介质制备水包油乳剂；其中所述方法使得在室温下储存2周后，所述前列腺素类似物 的降解小于其初始浓度的5%。
30. 权利要求29的方法，其中所述油包含中链甘油三酯，所述水性介质包含交联的羧 基乙烯基聚合物和聚阴离子多糖。
【文档编号】A61K47/38GK104203215SQ201380017182
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2013年2月7日 优先权日:2012年2月13日
【发明者】S·R.·达维奥, P·萨卡尔, Z·T·马洛, B·格拉斯, T·J·克莱伯 申请人:博士伦公司