用于生物学和非生物学应用的有机凝胶及乳剂的制作方法

用于生物学和非生物学应用的有机凝胶及乳剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及基于超小型自组装肽的有机凝胶及乳剂。其还涉及用于制备此类有机凝胶及乳剂的方法以及所述有机凝胶及乳剂在生物学和非生物学应用中的用途。
【专利说明】用于生物学和非生物学应用的有机凝胶及乳剂 发明领域
[0001] 本发明涉及基于超小型自组装肽的有机凝胶及乳剂。其还涉及用于制备此类有机 凝胶及乳剂的方法以及所述有机凝胶及乳剂在生物学和非生物学应用中的用途。

【背景技术】
[0002] 有机凝胶包含液体有机相，所述液体有机相固定在由自组装的或交联的胶凝 剂（gelator)制成的三维支架中。迄今，报道的肽有机凝胶的形成需要用于制备支架的 复杂方法，例如使用氧化谷胱甘肽及其衍生物通过加热来进行有机凝胶化（Lyon RP和 Atkins WM, J. Am. Chem. Soc. 2001 ;123 (19) :4408-4413)，或者使用诸如 1，1，1，3, 3, 3-六 氟-2-丙醇的共溶剂用于配制基于二苯基丙氨酸的有机凝胶（Yan X等人，Chem. Mat. 2008 ; 20(4):1522-1526)。因此，更易于操作且廉价的技术会成为明显的优势。还亟需低成本、易 于合成、稳定且在不同溶剂系统中制备有机凝胶的通用型胶凝剂。
[0003] 因此，本发明的目的是提供具有上述性质的新型有机凝胶和/或乳剂系统。此外， 所述有机凝胶和/乳剂应呈现高通用性、良好的材料性质，而且若需要，还呈现生物相容 性，以使它们可以用于生物学和非生物学应用。


【发明内容】

[0004] 本发明的目的通过包含有机溶剂和具有以下通式的肽的有机凝胶而得到解决
[0005] Z-(X)a-(Y)b-Z'c，
[0006] 其中
[0007] Z是N-末端保护基；
[0008] X每次出现时独立地选自脂族氨基酸和脂族氨基酸衍生物；
[0009] Y选自极性氨基酸、极性氨基酸衍生物、芳香族氨基酸和芳香族氨基酸衍生物；
[0010] Z'是C-末端保护基；
[0011] a是选自1至6、优选1至5的整数；
[0012] b为0、1或2,优选为1 ;以及
[0013] c 为 0 或 1。
[0014] 在一个实施方案中，所述有机溶剂选自极性有机溶剂，优选选自：醇类，如甲醇、 乙醇、丙醇、异丙醇、异戊醇和2-甲氧基乙醇，酮类，如丙酮、甲基乙基酮、甲基正丙基酮、甲 基异丙基酮和甲基异戊基酮，醚类，如乙二醇单丁醚和丙二醇单甲醚，乙酸甲酯，乙酸乙酯， 乙酸丙酯，乙酸正丁酯，氯仿，乙腈，甘油，二甲亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，吡啶， 1，4-二噁烧，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，碳酸丙烯酯，以及它们的混合物。
[0015] 在一个实施方案中，所述有机溶剂选自非极性有机溶剂，优选选自：苯、氯苯、邻二 氯苯、甲苯、邻二甲苯、二氯甲烷、1，1，2-三氯三氟乙烷、戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、庚烷、 异辛烷、乙醚、石油醚、吡陡、四氯化碳、脂肪酸、脂肪酸酯，以及它们的混合物。
[0016] 在一个实施方案中，所述有机溶剂选自油类，优选选自植物油、精油、石化油、合成 油，以及它们的混合物。当使用油类时，所述有机溶剂可以称为亲脂性溶剂。
[0017] 在一个实施方案中，所述有机溶剂是如上定义的至少一种极性或非极性有机溶剂 与如上定义的至少一种油的混合物。
[0018] 在一个实施方案中，所述有机溶剂是生理学可接受的溶剂。
[0019] 在一个实施方案中，所述脂族氨基酸和脂族氨基酸衍生物、所述极性氨基酸和极 性氨基酸衍生物、以及所述芳香族氨基酸和芳香族氨基酸衍生物是D-氨基酸或L-氨基酸。
[0020] 在一个实施方案中，所述脂族氨基酸选自丙氨酸（Ala, A)、高烯丙基甘氨酸、高炔 丙基甘氨酸、异亮氨酸（lie, I)、正亮氨酸、亮氨酸（Leu, L)、缬氨酸（Val，V)以及甘氨酸 (617,6)，优选选自丙氨酸仏1&，)、异亮氨酸（116，1)、亮氨酸（1^11，1^)、缬氨酸（￥ &1，）以 及甘氨酸（Gly，G)。
[0021] 在一个实施方案中，所有或一部分所述脂族氨基酸以由N-末端至C-末端的方向 氨基酸尺寸减小的次序排列，其中所述脂族氨基酸的尺寸定义为I = L>V>A>G。
[0022] 在一个实施方案中，以氨基酸尺寸减小的次序排列的所述脂族氨基酸具有选自以 下的序列：LIVAG(SEQ ID N0:1)、ILVAG(SEQ ID N0:2)、LIVAA(SEQ ID N0:3)、LAVAG(SEQ ID N0:4), IVAG(SEQ ID NO:5), LIVA(SEQ ID NO:6), LIVG(SEQ ID NO:7), IVA(SEQ ID NO:8) 以及IV(SEQ ID N0:9)，其中任选地，在此类序列的N-末端之前存在A。
[0023] 在一个实施方案中，所述极性氨基酸和极性氨基酸衍生物具有独立地选自以下的 极性基团：轻基、酿、竣基、亚氣基、醜氣基、醋、氣基、狐基、硫代、硫酿、砸基以及締基。
[0024] 在一个实施方案中，所述极性氨基酸选自天冬氨酸（Asp，D)、天冬酰胺（Asn，N)、 谷氨酸（Glu，E)、谷氨酰胺（Gln，Q)、5-N-乙基谷氨酰胺（茶氨酸）、瓜氨酸、硫代瓜氨酸、 半胱氨酸（Cys，C)、高半胱氨酸、甲硫氨酸（Met，M)、乙硫氨酸、硒代甲硫氨酸、碲代甲硫氨 酸、丝氨酸（Ser，S)、高丝氨酸、精氨酸（Arg，R)、高精氨酸、鸟氨酸（Orn)、苏氨酸（Thr，T)、 左旋多巴、色氨酸（Trp，W)、甲状腺素、别苏氨酸、赖氨酸（Lys，K)、2,4-二氨基丁酸（Dab)、 2, 3-二氨基丙酸（Dap)、N(6)_羧基甲基赖氨酸、酪氨酸（Tyr，Y)以及组氨酸（His, Η)。在一 个实施方案中，所述极性氨基酸选自天冬氨酸（Asp，D)、谷氨酸（Glu，E)、丝氨酸（Ser，S)、 苏氨酸0'111'，1')、赖氨酸（1^8，1()、鸟氨酸（〇111)、2,4-二氨基丁酸（0 &13)以及2,3-二氨基丙 酸（Dap)。在一个实施方案中，所述极性氨基酸选自天冬氨酸（Asp，D)和谷氨酸（Glu，E)。
[0025] 在一个实施方案中，所述芳香族氨基酸选自苯丙氨酸（Phe，F)、色氨酸（Trp，W)、 酪氨酸（Tyr，Y)、组氨酸（His，H)以及左旋多巴。
[0026] 在一个实施方案中，（X)a-(Y)b具有选自以下的序列：LIVAGC(SEQ ID NO: 10)、 LIVAGD(SEQ ID N0:11)、LIVAGF(SEQ ID N0:12)、LIVAGW(SEQ ID N0:13)、ILVA⑶（SEQ ID NO: 14), LIVAAD (SEQ ID NO: 15), LAVAGD (SEQ ID NO: 16), AIVAGD (SEQ ID NO: 17), LIVAGE(SEQ ID NO: 18), LIVAGK(SEQ ID NO: 19), LIVAGS(SEQ ID NO: 20), ILVAGS(SEQ ID NO: 21)、AIVAGS (SEQ ID NO: 22)、LIVAGT (SEQ ID NO: 23)、AIVAGT (SEQ ID NO: 24)、 LIVAD(SEQ ID NO:25)、LIVGD(SEQ ID NO:26)、IVAD(SEQ ID NO:27)、IIID(SEQ ID NO:28)、 IIIK(SEQ ID NO:29)、IVD(SEQ ID NO:30)、IVF(SEQ ID NO:31)、IVW(SEQ ID NO:32)、IID (SEQ ID NO:33)、LVE (SEQ ID NO:34)、IVE (SEQ ID NO:35)、LVD (SEQ ID NO:36)、VIE (SEQ ID NO:37)、VID(SEQ ID NO:38)、VLD(SEQ ID NO:39)、VLE(SEQ ID NO:40)、LLE(SEQ ID NO:41) ,LLD (SEQ ID NO:42) ,HE (SEQ ID NO:43), ID (SEQ ID NO:44), IE (SEQ ID NO:45), IW(SEQ ID N0:46)、IF(SEQ ID N0:47)以及 R(SEQ ID N0:48)。
[0027] 在一个实施方案中，所述肽的C-末端氨基酸选自赖氨酸（K)、鸟氨酸（Orn)、 2, 4-二氨基丁酸（Dab)以及2, 3-二氨基丙酸（Dap)。
[0028] 在一个实施方案中，所述N-末端保护基具有通式-C(0)-R，其中R选自H、烷基和 取代的烧基。
[0029] 在Iv实施方案中，R选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基。
[0030] 在一个实施方案中，所述N-末端保护基是乙酰基。
[0031] 在一个实施方案中，所述肽的C-末端被酰胺化，其中优选地，所述C-末端具有 式-C0NHR，并且R选自H、烷基和取代的烷基。
[0032] 在一个实施方案中，所述肽的C-末端被酯化，其中优选地，所述C-末端具有 式-CO 2R，并且R选自烷基和取代的烷基。
[0033] 在Iv实施方案中，R选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基。
[0034] 在一个实施方案中，所述肽的C-末端氨基酸是拟肽氨基酸（peptidomimetic amino acid)，其中优选地，所述拟肽氨基酸的Cl羧基被醇基、酯基、醒基或酮基替代。
[0035] 在b为0的情况下，c优选为0, S卩，所述肽不携带C-末端保护基。
[0036] 在一个实施方案中，a是选自1至5、优选2至5的整数，并且其中优选地，所述脂 族氨基酸和脂族氨基酸衍生物呈现从所述肽的N-末端至C-末端疏水性整体减小。
[0037] 在一个实施方案中，以所述有机凝胶的总重量计，所述肽以0. 1%至30% (w/w)、 优选0.1 %至20 % (w/w)、更优选0.1 %至10 % (w/w)、更优选0.1 %至5 % (w/w)、甚至更优 选0.1 %至3% (w/w)的浓度存在。
[0038] 在一个实施方案中，所述有机凝胶具有小于1、优选小于0. 5的tan δ。
[0039] 在一个实施方案中，所述有机凝胶还包含至少一种额外的物质。
[0040] 在一个实施方案中，所述至少一种额外的物质被所述有机凝胶包封、被固定在所 述有机凝胶的体相中、或与所述肽结合（conjugated)。
[0041] 在一个实施方案中，所述至少一种额外的物质是生物活性剂，其中所述生物活性 剂优选选自核酸、（多）肽、病毒颗粒、寡糖、多糖、维生素、唾液酸、抗原、疫苗、药物、前药、 以及其他有机或无机生物活性化合物。
[0042] 在一个实施方案中，所述生物活性剂选自止血剂、抗生素、抗微生物剂、抗真菌剂、 抗炎剂、止痛剂、抗凝剂、抗体、抗原、生长因子以及细胞因子。
[0043] 在一个实施方案中，所述至少一种额外的物质选自染料、颜料、量子点纳米粒子以 及其他的纳米粒子，优选金属或半导体纳米粒子。
[0044] 本发明的目的还通过制备如上定义的有机凝胶的方法而得到解决，所述方法包括 将如上定义的肽溶解在如上定义的有机溶剂中的步骤。
[0045] 在一个实施方案中，所述方法还包括以下步骤中至少一个：
[0046] -在所述有机溶剂中加热所述肽，优选加热至30°C至50°C的温度，
[0047] -将所述肽在所述有机溶剂中进行声处理。
[0048] 本发明的目的还通过如上定义的肽在有机凝胶中作为胶凝剂的用途而得到解决。
[0049] 本发明的目的还通过如上定义的有机凝胶在药物制剂、化妆品或个人护理用品、 食品或装置中的用途而得到解决。
[0050] 本发明的目的还通过包含如上定义的有机凝胶的药物制剂而得到解决。在一个实 施方案中，所述药物制剂是控释或缓释药物制剂。在一个实施方案中，所述药物组合物还包 含如上定义的生物活性剂。在一个实施方案中，所述药物组合物还包含药学可接受的载体。 在一个实施方案中，所述药物组合物是局部施用的。
[0051] 本发明的目的还通过包含如上定义的有机凝胶的化妆品或个人护理用品而得到 解决。在个一实施方案中，所述化妆品是局部施用的。
[0052] 本发明的目的还通过包含如上定义的有机凝胶的食品而得到解决。
[0053] 本发明的目的还通过包含如上定义的有机凝胶的装置而得到解决。在一个实施方 案中，所述装置是传感器装置。在一个实施方案中，所述装置是电子装置。
[0054] 本发明的目的还通过包含有机溶剂、极性溶剂（优选水溶液）和具有以下通式的 肽的乳剂而得到解决
[0055] Z-(X)a-(Y)b-Z ' c,
[0056] 其中
[0057] Z是N-末端保护基；
[0058] X每次出现时独立地选自脂族氨基酸和脂族氨基酸衍生物；
[0059] Y选自极性氨基酸、极性氨基酸衍生物、芳香族氨基酸和芳香族氨基酸衍生物，优 选选自极性氨基酸和极性氨基酸衍生物；
[0060] Z'是C-末端保护基；
[0061] a是选自1至6、优选1至5的整数；
[0062] b为0、1或2,优选为1 ;以及
[0063] c 为 0 或 1。
[0064] 在一个实施方案中，所述有机溶剂选自极性有机溶剂，优选选自：醇类，如甲醇、 乙醇、丙醇、异丙醇、异戊醇和2-甲氧基乙醇，酮类，如丙酮、甲基乙基酮、甲基正丙基酮、甲 基异丙基酮和甲基异戊基酮，醚类，如乙二醇单丁醚和丙二醇单甲醚，乙酸甲酯，乙酸乙酯， 乙酸丙酯，乙酸正丁酯，氯仿，乙腈，甘油，二甲亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，吡啶， 1，4-二噁烧，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，碳酸丙烯酯，以及它们的混合物。
[0065] 在一个实施方案中，所述有机溶剂选自非极性有机溶剂，优选选自：苯、氯苯、邻二 氯苯、甲苯、邻二甲苯、二氯甲烷、1，1，2-三氯三氟乙烷、戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、庚烷、 异辛烷、乙醚、石油醚、吡陡、四氯化碳、脂肪酸、脂肪酸酯，以及它们的混合物。
[0066] 在一个实施方案中，所述有机溶剂选自油类，优选选自植物油、精油、石化油、合成 油，以及它们的混合物。当使用油类时，所述有机溶剂还可以称为亲脂性溶剂。
[0067] 在一个实施方案中，所述有机溶剂是如上定义的至少一种极性或非极性有机溶剂 与如上定义的至少一种油的混合物。
[0068] 在一个实施方案中，所述有机溶剂是生理学可接受的溶剂。
[0069] 在一个实施方案中，所述脂族氨基酸选自丙氨酸（Ala, A)、高烯丙基甘氨酸、高炔 丙基甘氨酸、异亮氨酸（lie, I)、正亮氨酸、亮氨酸（Leu, L)、缬氨酸（Val，V)以及甘氨酸 (617,6)，优选选自丙氨酸仏1&，)、异亮氨酸（116，1)、亮氨酸（1^11，1^)、缬氨酸（￥ &1，）以 及甘氨酸（Gly，G)。
[0070] 在一个实施方案中，所有或一部分所述脂族氨基酸以由N-末端至C-末端的方向 氨基酸尺寸减小的次序排列，其中所述脂族氨基酸的尺寸定义为I = L>V>A>G。
[0071] 在一个实施方案中，以氨基酸尺寸减小的次序排列的所述脂族氨基酸具有选自以 下的序列：LIVAG(SEQ ID N0:1)、ILVAG(SEQ ID N0:2)、LIVAA(SEQ ID N0:3)、LAVAG(SEQ ID N0:4), IVAG(SEQ ID NO:5), LIVA(SEQ ID NO:6), LIVG(SEQ ID NO:7), IVA(SEQ ID NO:8) 以及IV(SEQ ID N0:9)，其中任选地，在此类序列的N-末端之前存在A。
[0072] 在一个实施方案中，所述极性氨基酸和极性氨基酸衍生物具有独立地选自以下的 极性基团：轻基、酿、竣基、亚氣基、醜氣基、醋、氣基、狐基、硫代、硫酿、砸基以及締基。
[0073] 在一个实施方案中，所述极性氨基酸选自天冬氨酸（Asp，D)、天冬酰胺（Asn，N)、 谷氨酸（Glu，E)、谷氨酰胺（Gln，Q)、5-N-乙基-谷氨酰胺（茶氨酸）、瓜氨酸、硫代-瓜 氨酸、半胱氨酸（Cys，C)、高半胱氨酸、甲硫氨酸（Met，M)、乙硫氨酸、硒代甲硫氨酸、碲代 甲硫氨酸、丝氨酸（Ser，S)、高丝氨酸、精氨酸（Arg，R)、高精氨酸、鸟氨酸（Orn)、苏氨酸 (Thr，T)、左旋多巴、色氨酸（Trp，W)、甲状腺素、别苏氨酸、赖氨酸（Lys，K)、2,4-二氨基 丁酸（Dab)、2, 3-二氨基丙酸（Dap)、N(6)_羧基甲基赖氨酸、酪氨酸（Tyr，Y)以及组氨酸 (His，H)。在一个实施方案中，所述极性氨基酸选自天冬氨酸（Asp，D)、谷氨酸（Glu，E)、丝 氨酸（Ser，S)、苏氨酸（Thr，T)、赖氨酸（Lys，K)、鸟氨酸（Orn)、2, 4-二氨基丁酸（Dab)以及 2, 3-二氨基丙酸（Dap)。在一个实施方案中，所述极性氨基酸选自天冬氨酸（Asp，D)和谷 氨酸（Glu，E)。
[0074] 在一个实施方案中，所述芳香族氨基酸选自苯丙氨酸（Phe，F)、色氨酸（Trp，W)、 酪氨酸（Tyr，Y)、组氨酸（His，H)以及左旋多巴。
[0075] 在一个实施方案中，（X)a-(Y)b具有选自以下的序列：LIVAGC(SEQ ID NO: 10)、 LIVAGD(SEQ ID N0:11)、LIVAGF(SEQ ID N0:12)、LIVAGW(SEQ ID N0:13)、ILVA⑶（SEQ ID NO: 14), LIVAAD (SEQ ID NO: 15), LAVAGD (SEQ ID NO: 16), AIVAGD (SEQ ID NO: 17), LIVAGE(SEQ ID NO: 18), LIVAGK(SEQ ID NO: 19), LIVAGS(SEQ ID NO: 20), ILVAGS(SEQ ID NO: 21)、AIVAGS (SEQ ID NO: 22)、LIVAGT (SEQ ID NO: 23)、AIVAGT (SEQ ID NO: 24)、 LIVAD(SEQ ID NO:25)、LIVGD(SEQ ID NO:26)、IVAD(SEQ ID NO:27)、IIID(SEQ ID NO:28)、 IIIK(SEQ ID NO:29)、IVD(SEQ ID NO:30)、IVF(SEQ ID NO:31)、IVW(SEQ ID NO:32)、IID (SEQ ID NO:33)、LVE (SEQ ID NO:34)、IVE (SEQ ID NO:35)、LVD (SEQ ID NO:36)、VIE (SEQ ID NO:37)、VID(SEQ ID NO:38)、VLD(SEQ ID NO:39)、VLE(SEQ ID NO:40)、LLE(SEQ ID NO:41) ,LLD (SEQ ID NO:42), HE (SEQ ID NO:43), ID (SEQ ID NO:44), IE (SEQ ID NO:45), IW (SEQ ID NO:46)、IF (SEQ ID NO:47)以及 Π (SEQ ID NO: 48)。
[0076] 在一个实施方案中，所述肽的C-末端氨基酸选自赖氨酸（K)、鸟氨酸（Orn)、 2, 4-二氨基丁酸（Dab)以及2, 3-二氨基丙酸（Dap)。
[0077] 在一个实施方案中，所述N-末端保护基具有通式-C(0)-R，其中R选自H、烷基和 取代的烧基。
[0078] 在Iv实施方案中，R选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基。
[0079] 在一个实施方案中，所述N-末端保护基是乙酰基。
[0080] 在一个实施方案中，所述肽的C-末端被酰胺化，其中优选地，所述C-末端具有 式-C0NHR，并且R选自H、烷基和取代的烷基。
[0081] 在一个实施方案中，所述肽的C-末端被酯化，其中优选地，所述C-末端具有 式-CO2R，并且R选自烷基和取代的烷基。
[0082] 在Iv实施方案中，R选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基。
[0083] 在一个实施方案中，所述肽的C-末端氨基酸是拟肽氨基酸，其中优选地，所述拟 肽氨基酸的Cl羧基被醇基、酯基、醛基或酮基替代。
[0084] 在b为0的情况下，c优选为0, S卩，所述肽不携带C-末端保护基。
[0085] 在一个实施方案中，a是选自1至5、优选2至5的整数，并且其中优选地，所述脂 族氨基酸和脂族氨基酸衍生物呈现从所述肽的N-末端至C-末端疏水性整体减小。
[0086] 在一个实施方案中，以所述乳剂的总体积计，所述肽以0. 1%至30% (w/v)、优选 0. 1%至20% (w/v)、更优选0. 1%至10% (w/v)、更优选0. 1%至5% (w/v)、甚至更优选 0.1 %至3% (w/v)的浓度存在。
[0087] 在一个实施方案中，所述乳剂还包含至少一种额外的物质。
[0088] 在一个实施方案中，所述额外的物质是生物活性剂，其中所述生物活性剂优选选 自核酸、（多）肽、病毒颗粒、寡糖、多糖、维生素、唾液酸、抗原、疫苗、药物、前药、以及其他 有机或无机生物活性化合物。
[0089] 在一个实施方案中，所述生物活性剂选自止血剂、抗生素、抗微生物剂、抗真菌剂、 抗炎剂、止痛剂、抗凝剂、抗体、抗原、生长因子以及细胞因子。
[0090] 在一个实施方案中，所述额外的物质是染料、遮光剂或颜料。
[0091] 在一个实施方案中，所述额外的物质是蜡，例如蜂蜡和巴西棕榈蜡。
[0092] 本发明的目的还通过制备如上定义的乳剂的方法而得到解决，所述方法包括将如 上定义的肽溶解在极性溶剂（优选水溶液）和如上定义的有机溶剂的混合物中的步骤。
[0093] 在一个实施方案中，所述方法还包括以下步骤中至少一个：
[0094] -将所述肽在所述混合物中进行声处理；
[0095]-将所述肽在所述混合物中均质化；
[0096]-相分离，对于所述混合物中的所述肽进行凝聚和/或沉淀和/或使用共溶剂。 [0097] 在一个实施方案中,所述水溶液是水。在一个实施方案中,所述有机溶剂是油。 [0098] 本发明的目的还通过如上定义的肽作为乳化剂的用途而得到解决。在一个实施方 案中，所述肽形成胶束。
[0099] 在如上定义的乳剂的一个实施方案中，如上定义的所述至少一种额外的物质被容 留（entrapped)在由所述肽形成的胶束中。
[0100] 本发明的目的还通过如上定义的乳剂在药物制剂、化妆品或个人护理用品或食品 中的用途而得到解决。
[0101] 本发明的目的还通过包含如上定义的乳剂的药物制剂而得到解决。在一个实施方 案中，所述药物制剂是控释或缓释药物制剂。在一个实施方案中，所述药物组合物还包含如 上定义的生物活性剂。在一个实施方案中，所述药物组合物还包含药学可接受的载体。在 一实施方案中，药物组合物是局部施用的。
[0102] 本发明的目的还通过包含如上定义的乳剂的化妆品或个人护理用品而得到解决。 在一实施方案中，所述化妆品是局部施用的。
[0103] 本发明的目的还通过包含如上定义的乳剂的食品而得到解决。
[0104] 本发明提供了用于配制有机凝胶或乳剂的简单且低成本的技术。所述技术包括将 作为低分子量（LMW)胶凝剂/乳化剂的如上定义的超小型自组装肽（优选二聚体至六聚 体）简单地溶解在有机溶剂中（高达99. 9 %的有机溶剂或98 %的油）。这些有机溶液包括 有机溶剂、油、或者诸如油-有机溶剂、油-水（oil-aqueous solvents)或油-水-有机溶 剂（oil-aqueous-organic solvents)的溶剂混合物。发明人筛选了从极性溶剂到非极性 溶剂的不同溶剂，例如甲醇和己烷。可以通过调整肽和溶剂系统的组合及比，特别是通过调 整肽的浓度，来实现用于多种应用的肽有机凝胶的优化。
[0105] 根据本发明使用的肽不仅是自组装的，而且还可以与复杂的大分子结构相互作 用。因此，它们能够有利于涉及合成和生物学系统的技术的设计和开发。由肽形成的有机 凝胶由于肽聚集体与有机系统之间的弱相互作用而稳定化。这些包括诸如以下的相互作 用：疏水相互作用、非共价键相互作用、范德华相互作用、静电相互作用、氢键相互作用和/ 或π-π相互作用（在具有芳香族头基的肽的情况下），等等。肽胶凝剂的性质，诸如极性、 尺寸和热可逆性，也在有机凝胶的形成中起到关键作用。所述肽还是生物相容的，其可以用 于配制用于生物学应用的有机凝胶。
[0106] 所述肽可以容留（entrap)高达99. 9%的有机溶剂。发明人还发现这些肽有机凝 胶可成功地固定量子点（QD)。此外，对装载QD的肽有机凝胶的荧光测量研究显示发射峰与 溶液中QD的发射峰完全重叠。这表明QD在所述肽有机凝胶中是稳定的。所述肽有机凝胶 具有高有机溶剂含量，并且可以固定所有类型的无机及有机材料。因此，除了生物医学应用 之外，该技术还可以进一步用于开发电子工业和化学工业中的装置、传感器或基底。
[0107] 本文公开的肽还在亲脂性溶剂系统（例如，油，高达98% )中形成有机凝胶，表明 这些肽作为有机胶凝剂的通用性。基于油的肽有机凝胶是稳定的，并且具有高机械强度，并 且可以用于包封疏水性治疗材料或非治疗材料。例如，在肽有机凝胶中装载的活性药物成 分可以在临床上用作局部、口服、可植入或胃肠外递送系统。此外，基于草药油、食用油和/ 或精油的肽有机凝胶允许将这些系统用于化妆品、食品和药学【技术领域】。因此，根据所述肽 有机溶剂所固定的材料，它们可以用于生物学和非生物学应用。
[0108] 因为本文公开的一些肽是两亲性的，因此它们乳化水相和有机相的溶剂混合物， 从而形成稳定的凝胶或乳剂系统。因此，在超小型肽的存在下添加水相和有机相有利于稳 定的乳剂、微凝胶或微粒递送系统的形成。这些递送系统可以用于亲水性和疏水性材料。例 如，发明人发现这样的肽乳剂系统可以包封染料。因此，根据本发明使用的肽胶凝剂/乳化 剂可以用于配制用于治疗和非治疗应用的基于微粒和乳剂的技术。
[0109] 总之，本发明提供了用于在特定超小型肽胶凝剂/乳化剂（优选二聚体至六聚体） 的存在下于不同溶剂中配制多种类型的有机凝胶或乳剂的直接且有成本效益的技术。此 夕卜，这些肽有机凝胶可以用于包封用于生物学和非生物学应用的亲水性和疏水性材料。例 如，它们可以用作固定于其中的生物活性剂的递送系统。可以通过调节溶剂系统和肽性质 实现所述生物活性剂从这些递送系统的经制定的释放。所述肽胶凝剂/乳化剂可以还与用 于多种用途的聚合物、树枝状聚合物、无机的、有机的治疗和/或非治疗材料结合。
[0110] 附图简述
[0111] 现参考附图，其中：
[0112] 图1示出在不同有机溶剂中用具有极性氨基酸头基的肽配制有机凝胶（A/B)。示 例性肽是 Ac-ID-COOH (L)(二聚体）、Ac-IVD-COOH (L)(三聚体）和 Ac-LIVAGD-COOH (L) (六聚体）。在（C)中所示的有机凝胶是（I) Ac-ID-COOH (L)，在乙酸乙酯中lOmg/ml ; (2)Ac-ID-COOH(L)，在甲苯中 10mg/ml ;(3)Ac-IVD-COOH(L)，在乙腈中 2mg/ml ; (4) Ac-IVD-COOH(L)，在乙酸乙酯中 2mg/ml ; (5) Ac-IVD-COOH (L)，在丙酮中 5mg/ml ; (6) Ac-LIVAGD-COOH(L)，在甲苯中 5mg/ml ;以及（7)Ac-LIVAGD-C00H(L)，在乙酸乙酯中 IOmg/ ml 〇
[0113] 图2示出在不同有机溶剂中用具有芳香族氨基酸头基的肽配制有机凝胶（肽 浓度0. 5 % w/v)。在⑶中所示的有机凝胶是（I) Ac-IVF-COOH (L)，在乙酸乙酯中 5mg/ml ;(2)Ac-IVF-COOH(L)，在丙酮中 5mg/ml ;(3)Ac-IVF-COOH(L)，在乙腈中 5mg/ ml ; (4) Ac-IVF-COOH (L)，在氯仿中 5mg/ml ; (5) Ac-IVW-COOH (L)，在丙酮中 5mg/ml ; (6) Ac-IVW-COOH(L)，在乙酸乙酯中 5mg/ml ;以及（7) Ac-LIVAGF-COOH(L)在丙酮中，5mg/ml。
[0114] 图3A示出肽浓度对三聚体Ac-IVD-COOH(L)在乙酸乙酯中的有机胶凝化的影响。 在乙酸乙酯中制备具有递增浓度的Ac-IVD-COOH(L)的凝胶。对于高于lOmg/mia^w/v) 的浓度，仅观察到部分胶凝化。通过场发射扫描电子显微镜分析了在乙酸乙酯中2mg/ml和 5mg/ml Ac-IVD-COOH(L)的有机凝胶。图3B和3C示出肽浓度对六聚体Ac-LIVAGD-COOH(L) 在乙腈或乙酸乙酯中的有机胶凝化的影响。增加 Ac-LIVAGD-COOH(L)在乙腈中的浓度 (lmg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、10mg/ml、20mg/ml ;从左向右）导致有机凝胶尺 寸增加（B)。增加 Ac-LIVAGD-COOH(L)在乙酸乙酯中的浓度（5mg/ml、10mg/ml、20mg/ml ;从 左向右）导致部分胶凝化（C)。
[0115] 图4示出对适于装载量子点的有机凝胶的筛选。因为所用的CdS-CdSe-ZnS量子 点溶于氯仿，而Ac-IVD-COOH(L)优选在乙酸乙酯中胶凝，所以筛选乙酸乙酯：氯仿的溶剂 混合物。制备了在乙酸乙酯：氯仿的不同混合物中的5mg/ml Ac-IVD-COOH(L)的凝胶。选 自具有乙酸乙酯：氯仿的8:2混合物的肽有机凝胶用于量子点装载。
[0116] 图5A和B示出装载有四种不同尺寸的CdS-CdSe-ZnS量子点（Q. D.)的有机凝胶 在480nm激发时的突光。所述有机凝胶基于在乙酸乙酯：氯仿的8:2混合物中的5mg/ml Ac-IVD-COOH(L)。以0. 2mg/ml的浓度使用所述量子点。
[0117] 图6示出在油中用肽配制有机凝胶。筛选不同浓度的三聚体Ac-IVD-COOH(L)以用 于在葵花油中的有机胶凝化（A)。通过振荡频率扫描分析（几何形状：8mm锯齿状平行板； 应变：〇. 1% ;变换器模式：FRT ;N = 1)来研究所得的有机凝胶的流变学性质（B)。
[0118] 图7示出在油：溶剂混合物中配制肽有机凝胶。制备了 20mg/ml Ac-IVD-COOH(L) 在葵花油：丙酮（4:1)中的有机凝胶。通过振荡频率扫描分析（几何形状：8mm锯齿状平 行板；应变：〇. 1% ;变换器模式：FRT)来研究所得的有机凝胶的流变学性质（B)。
[0119] 图8示出在油（0)和水（W)的溶剂混合物中配制稳定的肽乳剂。将7. 5mg/ml Ac-IVD-COOH(L)溶解在油：水（50:50、80:20、20:80)的溶剂混合物中。与对照相比，在基 于肽的制剂中没有观察到相分离。
[0120] 图9示出用阿辛蓝染料装载Ac-IVD-⑶OH(L)乳剂（水：油-40:60)。
[0121] 图10示出来自二聚体和三聚体肽的有机凝胶。（A-D)分别为在乙酸乙酯中的浓度 为 1、2、5 和 10mg/ml 的 Ac-IVD-COOH(L)。（E)为在丙酮中的 5mg/ml 浓度的 Ac-IVD-COOH(L)。 (F-G)为在乙酸乙酯中的5和10mg/ml浓度的Ac-ID-COOH(L)。（H)为在植物油中的20mg/ ml 浓度的 Ac-ID-COOH(L)。
[0122] 图11示出通过场发射扫描电子显微镜（FESEM)对由二聚体Ac-ID-COOH(L)形成 的有机凝胶的形态学表征。（A-B)为在乙酸乙酯中10mg/ml，分别在1000X和10, 000X下。 (〇为在乙酸乙酯中511^/1111，在60,000\下。（0)为在水中511^/1111，在550\下。 实施例
[0123] 现参考以下实施例，所述实施例旨在例示本发明而非对其进行限制。
[0124] 某于有机溶剂的轺小型狀有机凝胶
[0125] 具有极性头基的超小型肽，如Ac-LIVAGD-COOH(L)和Ac-IVD-COOH(L)，或具有芳 香族头基的超小型肽，如Ac-IVF-COOH(L)和Ac-IVW-COOH(L)在有机溶剂中形成有机凝胶 (参见图1和2以及表1)。当改变肽浓度（图3A和3B)和有机溶剂时，所得的有机凝胶表 现出外观的明显变化。
[0126] 肽有机凝胶的配制取决于多种因素，例如肽浓度、有机溶剂的极性、肽序列和所用 的有机溶剂的类型（参见图3以及图10A-G和图11)。例如，增加肽浓度降低了配制肽有机 凝胶的胶凝化时间。基于本文公开的实验数据及其一般知识，本领域技术人员会毫无问题 地确定对于给定的肽而言合适的胶凝化条件（例如合适的有机溶剂）。例如，本领域技术人 员了解有机溶剂在其极性或非极性方面的性质。如从图IB可见的，特别地，具有羰基-、腈 基-或苯基-的极性溶剂（优选地，其尺寸不过于庞大）不会干扰有机胶凝化。显然，存在 与肽的极性头基的相互作用。肽的疏水性尾部对溶剂的干扰可能会阻碍或减缓凝胶形成， 如对于疏水性溶剂己烷所见到的。此外，溶剂内的平面构型（苯环、C = 0、腈）似乎有助于 使凝胶稳定。这可以用P-、SP2-或SP-轨道的更有利的相互作用来解释。
[0127] 诸如量子点（如图4和5所见）或金属纳米粒子（例如金纳米粒子）的材料可以 通过包封、固定（在体相中）或与肽胶凝剂结合而被包封在肽有机凝胶中。因此，肽有机凝 胶可以用于设计和开发传感器及（其他）电子装置。
[0128] 某于亲脂件溶剂（油）和有机溶剂-亲脂件溶剂系统的轺小型狀有机凝胶/某于 亲脂件溶剂-水和有机溶剂-亲脂件溶剂-水系统的轺小型狀乳剂
[0129] 超小型肽在油中和基于油的溶剂混合物中形成有机凝胶和乳剂（参见图6至8和 10H以及表1)。基于亲脂性溶剂的肽有机凝胶和乳剂的形成取决于多种因素，例如肽浓度、 油类型、溶剂和油的比、肽序列、肽尺寸、以及诸如加热、声处理或使用共溶剂的配制技术。 基于本文公开的实验数据及其一般知识，本领域技术人员会毫无问题地确定对于给定的肽 而言合适的胶凝化或乳化条件（例如合适的有机溶剂）。
[0130] 流变学研究表明有机凝胶具有良好的机械性质，因为Tan(G"/G'）小于1(约 0. 2-0. 3)，储能模量（G'）对于基于油和油/溶剂混合物的有机凝胶分别为IlOOPa和 10050Pa，并且损耗模量（G"）对于基于油和油/溶剂混合物的有机凝胶分别为120Pa和 1200Pa(图 6 和图 7)。
[0131] 生物活性剂/治疗剂（例如前药和药物）、赋形剂、染料（参见图9)、颜料、无机和 有机材料可以包封在基于肽的有机凝胶、乳剂或微粒递送系统中，以用于生物学或非生物 学应用。这可以通过包封、固定（在体相中）或与肽有机胶凝剂/乳化剂结合而实现。随 后可以将凝胶和乳剂用于药物、化妆品和食品技术。
[0132]

【权利要求】
1. 有机凝胶，其包含 有机溶剂，以及 具有以下通式的肽 z_ ⑴ a_(Y)b_z，c， 其中 Z是N-末端保护基； X每次出现时独立地选自脂族氨基酸和脂族氨基酸衍生物； Y选自极性氨基酸、极性氨基酸衍生物、芳香族氨基酸和芳香族氨基酸衍生物； Z'是C-末端保护基； a是选自1至6、优选1至5的整数； b为0、1或2,优选为1 ;以及 c为0或1。
2. 如权利要求1所述的有机凝胶，其中所述有机溶剂选自极性有机溶剂，优选选自：醇 类，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、异戊醇和2-甲氧基乙醇，酮类，如丙酮、甲基乙基酮、甲基 正丙基酮、甲基异丙基酮和甲基异戊基酮，醚类，如乙二醇单丁醚和丙二醇单甲醚，乙酸甲 酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸正丁酯，氯仿，乙腈，甘油，二甲亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，四 氢呋喃，吡陡，1，4-二噁烧，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，碳酸丙烯酯，以及它们的混合 物。
3. 如权利要求1所述的有机凝胶，其中所述有机溶剂选自非极性有机溶剂，优选选自： 苯、氯苯、邻二氯苯、甲苯、邻二甲苯、二氯甲烷、1，1，2-三氯三氟乙烷、戊烷、环戊烷、己烷、 环己烷、庚烷、异辛烷、乙醚、石油醚、吡陡、四氯化碳、脂肪酸、脂肪酸酯，以及它们的混合 物。
4. 如权利要求1所述的有机凝胶，其中所述有机溶剂选自油类，优选选自植物油、精 油、石化油、合成油，以及它们的混合物。
5. 如前述权利要求中任一项所述的有机凝胶，其中所述有机溶剂是权利要求2和3定 义的至少一种极性或非极性有机溶剂与权利要求4定义的至少一种油的混合物。
6. 如前述权利要求中任一项所述的有机凝胶，其中所述有机溶剂是生理学可接受的溶 剂。
7. 如前述权利要求中任一项所述的有机凝胶，其中所述脂族氨基酸和脂族氨基酸衍生 物、所述极性氨基酸和极性氨基酸衍生物、以及所述芳香族氨基酸和芳香族氨基酸衍生物 是D-氨基酸或L-氨基酸。
8. 如前述权利要求中任一项所述的有机凝胶，其中所述脂族氨基酸选自丙氨 酸（Ala, A)、高烯丙基甘氨酸、高炔丙基甘氨酸、异亮氨酸（lie, I)、正亮氨酸、亮氨 酸（Leu，L)、缬氨酸（Val，V)以及甘氨酸（Gly，G)，优选选自丙氨酸（Ala，A)、异亮氨酸 (lie, I)、亮氨酸（Leu, L)、缬氨酸（Val，V)以及甘氨酸（Gly，G)。
9. 如权利要求8所述的有机凝胶，其中所有或一部分所述脂族氨基酸以由N-末端 至C-末端的方向氨基酸尺寸减小的次序排列，其中所述脂族氨基酸的尺寸定义为I = L>V>A>G。
10. 如权利要求9所述的有机凝胶，其中以氨基酸尺寸减小的次序排列的所述脂族 氨基酸具有选自以下的序列：LIVAG(SEQ ID N0:1)、ILVAG(SEQ ID N0:2)、LIVAA(SEQ ID N0:3)、LAVAG(SEQ ID N0:4)、IVAG(SEQ ID N0:5)、LIVA(SEQ ID N0:6)、LIVG(SEQ ID N0:7)、 IVA(SEQ ID N0:8)以及IV(SEQ ID N0:9)，其中任选地，在所述序列的N-末端之前存在A。
11. 如前述权利要求中任一项所述的有机凝胶，其中所述极性氨基酸和极性氨基酸衍 生物具有独立地选自以下的极性基团：羟基、醚、羧基、亚氨基、酰氨基、酯、氨基、胍基、硫 代、硫酿、砸基以及締基。
12. 如前述权利要求中任一项所述的有机凝胶，其中所述极性氨基酸选自天冬氨酸 (Asp，D)、天冬酰胺（Asn，N)、谷氨酸（Glu，E)、谷氨酰胺（Gln，Q)、5-N-乙基谷氨酰胺（茶氨 酸）、瓜氨酸、硫代瓜氨酸、半胱氨酸（Cys，C)、高半胱氨酸、甲硫氨酸（Met，M)、乙硫氨酸、硒 代甲硫氨酸、碲代甲硫氨酸、丝氨酸（Ser，S)、高丝氨酸、精氨酸（Arg，R)、高精氨酸、鸟氨酸 (Orn)、苏氨酸（Thr，T)、左旋多巴、色氨酸（Trp，W)、甲状腺素、别苏氨酸、赖氨酸（Lys，K)、 2,4-二氨基丁酸（0 &13)、2,3-二氨基丙酸（0&?)、叭6)-羧基甲基赖氨酸、酪氨酸〇>1'，￥)以 及组氨酸（His, H)。
13. 如前述权利要求中任一项所述的有机凝胶，其中所述芳香族氨基酸选自苯丙氨酸 (卩以，朽、色氨酸（1'印，1)、酪氨酸〇>1'，￥)、组氨酸〇1&，!1)以及左旋多巴。
14. 如前述权利要求中任一项所述的有机凝胶，其中（X)a_(Y)b具有选自以下的序列： LIVAGC(SEQ ID N0:10)、LIVA⑶（SEQ ID N0:11)、LIVAGF(SEQ ID N0:12)、LIVAGW(SEQ IDNO:13)、ILVAO)(SEQIDNO:14)、LIVAAD(SEQIDNO:15)、LAVAa)(SEQIDNO:16)、 AIVAGD(SEQ ID NO: 17), LIVAGE (SEQ ID NO: 18), LIVAGK(SEQ ID NO: 19), LIVAGS (SEQ ID N0:20)、ILVAGS(SEQ ID N0:21)、AIVAGS(SEQ ID N0:22)、LIVAGT(SEQ ID N0:23)、 AIVAGT(SEQ ID NO: 24), LIVAD (SEQ ID NO: 25), LIVGD (SEQ ID NO: 26), IVAD (SEQ ID N0:27)、IIID(SEQ ID N0:28)、IIIK(SEQ ID N0:29)、IVD(SEQ ID N0:30)、IVF(SEQ ID N0:31)、IVff(SEQ ID N0:32)、IID(SEQ ID N0:33)、LVE(SEQ ID N0:34)、IVE(SEQ ID N0:35)、 LVD(SEQ ID N0:36)、VIE(SEQ ID N0:37)、VID(SEQ ID N0:38)、VLD(SEQ ID N0:39)、VLE(SEQ ID N0:40)、LLE(SEQ ID N0:41)、LLD(SEQ ID N0:42)、IIE(SEQ ID N0:43)、ID(SEQ ID N0:44)、IE(SEQ ID N0:45)、IW(SEQ ID N0:46)、IF(SEQ ID N0:47)以及 R(SEQ ID N0:48)。
15. 如前述权利要求中任一项所述的有机凝胶，其中所述肽的C-末端氨基酸选自赖氨 酸（K)、鸟氨酸（Orn)、2, 4-二氨基丁酸（Dab)以及2, 3-二氨基丙酸（Dap)。
16. 如前述权利要求中任一项所述的有机凝胶，其中所述N-末端保护基具有通 式-C (0) -R，其中R选自H、烷基和取代的烷基。
17. 如权利要求16所述的有机凝胶，其中R选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁 基。
18. 如前述权利要求中任一项所述的有机凝胶，其中所述N-末端保护基为乙酰基。
19. 如前述权利要求中任一项所述的有机凝胶，其中所述肽的C-末端被酰胺化，其中 优选地，所述C-末端具有式-C0NHR，并且R选自H、烷基和取代的烷基。
20. 如权利要求1至18中任一项所述的有机凝胶，其中所述肽的C-末端被酯化，其中 优选地，所述C-末端具有式-C02R，并且R选自烷基和取代的烷基。
21. 如权利要求1至18中任一项所述的有机凝胶，其中所述肽的C-末端氨基酸是拟肽 氨基酸，其中优选地，所述拟肽氨基酸的C1羧基被醇基、酯基、醛基或酮基替代。
22. 如前述权利要求中任一项所述的有机凝胶，其中a是选自1至5、优选2至5的整 数，并且其中优选地，所述脂族氨基酸和脂族氨基酸衍生物呈现从所述肽的N-末端至C-末 端疏水性整体减小。
23. 如前述权利要求中任一项所述的有机凝胶，其中以所述有机凝胶的总重量计，所 述肽以0.1 %至30 % (w/w)、优选0.1 %至20 % (w/w)、更优选0.1 %至10 % (w/w)、更优选 0.1 %至5 % (w/w)、甚至更优选0.1 %至3 % (w/w)的浓度存在。
24. 如前述权利要求中任一项所述的有机凝胶，其中所述有机凝胶的tan δ小于1，优 选小于0. 5。
25. 如前述权利要求中任一项所述的有机凝胶，其还包含至少一种额外的物质。
26. 如权利要求25所述的有机凝胶，其中所述至少一种额外的物质被所述有机凝胶包 封、被固定在所述有机凝胶的体相中、或与所述肽结合。
27. 如权利要求25或26所述的有机凝胶，其中所述至少一种额外的物质是生物活性 齐U，其中所述生物活性剂优选选自核酸、（多）肽、病毒颗粒、寡糖、多糖、维生素、唾液酸、抗 原、疫苗、药物、前药、以及其他有机或无机生物活性化合物。
28. 如权利要求25或26所述的有机凝胶，其中所述至少一种额外的物质选自染料、颜 料、量子点纳米粒子以及其他的纳米粒子，优选金属或半导体纳米粒子。
29. 制备权利要求1至28中任一项所述的有机凝胶的方法，所述方法包括将权利要求 1及7至23中任一项定义的肽溶解在权利要求1至6中任一项定义的有机溶剂中的步骤。
30. 权利要求1及7至23中任一项定义的肽在有机凝胶中作为胶凝剂的用途。
31. 权利要求1至28中任一项所述的有机凝胶在药物制剂、化妆品或个人护理用品、食 品或装置中的用途。
32. 药物制剂，其包含权利要求1至28中任一项所述的有机凝胶。
33. 如权利要求32所述的药物制剂，其中所述药物制剂是控释或缓释药物制剂。
34. 化妆品或个人护理用品，其包含权利要求1至28中任一项所述的有机凝胶。
35. 食品，其包含权利要求1至28中任一项所述的有机凝胶。
36. 装置，其包含权利要求1至28中任一项所述的有机凝胶。
37. 如权利要求36所述的装置，其中所述装置是传感器装置。
38. 如权利要求36或37所述的装置，其中所述装置是电子装置。
39. 乳剂，其包含 有机溶剂， 极性溶剂，优选水溶液，以及 具有以下通式的肽 ⑴ a_(Y)b_z，c， 其中 Z是N-末端保护基； X每次出现时独立地选自脂族氨基酸和脂族氨基酸衍生物； Y选自极性氨基酸、极性氨基酸衍生物、芳香族氨基酸和芳香族氨基酸衍生物，优选选 自极性氨基酸和极性氨基酸衍生物； Z'是C-末端保护基； a是选自1至6、优选1至5的整数； b为0、1或2,优选为1 ;以及 c为0或1。
40. 如权利要求39所述的乳剂，所述有机溶剂选自极性有机溶剂，优选选自：醇类，如 甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、异戊醇和2-甲氧基乙醇，酮类，如丙酮、甲基乙基酮、甲基正丙基 酮、甲基异丙基酮和甲基异戊基酮，醚类，如乙二醇单丁醚和丙二醇单甲醚，乙酸甲酯，乙酸 乙酯，乙酸丙酯，乙酸正丁酯，氯仿，乙腈，甘油，二甲亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，批 啶，1，4-二噁烧，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，碳酸丙烯酯，以及它们的混合物。
41. 如权利要求39所述的乳剂，其中所述有机溶剂选自非极性有机溶剂，优选选自： 苯、氯苯、邻二氯苯、甲苯、邻二甲苯、二氯甲烷、1，1，2-三氯三氟乙烷、戊烷、环戊烷、己烷、 环己烷、庚烷、异辛烷、乙醚、石油醚、吡陡、四氯化碳、脂肪酸、脂肪酸酯，以及它们的混合 物。
42. 如权利要求39所述的乳剂，其中所述有机溶剂选自油类，优选选自植物油、精油、 石化油、合成油，以及它们的混合物。
43. 如权利要求39至42中任一项所述的乳剂，其中所述有机溶剂是权利要求40和41 定义的至少一种极性或非极性有机溶剂与权利要求42定义的至少一种油的混合物。
44. 如权利要求39至43中任一项所述的乳剂，其中所述有机溶剂是生理学可接受的溶 剂。
45. 如权利要求39至44中任一项所述的乳剂，其中所述脂族氨基酸选自丙氨 酸（Ala, A)、高烯丙基甘氨酸、高炔丙基甘氨酸、异亮氨酸（lie, I)、正亮氨酸、亮氨 酸（Leu，L)、缬氨酸（Val，V)以及甘氨酸（Gly，G)，优选选自丙氨酸（Ala，A)、异亮氨酸 (lie, I)、亮氨酸（Leu, L)、缬氨酸（Val，V)以及甘氨酸（Gly，G)。
46. 如权利要求45所述的乳剂，其中所有或一部分所述脂族氨基酸以由N-末端 至C-末端的方向氨基酸尺寸减小的次序排列，其中所述脂族氨基酸的尺寸定义为I = L>V>A>G。
47. 如权利要求46所述的乳剂，其中以氨基酸尺寸减小的次序排列的所述脂族氨基酸 具有选自以下的序列：LIVAG(SEQ ID NO:l)、ILVAG(SEQ ID NO:2)、LIVAA(SEQ ID NO:3)、 LAVAG(SEQ ID N0:4)、IVAG(SEQ IDNO:5)、LIVA(SEQ ID NO:6)、LIVG(SEQ ID NO:7)、IVA(SEQ ID NO:8)以及IV(SEQ ID NO:9)，其中任选地，在所述序列的N-末端之前存在A。
48. 如权利要求39至47中任一项所述的乳剂，其中所述极性氨基酸和极性氨基酸衍生 物具有独立地选自以下的极性基团：羟基、醚、羧基、亚氨基、酰氨基、酯、氨基、胍基、硫代、 硫酿、砸基以及締基。
49. 如权利要求39至48中任一项所述的乳剂，其中所述极性氨基酸选自天冬氨酸 (Asp，D)、天冬酰胺（Asn，N)、谷氨酸（Glu，E)、谷氨酰胺（Gln，Q)、5-N-乙基谷氨酰胺（茶氨 酸）、瓜氨酸、硫代瓜氨酸、半胱氨酸（Cys，C)、高半胱氨酸、甲硫氨酸（Met，M)、乙硫氨酸、硒 代甲硫氨酸、碲代甲硫氨酸、丝氨酸（Ser，S)、高丝氨酸、精氨酸（Arg，R)、高精氨酸、鸟氨酸 (Orn)、苏氨酸（Thr，T)、左旋多巴、色氨酸（Trp，W)、甲状腺素、别苏氨酸、赖氨酸（Lys，K)、 2,4-二氨基丁酸（0 &13)、2,3-二氨基丙酸（0&?)、叭6)-羧基甲基赖氨酸、酪氨酸〇>1'，￥)以 及组氨酸（His, H)。
50. 如权利要求39至49中任一项所述的乳剂，其中所述芳香族氨基酸选自苯丙氨酸 (卩以，朽、色氨酸（1'印，1)、酪氨酸〇>1'，￥)、组氨酸〇1&，!1)以及左旋多巴。
51. 如权利要求39至50中任一项所述的乳剂，其中（X)a-(Y)b具有选自以下的序列： LIVAGC(SEQ ID N0:10)、LIVA⑶（SEQ ID NO:ll)、LIVAGF(SEQ ID NO:12)、LIVAGW(SEQ ID NO:13)、ILVAGD(SEQ ID N0:14)、LIVAAD(SEQ ID NO:15)、LAVAGD(SEQ ID NO:16)、 AIVA⑶（SEQ ID NO:17)、LIVAGE(SEQ ID NO:18)、LIVAGK(SEQ ID NO:19)、LIVAGS(SEQ ID N0:20)、ILVAGS(SEQ ID NO:21)、AIVAGS(SEQ ID NO:22)、LIVAGT(SEQ ID NO:23)、 AIVAGT(SEQIDNO:24)、LIVAD(SEQIDNO:25)、LIVO)(SEQIDNO:26)、IVAD(SEQID NO:27)、IIID(SEQ ID NO:28)、IIIK(SEQ ID NO:29)、IVD(SEQ ID N0:30)、IVF(SEQ ID NO:31)、IVff(SEQ ID NO:32)、IID(SEQ ID NO:33)、LVE(SEQ ID NO:34)、IVE(SEQ ID NO:35)、 LVD(SEQ ID NO:36)、VIE(SEQ ID NO:37)、VID(SEQ ID NO:38)、VLD(SEQ ID NO:39)、VLE(SEQ ID N0:40)、LLE(SEQ ID N0:41)、LLD(SEQ ID NO:42)、IIE(SEQ ID NO:43)、ID(SEQ ID N0:44)、IE(SEQ ID NO:45)、IW(SEQ ID N0:46)、IF(SEQ ID NO:47)以及 R(SEQ ID N0:48)。
52. 如权利要求39至51中任一项所述的乳剂，其中所述肽的C-末端氨基酸选自赖氨 酸（K)、鸟氨酸（Orn)、2, 4-二氨基丁酸（Dab)以及2, 3-二氨基丙酸（Dap)。
53. 如权利要求39至52中任一项所述的乳剂，其中所述N-末端保护基具有通 式-C (0) -R，其中R选自H、烷基和取代的烷基。
54. 如权利要求53所述的乳剂，其中R选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基。
55. 如权利要求39至54中任一项所述的乳剂，其中所述N-末端保护基为乙酰基。
56. 如权利要求39至55中任一项所述的乳剂，其中所述肽的C-末端被酰胺化，其中优 选地，所述C-末端具有式-C0NHR，并且R选自H、烷基和取代的烷基。
57. 如权利要求39至55中任一项所述的乳剂，其中所述肽的C-末端被酯化，其中优选 地，所述C-末端具有式-C02R，并且R选自烷基和取代的烷基。
58. 如权利要求39至55中任一项所述的乳剂，其中所述肽的C-末端氨基酸是拟肽氨 基酸，其中优选地，所述拟肽氨基酸的C1羧基被醇基、酯基、醛基或酮基替代。
59. 如权利要求39至58中任一项所述的乳剂，其中a是选自1至5、优选2至5的整 数，并且其中优选地，所述脂族氨基酸和脂族氨基酸衍生物呈现从所述肽的N-末端至C-末 端疏水性整体减小。
60. 如权利要求39至59中任一项所述的乳剂，其中以所述乳剂的总体积计，所述肽以 0.1%至30(%(￥八）、优选0.1(%至20(%(￥八）、更优选0.1 (%至10(%(￥八）、更优选0.1(%至 5% (w/v)、甚至更优选0.1 %至3% (w/v)的浓度存在。
61. 如权利要求39至60中任一项所述的乳剂，其还包含至少一种额外的物质。
62. 如权利要求61所述的乳剂，其中所述额外的物质是生物活性剂，其中所述生物活 性剂优选选自核酸、（多）肽、病毒颗粒、寡糖、多糖、维生素、唾液酸、抗原、疫苗、药物、前 药、以及其他有机或无机生物活性化合物。
63. 如权利要求61所述的乳剂，其中所述额外的物质是染料、遮光剂或颜料。
64. 如权利要求61所述的乳剂，其中所述额外的物质是錯，例如蜂蜡和巴西棕榈蜡。
65. 制备权利要求39至64中任一项所述的乳剂的方法，所述方法包括将权利要求39 及45至60中任一项定义的肽溶解在极性溶剂、优选水溶液和权利要求39至44中任一项 定义的有机溶剂的混合物中的步骤。
66. 权利要求39及45至60中任一项定义的肽作为乳化剂的用途。
67. 如权利要求66所述的用途，其中所述肽形成胶束。
68. 权利要求39至64中任一项所述的乳剂在药物制剂、化妆品或个人护理用品或食品 中的用途。
69. 药物制剂，其包含权利要求39至64中任一项所述的乳剂。
70. 化妆品或个人护理用品，其包含权利要求39至64中任一项所述的乳剂。
71. 食品，其包含权利要求39至64中任一项所述的乳剂。
【文档编号】A61K38/08GK104271115SQ201380021054
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2013年2月22日 优先权日:2012年2月22日
【发明者】C·豪泽, A·米什拉 申请人:新加坡科技研究局