用于预防或治疗眼科病状的方法和组合物的制作方法
【专利摘要】本公开提供了预防或治疗哺乳动物受试者中眼科疾病或病状的方法。所述方法包括施用有效量的芳族阳离子肽至有需求的受试者。更具体地，本公开提供了一种用于用于预防、治疗或缓解有需求的哺乳动物受试者中糖尿病性黄斑水肿的症状的组合物，所述组合物包括：治疗有效量的肽D-Arg-2′6′-Dmt-Lys-Phe-NH2或其可药用盐。
【专利说明】用于预防或治疗眼科病状的方法和组合物
【技术领域】
[0001] 本发明技术总体涉及预防或治疗眼科疾病或病状如糖尿病性黄斑水肿的组合物 和方法。具体而言，本发明技术涉及以有效量施用芳族阳离子肽以预防或治疗眼科疾病或 病状。
【背景技术】
[0002] 提供以下描述以辅助读者的理解。均不承认所提供的信息或援引的参考文献相对 于本发明是现有技术。
[0003] 视神经和视网膜的疾病和退行性病状是世界上失明的主导原因。一种严重的视网 膜退行性病状是年龄相关性黄斑变性（ARMD)。ARMD在美国是50岁以上人群中最常见的失 明原因并且其流行率随年龄而增加。ARMD划分为湿性（新生血管性）或干性（非新生血管 性）；干性形式的疾病更常见。湿性ARMD被视为干性ARMD的晚期阶段并且与血管生成相 关。黄斑变性在中央视网膜变形和变薄时发生，这通常与年龄相关，还以眼内炎症和血管生 成（仅湿性ARMD)和/或眼内感染为特征。不适宜的血管生成或血管新生据认为因视网膜 缺血所致，随着自由基的后续生成，导致氧化性组织损伤、局部炎症和生长因子（如VEGF和 FGF)及炎性介质产生。
[0004] 视网膜是光敏感的眼部分。黄斑是视网膜的中央部分，其为一个富含视锥细胞的 小区域，是检测颜色及昼视觉所依赖的特化神经末梢，并且是负责精细中央视力的眼部分。 视网膜病变是I型糖尿病中失明的主导原因，并且也常见于II型糖尿病中。视网膜病变的 程度取决于糖尿病的持续时间，并且通常在糖尿病发作后10年或更长时间开始发作。糖尿 病性视网膜病变可以分为非增生性（其中视网膜病变的特征在于增加的毛细血管通透性、 水肿和渗出物）或增生性（其中视网膜病变的特征在于从视网膜蔓延至玻璃体的血管新 生、瘢痕、纤维组织沉积物和视网膜可能脱离）。糖尿病性视网膜病变据认为因高血糖所致 的糖基化蛋白积累引起，其中所述的高血糖引起视网膜中的生物化学异常和血液动力学异 常，后者转而导致慢性视网膜缺氧。几种其它较不常见的其他视网膜病变包括脉络膜新生 血管性膜（CNVM)、囊样黄斑水肿（CME)、视网膜外膜（ERM)和黄斑裂孔。黄斑疾病，如糖尿 病性黄斑水肿，占据了主要比例的法定失明。
[0005] 青光眼由一组因损伤视神经造成视力减退的眼病所组成。因眼排液不充分所致的 眼内压（I0P)升高是青光眼的主要病因。青光眼经常随着眼衰老形成，或者它可以因眼损 伤、炎症、肿瘤或在白内障或糖尿病晚期病例中出现。它也可以由留类治疗所致的I0P增加 引起。经证明在青光眼中有效的药物疗法通过减少玻璃体液产生或通过促进眼排液降低 I0P。这类药剂经常是血管舒张剂并且本身作用于交感神经系统，并且包括肾上腺素能拮抗 剂。
【发明内容】
[0006] 本发明技术总体涉及通过施用治疗有效量的芳族阳离子肽至有需求的受试者，治 疗或预防哺乳动物中的眼科疾病或病状。
[0007] 在一个方面，本发明提供了用于预防、治疗或缓解有需求的哺乳动物受试者 中糖尿病性黄斑水肿的症状的方法，所述方法包括：向受试者施用治疗有效量的肽 D-Arg-2' 6' -Dmt-Lys-Phe-NH2或其可药用盐，其中将所述肽经眼、经口或肠胃外施用。
[0008] 在一些实施例中，将治疗有效量的肽经眼施用至一个或多个眼区域。在一些实施 例中，一个或多个眼区域选自：眼后房、锯状缘、睫状肌、睫状小带、施累姆氏管、瞳孔、前房、 角膜、虹膜、晶状体皮质、晶状体核、睫状突、结膜、下斜肌、下直肌、内直肌、视网膜动脉和静 脉、视盘、硬膜、视网膜中央动脉、视网膜中央静脉、视神经、涡静脉、眼球筋膜、黄斑、中心 凹、巩膜、脉络膜、上直肌和视网膜。在一些实施例中，眼区域是黄斑。在一些实施例中，哺 乳动物是人。
[0009] 在一些实施例中，受试者面临患有以下一种或多种病状的风险、疑似患有以下一 种或多种病状或诊断为患有以下一种或多种病状：黄斑变性、视网膜中央增厚、视网膜内水 状内容物、黄斑中心凹增厚、对比度敏感或视敏度丧失。在一些实施例中，所述肽与至少一 种额外的治疗剂组合施用。在一些实施例中，额外的治疗剂在肽施用之前、在肽施用之后、 与肽施用同时施用或其组合。
[0010] 在一个方面，本发明提供了用于预防、治疗或缓解有需求的哺乳动物 受试者中糖尿病性黄斑水肿的症状的组合物，所述组合物包含治疗有效量的肽 D-Arg-2' 6' -Dmt-Lys-Phe-NH2或其可药用盐，其中将该组合物经眼、经口或肠胃外施用。
[0011] 一些实施例中，将所述组合物经眼施用至一个或多个眼区域。在一些实施例中，一 个或多个眼区域选自以下：后房、锯状缘、睫状肌、睫状小带、施累姆氏管、瞳孔、前房、角膜、 虹膜、晶状体皮质、晶状体核、睫状突、结膜、下斜肌、下直肌、内直肌、视网膜动脉和静脉、视 盘、硬膜、视网膜中央动脉、视网膜中央静脉、视神经、涡静脉、眼球筋膜、黄斑、中心凹、巩 膜、脉络膜、上直肌和视网膜。
[0012] 在一些实施例中，眼区域是黄斑。在一些实施例中，哺乳动物是人。在一些实施例 中，受试者面临患有以下一种或多种病状的风险、疑似患有以下一种或多种病状或诊断为 患有以下一种或多种病状：黄斑水肿、视网膜中央增厚、视网膜内水状内容物、黄斑中心凹 增厚、对比度敏感或视敏度丧失。在一些实施例中，所述组合物与至少一种额外的治疗剂组 合施用。在一些实施例中，将额外的治疗剂在所述组合物之前、之后或与之同时施用或其组 合。
[0013] 在一个方面，本发明提供了用于治疗、预防或缓解有需求的哺乳动物受试者中 由急性眼缺血引起的微血管损伤的方法，所述方法包括：向受试者施用治疗有效量的肽 D-Arg-2' 6' -Dmt-Lys-Phe-NH2或其可药用盐，其中将该肽经眼、经口或肠胃外施用。
[0014] 在一些实施例中，所述方法还包括对受试者进行血运重建术的步骤。在一些实施 例中，在眼缺血形成之前或之后向所述受试者施用所述肽。在一些实施例中，对所述受试者 在血运重建术之前、其期间或之后施用所述肽或在血运重建术之前、其期间和之后连续地 施用所述肽。
[0015] 在一个方面，本发明提供了治疗或预防眼科病状的方法，所述方法包括向有需求 的受试者施用芳族阳离子肽。在一些实施例中，所述芳族阳离子肽是具有以下的肽：
[0016] 至少一个净正电荷；
[0017]最少4个氨基酸；
[0018]最多约20个氨基酸；
[0019]最小净正电荷数目（pm)和氨基酸残基总数（r)之间的如下关系，其中3pm是小于 或等于r+1的最大数字；以及最小芳基数（a)和净正电荷总数（pt)之间的如下关系：其中 2a是小于或等于pt+1的最大数字，例外在于当a是1时，pt也可以是1。在特定的实施例 中，所述哺乳动物受试者是人。
[0020] 在一个实施例中，2pm是小于或等于r+1的最大数字，并且可以等于pt。芳族阳离 子肽可以是具有最少2个正电荷或最少3个正电荷的水溶性肽。
[0021] 在一个实施例中，所述肽包含一个或多个非天然存在的氨基酸，例如，一个或多个 D-氨基酸。在一些实施例中，在C末端的氨基酸的C端羧基酰胺化。在某些实施例中，所述 肽具有最少4个氨基酸。该肽可以具有最多约6个、最多约9个或最多约12个氨基酸。
[0022] 在一个实施例中，所述肽可以具有式Phe-D-Arg-Phe-Lys_NH2或 2'，6' -Dmp-D-Arg-Phe-LyS-NH2。在一个特定实施例中，芳族阳离子肽具有式 D-Arg-2'，6'-Dmt-Lys-Phe_NH2。
[0023] 在一个实施例中，所述肽由式I限定：
[0024]
【权利要求】
1. 一种用于预防、治疗或缓解有需求的哺乳动物受试者中糖尿病性黄斑水肿的症状的 方法，所述方法包括：向受试者施用治疗有效量的肽D-Arg-2' 6' -Dmt-LyS-Phe-NH2或其 可药用盐，其中将所述肽经眼、经口或肠胃外施用。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中将治疗有效量的所述肽经眼施用至一个或多个眼 区域。
3. 根据权利要求2所述的方法，其中一个或多个眼区域选自：后房、锯状缘、睫状肌、睫 状小带、施累姆氏管、瞳孔、前房、角膜、虹膜、晶状体皮质、晶状体核、睫状突、结膜、下斜肌、 下直肌、内直肌、视网膜动脉和视网膜静脉、视盘、硬膜、视网膜中央动脉、视网膜中央静脉、 视神经、涡静脉、眼球筋膜、黄斑、中心凹、巩膜、脉络膜、上直肌和视网膜。
4. 根据权利要求3所述的方法，其中所述眼区域是黄斑。
5. 根据权利要求1所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
6. 根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者面临患有以下一种或多种病状的风 险、疑似患有以下一种或多种病状或诊断为患有以下一种或多种病状：黄斑变性、视网膜中 央增厚、视网膜内含水量、黄斑中心凹增厚、对比度敏感或视敏度丧失。
7. 根据权利要求1所述的方法，其中所述肽与至少一种额外的治疗药组合施用。
8. 根据权利要求7所述的方法，其中将所述额外的治疗药在肽施用之前施用、在肽施 用之后施用、与肽施用同时施用，或它们的组合。
9. 一种用于预防、治疗或缓解有需求的哺乳动物受试者中糖尿病性黄斑水肿的症状的 组合物，所述组合物包含治疗有效量的肽D-Arg-2^ 6' -Dmt-Lys-Phe-NH2*其可药用盐， 其中将所述组合物经眼、经口或肠胃外施用。
10. 根据权利要求9所述的组合物，其中将所述组合物经眼施用至一个或多个眼区域。
11. 根据权利要求10所述的组合物，其中一个或多个眼区域选自：后房、锯状缘、睫状 肌、睫状小带、施累姆氏管、瞳孔、前房、角膜、虹膜、晶状体皮质、晶状体核、睫状突、结膜、下 斜肌、下直肌、内直肌、视网膜动脉和视网膜静脉、视盘、硬膜、视网膜中央动脉、视网膜中央 静脉、视神经、润静脉、目艮球筋膜、黄斑、中心凹、巩膜、脉络膜、上直肌和视网膜。
12. 根据权利要求11所述的组合物，其中所述眼区域是黄斑。
13. 根据权利要求9所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
14. 根据权利要求9所述的组合物，其中所述受试者面临患有以下一种或多种病状的 风险、疑似患有以下一种或多种病状或诊断为患有以下一种或多种病状：黄斑变性、视网膜 中央增厚、视网膜内含水量、黄斑中心凹增厚、对比度敏感或视敏度丧失。
15. 根据权利要求9所述的组合物，其中所述组合物与至少一种额外的治疗药组合施 用。
16. 根据权利要求15所述的组合物，其中将所述额外的治疗药在所述组合物之前施 用、之后施用或与之同时施用，或它们的组合。
17. -种用于治疗、预防或缓解有需求的哺乳动物受试者中由急性眼缺 血引起的微血管损伤的方法，所述方法包括：向受试者施用治疗有效量的肽 D-Arg-2^ 6' -Dmt-Lys-Phe-NH2或其可药用盐，其中将所述肽经眼、经口或肠胃外地施用。
18. 根据权利要求17所述的方法，还包括在所述受试者上进行血运重建术的步骤。
19. 根据权利要求17所述的方法，其中在眼缺血形成之前或眼缺血形成之后向所述受 试者施用所述肽。
20.根据权利要求17所述的方法，其中在血运重建术之前、其期间或之后向受试者施 用所述肽或在血运重建术之前、其期间和之后连续地施用所述肽。
【文档编号】A61K38/00GK104244964SQ201380021305
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2013年2月21日 优先权日:2012年2月22日
【发明者】D·特拉维斯·威尔逊, K·乔治·穆尼, 彼特·J·奥兹 申请人:康肽德生物医药技术有限公司