延迟释放的药物制剂的制作方法
【专利摘要】由包含核心和用于核心的包衣的延迟释放的制剂实现药物至结肠的延迟释放。所述核心包含药物，且包衣包括外层和核心和外层之间的至少一种选自隔离层和内层的层。所述外层包含对结肠细菌的攻击敏感的第一聚合物材料和具有约pH 5或以上的pH阈值的第二聚合物材料的混合物。所述内层包含可溶于肠液或胃肠液中的第三聚合物材料，所述第三聚合物材料选自至少部分中和的聚羧酸聚合物及非离子聚合物。在其中第三聚合物材料是非离子聚合物的实施方案中，内层包含缓冲剂和碱中的至少一种。隔离层包含可溶于肠液或胃肠液中的非离子聚合物。使用通过将在含水介质中的所述第一聚合物材料与在有机介质中的所述第二聚合物材料组合而形成的包衣制备物将外层直接涂覆于内层或隔离层。本发明的制剂的优点包括当暴露于结肠条件时药物的加速释放以及施用后食物和/或酒精对药物释放的影响的减少或消除。
【专利说明】延迟释放的药物制剂
[0001] 本发明涉及延迟释放的制剂，其具有含药物的核心和延迟释放包衣。具体而言，本 发明涉及用于递送药物至结肠的延迟释放的制剂。
[0002] 将药物靶向至肠众所周知，且已经已知超过100年。通常，药物的靶点是小肠，尽 管结肠可以用作实现局部治疗或全身治疗的方法。对药物包衣的需求根据靶点位置而不 同。为到达结肠，药物需要通过小肠，且因此需要预期在结肠中释放药物、不在小肠中释放 药物的延迟释放包衣。
[0003] 用于在小肠中释放的包衣产品通常使用以pH依赖方式溶解或崩解的聚合物包 衣。在胃的低pH环境中，聚合物包衣是不溶解的。然而，在到达小肠后，pH升至5及以上，且 聚合物包衣溶解或崩解。一般使用的包衣包含可离子化的羧酸基团。在较高的pH水平，所 述羧酸基团离子化，使得聚合物包衣崩解或溶解。常用的该类型聚合物包括Eudragit'? L 和Eudragit*' s。
[0004] 已知多种通过确保药物的较早释放而改善在小肠中的释放的方法。 US2008/0200482是多个公开了部分中和羧酸基团以降低崩解发生处的pH的参考文献之 一。W02008/135090公开了片剂，其带有部分中和物质的内层包衣，及较少中和或没有中和 的外层包衣。这据说是当从胃转移出时在较早的时间点引起崩解。
[0005] 药物在结肠中的释放通常需要备选的方法。结肠易感多种疾病，包括炎症性肠病、 肠易激综合征、便秘、腹泻、感染和癌症。在这些情况下，靶向结肠的药物可最大化治疗的疗 效。也可将结肠作为药物进入体循环的入口。已经为结肠药物递送开发了多种制剂，包括 前药及配方剂型，后者更加常见，因为该理念已被证明可应用于其他药物。
[0006] 在开发结肠药物递送剂型中，通过将天然多糖（是常驻结肠细菌多种酶的底物） 用作载体材料，也利用结肠内细菌的种群密度更高这一点。这些材料可完整地通过上胃肠 道区，但在进入结肠后被消化。至今已研究的材料包括：直链淀粉、果胶、脱乙酰壳多糖和半 乳甘露聚糖。
[0007] 直链淀粉耐受上胃肠道酶的消化。但其在结肠内被400种常驻在结肠中的细菌中 超过半数的细菌产生的α-淀粉酶发酵。
[0008] 将该细菌酶方法的多糖用于结肠药物递送的一个主要的吸引力是，所用材料是食 品级的，所以可安全地用于人类。常把它们用作包衣或作为基质载体掺入核心材料，而当它 们进入结肠后被结肠细菌酶消化导致释放所载药物。该制剂的一个实例使用直链淀粉包 衣，公开于 EP0343993A(BTG International Limited)。
[0009] 但这些天然材料的主要的局限是它们在含水介质中过度膨胀，从而导致所载药物 在上胃肠道区浸出。为避免这个问题，已经使用了天然存在的物质与多种防渗材料的混合 物。
[0010] EP0502032A(British Technology Group Ltd)教导了用于含活性化合物的片剂 的含成膜纤维素或丙烯酸酯聚合物材料和无定形直链淀粉的外层包衣的应用。所用的聚合 物材料是不依赖pH释放的聚合物材料。
[0011] Journal of Controlled Release 中的一篇文章 （Milojevic 等；38 ; (1996); 75-84)报道了关于将一系列不溶性聚合物掺入直链淀粉包衣以控制直链淀粉膨胀的研 究结果。评价了一系列纤维素和基于丙烯酸酯的共聚物，发现市购可得的乙基纤维素 (EthoceP):最有效控制膨胀。使用了依赖于pH的可溶性包衣-Eudragit? Lioo, 但仅用于多层系统，所述多层系统包含用直链淀粉内层包衣包被后再用Eudragit? Lioo 外层包衣包被的生物活性物质。
[0012] W099/21536A(BTG International Limited)公开了另一种基于直链淀粉的包衣 组合物。该包衣组合物包含直链淀粉和由非水溶性的纤维素或丙烯酸酯聚合物材料制成的 非水溶性不依赖于PH的成膜聚合物的混合物。
[0013] W099/25325A(BTG International Limited)也公开了包含直链淀粉和乙基纤维 素（优选）或不溶性的丙烯酸酯聚合物（备选）的缓释包衣。该包衣组合物还包含增塑剂 及具体应用于制备包含在60°C以上不稳定的活性物质的剂型的方法，因为该组合物在低于 该温度下制成。
[0014] W003/068196A(Alizyme Therapeutics Ltd)公开了有生物活性的泼尼松龙间苯 磺酸钠的特异性缓释包衣，其包含玻璃状直链淀粉、乙基纤维素和癸二酸二丁酯。
[0015] GB2367002 (British Sugar PLC)公开了在缓释包衣中使用多糖而不是无定形直 链淀粉。实例包括瓜儿胶、刺梧桐树胶、黄芪胶和黄原胶。将这些多糖微粒分散于由例如纤 维素衍生物、丙烯酸聚合物或木素制成的非水溶性成膜聚合物基质中。
[0016] W001/76562A(Tampereen Patenttitoimisto Oy)公开了含有药物和用于控制其 释放的脱乙酰壳多糖（由壳多糖得到的多糖）的口服药物制剂。将该药物和脱乙酰壳多糖 混合成均匀的机械性粉状混合物，其经制粒，再任选地制成片剂。可使用肠溶聚合物（如甲 基丙烯酸共聚物）进行制粒，或可将颗粒包于疏松的肠溶包衣内提供。
[0017] W02004/052339A (Salvona LLC)公开了依赖于pH的药物释放系统，其是固体疏水 性纳米球的自由流动的粉剂，其包含包入pH-敏感性微球胶囊内的药物。所述纳米球由药 物结合蜡材料制成，pH-敏感性微球由pH-敏感性聚合物（如Eudragit'?聚合物）结合 水-敏感性材料（如多糖）制成。
[0018] European Journal of Pharmaceutical Sciences 中的一篇文章 （Akhgari et al ;28 ;March 2006 ;307-314)报道了将某些聚甲基丙烯酸酯聚合物尤其用于控制菊粉膨 胀的研究结果。所检测的聚甲基丙烯酸酯聚合物是Eudragit? RS、Eudragit? RU Eudragit? RS 和 Eudragit* RL 的 1:1 混合物、 Eudragit* FS 及 Eudragit? RS 和Eudragis的1:1混合物。
[0019] US5422121 ( Rdhm GmbH)公开了被包入壳材料的具有含至少一种活性成分的核 心的口服剂型，所述壳材料包含在结肠内分解的多糖，及与其混合的成膜聚合物。多糖与 成膜聚合物的重量比为1:2至5:1，优选1:1至4:1。可以使用耐胃液性隔离层来制止活 性成分从核心的过早扩散。参考文献尤其例证了具有Eudragit? L30D内隔离层和含 Eudragit? L30D和瓜尔胶的外层的片剂（实施例2)。
[0020] W096/3632IA公开了含核心（包含比沙可啶）和用于核心的肠聚合物包衣（包含 至少一种内包衣层和外包衣层）的口服剂型。所述或各内包衣层是在约5至约6. 3的pH开 始溶于含水介质中的肠聚合物，且外包衣层是在约6. 8至约7. 2的pH开始溶于含水介质中 的肠聚合物。所述用于内层的肠聚合物包衣材料选自邻苯二甲酸醋酸纤维素；乙酸偏苯三 酸纤维素；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯；聚醋酸乙烯邻 苯二甲酸酯；聚（甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯）1:1 ;聚（甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯）1:1 ; 及其可配伍混合物。
[0021] W02007/122374A公开了结肠药物递送制剂，其中使用了 pH依赖的成膜聚合物材 料和多糖、诸如淀粉的混合物。尽管已知该制剂显示药物的延迟释放、随后相对快速的释 放，但如果药物释放在结肠中更快会更优选。
[0022] 根据本发明的第一个方面提供了用于口服施用以将药物递送至受试者结肠的延 迟释放的药物制剂，所述制剂包含核心和用于核心的包衣，所述核心包含药物，且包衣包含 外层和内层，其中所述外层包含对结肠细菌的攻击敏感的第一聚合物材料和具有约pH 5 或以上的pH阈值的第二聚合物材料的混合物，且其中所述内层包含可溶于肠液或胃肠液 中的第三聚合物材料，所述第三聚合物材料选自至少部分中和的聚羧酸聚合物及非离子聚 合物，条件是当所述第三聚合物材料是非离子聚合物时，所述内层包含至少一种选自缓冲 剂和碱的添加剂。
[0023] 在第一个方面的备选方案中，所述包衣包含外层和位于核心和外层之间的至少一 个层，其选自隔离层和内层。当存在时，隔离层包含可溶于肠液或胃肠液中的非离子聚合 物。将外层直接涂覆于内层，或者如果不存在内层，使用通过将在含水介质中的第一聚合物 材料与在有机介质中的第二聚合物材料组合而形成的包衣制剂将外层直接涂覆于隔离层。
[0024] 本发明人已经发现具有内层（含可溶于肠液或胃肠液中的聚合物、例如部分或完 全中和的聚羧酸聚合物）和对结肠细菌的攻击敏感的第一聚合物材料（例如多糖）与具有 约pH 5或以上的pH阈值的第二聚合物材料（例如与内层聚合物的类型相同、但是非-中 和的或比第三聚合物材料部分中和的程度更低的聚羧酸聚合物）的混合物的外层的包衣 具有比设计用于在结肠中特定部位释放的对比的包衣更优异的结肠-释放特性。在这一点 上，当与对比的结肠释放制剂比较时，药物从本发明的制剂中的释放显示在结肠中加速。不 希望被任何特定的理论所束缚，本发明人认为一旦肠液或胃肠液渗透外层，则内层在外层 之前开始溶解从而在核心和外层之间形成流体区域。所述流体区域不仅促进外层从内部的 溶解和/或崩解，而且软化并开始分散核心，从而使得当外层降解时，药物从核心更快地释 放。
[0025] 优选第一聚合物材料包含至少一种选自以下的多糖：淀粉；直链淀粉；支链淀粉； 脱乙酰壳多糖；硫酸软骨素；环糊精；右旋糖酐；普鲁兰多糖（pullulan);角叉菜胶；小核 菌葡聚糖；壳多糖；凝胶多糖（curdulan)和果聚糖。特别优选第一聚合物材料是淀粉。
[0026] 在优选的实施方案中，第二聚合物材料是阴离子聚合物材料，且更优选地是（甲 基）丙烯酸和（甲基）丙烯酸烷基酯的阴离子型共聚物。
[0027] 第三聚合物材料优选是阴离子聚合物材料，且更优选地是至少部分中和、优选完 全中和的（甲基）丙烯酸和（甲基）丙烯酸烷基酯的共聚物。
[0028] 在一个优选的实施方案中，第二聚合物材料是与第三聚合物材料在中和之前类型 相同的（甲基）丙烯酸和（甲基）丙烯酸烷基酯的共聚物。
[0029] 在一个特别有利的实施方案中，本发明涉及延迟释放的药物制剂，其包含核心和 用于核心的包衣，核心包含药物；且包衣包含外层和内层，其中外层包含淀粉及（甲基）丙 烯酸和（甲基）丙烯酸CV 4烷基酯的共聚物的混合物；且内层包含（甲基）丙烯酸和（甲 基）丙稀酸Cp4烧基醋的完全中和的共聚物。
[0030] 对结肠细菌攻击敏感的一些材料、例如直链淀粉当暴露于含水液体、例如胃肠液 时膨胀。所述膨胀是不希望的，因为其通常导致药物的过早释放。通过包含具有PH 5或以 上的pH阈值的pH依赖性物质控释膨胀。
[0031] 本发明的进一步的技术优点（与例如W001/76562A中公开的制剂相比）是在延长 的时期内（即当包衣完整、且正在溶解/崩解时）基本无药物释放，之后药物相对快速释 放。这与均匀片剂相反，药物从均匀片剂外层逐渐释放，而不是继延迟后的脉冲式释放。
[0032] 与W02007/122374A相比本发明的又一个技术优点是当制剂暴露于结肠环境条件 下时药物的加速释放。
[0033] 第一聚合物材料
[0034] 第一聚合物材料通常包含多糖，其优选包含多个葡萄糖单元，例如多聚葡萄糖苷。 在一个优选的实施方案中，所述多糖为至少一种选自以下的多糖：淀粉；直链淀粉；支链淀 粉；脱乙酰壳多糖；硫酸软骨素；环糊精；右旋糖酐；普鲁兰多糖；角叉菜胶；小核菌葡聚 糖；壳多糖；凝胶多糖和果聚糖。进一步优选多糖是淀粉、直链淀粉或支链淀粉、最优选是 淀粉。
[0035] 本领域技术人员能够通过使用包括部分公知常识的技术确定聚合物材料是否易 于被结肠细菌攻击。例如，可使预定量的给定材料与含有来自结肠中发现的细菌的酶的分 析物接触，并可测定期间该材料的重量变化。
[0036] 所述多糖优选是淀粉。淀粉通常提取自天然来源如谷类、豆类和根茎类。用于本 发明的合适的淀粉典型地是食品级淀粉，包括大米淀粉、小麦淀粉、玉米（或玉蜀黍）淀粉、 豌豆淀粉、土豆淀粉、甘薯淀粉、木薯淀粉、高粱淀粉、西米淀粉和葛粉淀粉。下文示例说明 了玉米淀粉的应用。
[0037] 淀粉典型地是两种不同多糖即直链淀粉和支链淀粉的混合物。不同的淀粉含有不 同比例的这两种多糖。大多数天然（未修饰的）玉蜀黍淀粉含有约20wt%至约30wt%直链 淀粉，其余成分至少基本上由支链淀粉组成。适用于本发明的淀粉一般含有至少〇. lwt%， 例如至少10%或15%，优选至少35wt%的直链淀粉。
[0038] "高直链淀粉"即具有至少50wt%直链淀粉的淀粉是适合的。特别适合的淀粉具 有约55wt%至约75wt%、例如约60wt%或约70wt%的直链淀粉。特别地，具有约50wt%至 约60wt %直链淀粉的淀粉也是适合的。
[0039] 适用于本发明的淀粉可含有多至100 %支链淀粉，更典型约0. Iwt %至约 99. 9wt%支链淀粉。"低直链淀粉"，即含有不多于50wt%直链淀粉，且含有至少50wt%支 链淀粉，例如含有多至75wt %支链淀粉，甚至含有多至99wt %支链淀粉的淀粉仍适合。所 述淀粉可以是，例如未修饰的蜡状玉米淀粉。其通常包含约100%支链淀粉。
[0040] 优选的淀粉具有不超过50wt%的支链淀粉。如上文所示，特别适合的淀粉为具有 约25wt%至约45wt%支链淀粉、例如约30wt%或约40wt%支链淀粉的"高直链淀粉"。特 别地，具有约40wt%至约50wt%支链淀粉的淀粉也是适合的。
[0041] 本领域技术人员能够测定任何给定淀粉中的直链淀粉和支链淀粉的相对比例。例 如，可以使用近红外光谱（"NIR"）测定淀粉中直链淀粉和支链淀粉的含量，其中使用通过 对实验室制备的已知这两种组分含量的混合物的NIR得到的标准曲线。还可用淀粉葡糖苷 酶将淀粉水解为葡萄糖。经过酶催化的一系列磷酸化和氧化反应，可生成还原型烟酰胺腺 嘌呤二核苷酸磷酸（"NADPH"）。生成的NADPH量是原来的葡萄糖含量的化学当量。已有 用于此过程的合适的测试试剂盒（如R-Biopharm GmbH, Germany)。可使用的另外一种方 法包括，用细菌酶（如α-淀粉酶）消化所述包衣产生短链脂肪酸（"SCFA")，其可通过气 液色谱法使用毛细管柱来定量。
[0042] 优选的淀粉具有玻璃状直链淀粉，尽管无定形的直链淀粉也可结合本发明使用。
[0043] 本发明中优选的淀粉是"现成"的淀粉，即在用于本发明前无需加工的淀粉。尤 其适合的"高直链淀粉"的实例包括：Hylon? VII (National Starch, Germany)、Eurylon? 6(或 VI)或 Amylo NI-460 或 Amylo N_400(Roquette， Lestrem， France)或 Amylogel 03003 (Cargill，Minneapolis, USA),其均为具有约50wt%至约75wt%直链淀粉的玉蜀黍 淀粉的实例。
[0044] 第二聚合物材料
[0045] 本发明涉及使用以依赖于pH的方式溶解的第二聚合物材料。所述第二材料是pH 敏感的成膜聚合物，即具有"pH阈值"，低于此pH时其不溶于含水介质，在此pH，或高于此 PH时其可溶于含水介质。因此，周围介质的pH触发第二聚合物材料的溶解，且无（或基本 上无）第二聚合物材料在PH阈值以下溶解。一旦周围介质达到（或超过）所述pH阈值， 第二聚合物材料变为可溶。
[0046] 贯穿说明书的术语"不溶的"用于意指在给定pH下，Ig的聚合物材料需要多于 10, OOOml溶剂或"周围介质"来溶解。此外，术语"可溶的"用于意指在给定pH下Ig的聚合 物材料需要少于10, 〇〇〇ml、优选少于5, 000ml、更优选少于1000ml、甚至更优选少于IOOml 或IOml的溶剂或周围介质来溶解。
[0047] 关于"周围介质"，本发明人意指胃液和肠液或设计用于在体外再现胃液或肠液的 含水溶液。
[0048] 胃液的正常pH通常在pH 1-3的范围。第二聚合物材料在低于pH5下不溶，且在 大约PH 5或以上可溶，因此其通常不溶于胃液。这种材料可被称为耐胃液材料或"肠溶"材 料。
[0049] 第二聚合物材料具有pH 5或以上的pH阈值、例如约pH 5. 5或以上、优选约pH 6 或以上、且更优选约pH 6. 5或以上。第二聚合物材料通常具有不超过约pH 8的pH阈值、 例如不超过约pH 7. 5、且优选不超过约pH 7.2。优选地，第二聚合物材料具有肠液中发现 的pH范围内的pH阈值。人与人的肠液pH可不同，但在健康的人中pH在十二指肠中一般 为约pH 5至6,在空肠中为约6至8,在回肠中为约7至8,且在结肠中为约6至8。第二聚 合物材料优选具有约6. 5的pH阈值，即在pH 6. 5以下不溶，且在约pH 6. 5或以上可溶，且 更优选具有约7的pH阈值，即在pH 7以下不溶，且在约pH 7或以上可溶。
[0050] 可通过简单滴定技术（本领域技术人员的公知常识的一部分）测定物质开始可溶 的pH阈值。
[0051] 第二聚合物材料通常是成膜聚合物材料、诸如聚甲基丙烯酸酯聚合物、纤维素聚 合物或基于聚乙烯的聚合物。适合的纤维素聚合物的实例包括邻苯二甲酸醋酸纤维素 (CAP);乙酸偏苯三酸纤维素（CAT);和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（HPMC-AS)。适合的 基于聚乙烯的聚合物的实例包括聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯（PVAP)。
[0052] 第二材料优选是"阴离子"聚合物材料，即含可在含水介质中离子化的基团以形成 阴离子的聚合物材料（参见下文），且更优选地是（甲基）丙烯酸和（甲基）丙烯酸Cp 4烷 基酯共聚物，例如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。该共聚物被称为聚（甲基丙烯 酸/甲基丙烯酸甲酯）共聚物。此类共聚物的适合的实例通常是阴离子的且不持续释放聚 甲基丙烯酸酯。这种共聚物的羧酸基团与甲基酯基团的比例（"酸：酯比"）决定该共聚物 可溶的pH。酸：酯比可为约2:1至约1:3,如约1:1，或优选约1:2。优选的阴离子共聚物的 分子量（"MW"）通常为约 120, 000 至 150, 000g/mol，优选约 125, 000g/mol 或约 135, OOOg/ mol 〇
[0053] 优选的阴离子型聚（甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯）共聚物具有约125, 000g/m〇l 的分子量。此类聚合物的适合的实例具有约1:1的酸：酯比例和约PH 6的pH阈值，或具 有约1:2的酸：酯比例和约pH 7的pH阈值。
[0054] 具有约125, 000g/mol的分子量、约1:1的酸：酯比例和约pH 6的pH阈值的 适合的阴离子型聚（甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯）共聚物的特定的实例以商品名 Eudragit? L销售。该聚合物可以以粉末形式（Eudragit? L 1〇〇)获得，或以有机溶 液形式（12. 5% ) (Eudragit? L 12. 5)获得。
[0055] 具有约125, 000g/mol的分子量、约1:2的酸：酯比例和约pH 7的pH阈值的 适合的阴离子型聚（甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯）共聚物的特定的实例以商品名 Eudragitiv s销售。该聚合物可以以粉末形式（Eudragit'? s 1〇〇)获得，或以有机溶 液形式（12. 5% ) (Eudragit# s 12. 5)获得。
[0056] 第二聚合物材料可以是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。优选的聚（甲基丙烯 酸/丙烯酸乙酯）共聚物具有约300, 000至350, 000g/mol、例如约320, 000g/mol的分子 量。此类共聚物的适合的实例具有约1:1的酸：酯比例和约pH 5. 5的pH阈值。
[0057] 适合的阴离子型聚（甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯）共聚物的特定的实例可以以粉末 形式获得，并以商品Eudragit'? L 100-55销售，或可以以水分散系（30%)形式获得，并 以商品名Eudragit^ L 30D-55销售。
[0058] 第二聚合物材料可以是丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物。 优选的聚（丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸）共聚物具有约250, 000至约 300, 000g/m〇l、例如约280, 000g/m〇l的分子量。此类共聚物的适合的实例具有约7:3:1的 丙烯酸甲酯：甲基丙烯酸甲酯：甲基丙烯酸比例，由此提供约1:10的酸：酯比例和约PH 7 的pH阈值。
[0059] 适合的阴离子型聚（丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯）共聚物的特定 的实例可以以水分散系（30%)形式获得，并以商品名Eudragit'? FS 30D销售。
[0060] Eudragit?共聚物由 Evonik GmbH, Darmstadt, Germany 制造和 / 或销售。
[0061] 可酌情使用成膜聚合物材料的混合物。例如，第二聚合物材料可以是至少两种不 同的具有约pH 5和以上的pH阈值的聚合物的共混物。优选地，混合物中的各聚合物是不 同的聚甲基丙烯酸酯聚合物。在第二聚合物材料是两种不同的具有约PH 5或以上的pH阈 值的聚合物的共混物的实施方案中，所述聚合物在共混物中可以以约1:99至约99:1的聚 合物重量比例、例如约10:90至约90:10或约25:75至约75:25或约40:60至约60:40、例 如约50:50的聚合物重量比例存在。
[0062] 适合的混合物的实例可包括Eudragit? L和 Eudragit? s的混合物、例如1:1 的混合物。进一步的实例可包括Eudragit S和Eudragit FS的共混物、例如50:50的共混 物。
[0063] 为避免疑问，术语"混合物"和"共混物"在形成第二聚合物材料的聚合物的混合 物或共混物的语境中可互换使用。
[0064] 然而，优选仅使用特定的成膜聚合物材料，如聚（甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯） 共聚物。尤其优选仅将Eudragit? s用作第二聚合物材料。
[0065] 外层
[0066] 第一聚合物材料与第二聚合物材料的比例通常为至少1:99、例如至少10:90、和 优选至少25:75。所述比例通常不超过99:1、例如不超过75:25、且优选不超过60:40。在 一些实施方案中，所述比例不超过35:65。在一些优选的实施方案中，所述比例为10:90至 75:25、例如10:90至60:40、且优选25:75至60:40。在一些特别优选的实施方案中，所述 比例为15:85至35:65、例如25:75至35:65、且优选约30:70。在其他特别优选的实施方案 中，所述比例为40:60至约60:40、例如约50:50。
[0067] 第一和第二聚合物材料的混合物优选是基本同质的。
[0068] 任选地，常规的赋形剂诸如选自用于膜形成的增塑剂（例如，柠檬酸三乙酯）、抗 粘剂（诸如单硬脂酸甘油酯或GMS)和表面活性剂（诸如聚山梨酯80)的那些赋形剂被包 含的量多至外层包衣制备物的最终组合物的30wt %。
[0069] 核心的外层包衣的厚度通常约10 μ m-约150 μ m。但特定包衣的厚度将取决于该 包衣的组成。例如，包衣的厚度与该包衣中的多糖含量成正比。因此，在包含约30:70比 例的高直链淀粉和Eudragit? S的包衣的实施方案中，所述包衣的厚度为约70 μ m至约 130 μ m，优选约90 μ m至约110 μ m。给定包衣组合物的厚度（以μ m计量）与核心的大小 无关。
[0070] 外层包衣的厚度与核心的大小无关，但对于具有约5xl(T4m至约25mm的直径的核 心，通常等于约2111〖/〇11 2至约1011^/〇112、优选约211^/〇112至约811^/〇11 2、且最优选约411^/〇112 至约8mg/cm2、例如约7mg/cm2 (基于总聚合物材料的干重量）。
[0071] 第三聚合物材料
[0072] 本发明的制剂另外具有位于核心和外层之间的内层。所述内层包含第三聚合物材 料，其不可溶于胃液中、并可溶于肠液中的，但优选在胃液和肠液（本文称为胃肠液）中均 可溶。
[0073] 关于"胃液"，本发明人意指哺乳动物、特别是人的胃中的含水液体。是液体包含多 至约0. IN盐酸和相当大量氯化钾和氯化钠，并通过活化消化酶类和使摄入的蛋白质变性 而在消化中其关键作用。胃酸由排列在胃的细胞产生，且其他细胞产生碳酸氢盐，其用作缓 冲剂以防止胃液变得太酸。
[0074] 关于"肠液"，本发明人意指哺乳动物、特别是人的肠腔中的含水液体。肠液是浅黄 色含水液体，由在肠壁排列的腺体分泌。肠液包括小肠中发现的液体，即十二指肠中发现的 液体（或"十二指肠液"）、空肠中发现的液体（或"空肠液"）和在回肠中发现的液体（或 "回肠液"）和大肠中发现的液体、例如"结肠液"。
[0075] 技术人员可以容易地决定聚合物是否可溶于胃液和/或肠液中。如果聚合物在1 至3的pH可溶于水（或水溶液）中、例如缓冲液中，则该聚合物通常将可溶于胃液中。类 似地，如果聚合物在5至8的pH可溶于水中（或水溶液、例如缓冲液），则该聚合物通常将 可溶于肠液中。或者，胃液和肠液的组成是已知的，且可在体外复制。如果聚合物在体外可 溶于人工胃液或肠液中，则其通常在体内将分别可溶于胃液或肠液中。
[0076] 原则上任何药理学可接受的水溶性成膜聚合物适合用作第三聚合物材料。水溶性 聚合物的溶解度可取决于PH，即第三聚合物材料可以是具有pH阈值的pH敏感型聚合物。 在此类实施方案中，第三聚合物材料的PH阈值少于第二聚合物材料的pH阈值、通常少于第 二聚合物材料的pH阈值至少0. 5pH单位、且优选少于0. 5至3. 5pH单位。第三聚合物材料 的pH阈值通常为约pH 4. 5至约pH 7. 5。
[0077] 第三聚合物材料可溶于至少一种选自胃液、十二指肠液、空肠液和回肠液的液体 中。然而，在优选的实施方案中，第三聚合物材料在水中的溶解度不依赖于pH ;至少不在肠 中发现的pH范围内。在优选的实施方案中，第三聚合物材料可溶于胃和肠的任何点的液体 中，即胃肠液中。
[0078] 用作第三聚合物材料的适合的聚合物优选包含可在含水介质中离子化以形成阴 离子的基团。在本领域中已知所述聚合物为"阴离子"聚合物。适合的阴离子聚合物包括 聚羧酸聚合物，即包含多个可在含水介质、诸如肠液中离子化以形成羧酸根阴离子的羧酸 官能团的聚合物或共聚物。
[0079] 在其中第三聚合物材料是聚羧酸聚合物的实施方案中，优选第三聚合物材料是至 少部分中和的，即至少部分、例如至少10 %、优选至少25 %、更优选至少50 %、且最优选至 少90%的羧酸基团是羧酸根阴离子形式。在特别优选的实施方案中，第三聚合物材料中所 有的羧酸基团为羧酸根阴离子形式。在本文中所述聚合物被称为"完全中和的"。
[0080] 在优选的实施方案中，第二和第三聚合物材料基于相同的聚羧酸聚合物，第三聚 合物材料具有比第二聚合物材料更高的中和的程度。例如，对于特定的聚羧酸聚合物，第二 聚合物材料可以是非-中和形式，第三聚合物材料是部分或完全中和的形式。或者，第二聚 合物材料可以是部分中和形式，第三聚合物材料也可以是部分中和形式（但部分中和的程 度更高）或是完全中和形式。
[0081] 适合的聚羧酸聚合物的实例包括邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP)、聚醋酸乙烯邻苯 二甲酸酯（PVAP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯 (HPMC-AS)、乙酸偏苯三酸纤维素（CAT)、黄原胶、藻酸盐和紫胶。然而，聚羧酸聚合物优选 选自（甲基）丙烯酸和（甲基）丙烯酸烷基例如Ch烷基酯的共聚物，且甲基丙烯酸和甲 基丙烯酸甲酯的共聚物特别适合。该聚合物被称为聚（甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯）共 聚物或"聚甲基丙烯酸酯"。在这些共聚物中羧酸基团与甲酯基团比例（"酸：酯比例"） 决定了共聚物可溶的pH。酸：酯比例可以是约2:1至约1:3、例如约1:1、或优选地约1:2。 优选的阴离子共聚物分子量（"MW"）通常为约120, OOO至150, 000、优选约125, OOO或约 135, 000。
[0082] 用于第三聚合物材料的优选的共聚物在上文涉及第二聚合物材料的部分详细 讨论，且包括 Eudragit·*. L; Eudragit* s; Eudragifu) FS 3〇D; Eudragnjs. L30D-55;和 Eudragit? L100-55。
[0083] 示例性的聚合物可用作非中和形式的第三聚合物材料（条件是所述聚合物的pH 阈值低于第二聚合物材料的pH阈值-参见上文），或者可以以至少部分、更优选完全中和 的形式使用。
[0084] 适合用作第三聚合物材料的部分中和的聚合物和它们的制备方法在本领域中已 知，例如来自US2008/0200482A和W02008/135090A。这些聚合物可通过向包衣溶液中加入 另外的碱来完全中和。
[0085] 在优选的实施方案中，第三聚合物材料是至少部分、优选完全中和的（甲基）丙烯 酸和（甲基）丙烯酸(V 4烷基酯的共聚物。在特别优选的实施方案中，第三聚合物材料是 完全中和的（甲基）丙烯酸和（甲基）丙烯酸甲酯的共聚物，特别是Eudragit'? s。
[0086] 本发明人已经观察到完全中和的Eudragit? S能形成膜，并可不依赖于至少在 肠中发现的pH范围（例如约pH 5至约pH 8)地容易地和完全地溶于水中。在本发明中特 别优选完全中和的EudragitK) S用作第三聚合物材料。
[0087] 适合用作第三聚合物材料的其它的聚合物包括药理学可接受的非离子聚合物，即 在含水介质中不离子化的药理学可接受的聚合物。在这些实施方案中，内层另外包含至少 一种选自缓冲剂和碱的添加剂。特别地，这些实施方案的内层优选包含碱和任选地包含缓 冲剂。在优选的实施方案中，内层包含缓冲剂和碱二者。缓冲剂和碱的适合的实例在下文 讨论。
[0088] 适合的非离子聚合物的实例包括甲基纤维素（MC)、羟丙基纤维素（HPC)、羟丙基 甲基纤维素（HPMC)、聚（环氧乙烷）-接枝-聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、聚乙二醇 (PEG)和聚乙烯醇（PVA)。
[0089] 可酌情使用成膜聚合物材料的混合物。此类混合物中的聚合物组分可以是阴离 子聚合物、非离子聚合物或阴离子和非离子聚合物的混合物。适合的混合物的实例会包括 Eudragit* L和Eudragit^ s的混合物、例如1:1混合物及Eudragit? s和HPMC的 混合物、例如1:1混合物。然而，特别优选仅使用特定的成膜聚合物材料、例如聚（甲基丙 烯酸/甲基丙烯酸甲酯）共聚物和Eudragit? s。
[0090] M
[0091] 在优选的实施方案中，内层包含至少一种碱。碱的目的是一旦肠液开始渗透外层 时在外层下面提供碱性环境。不希望受到任何特定理论所束缚，本发明人相信所述碱性环 境促进溶出，并由此也促进外层的崩解，因为碱性环境的PH超过第二聚合物材料的pH阈 值，因此一旦外层包衣溶解和/或崩解，加速药物从制剂的释放。
[0092] 原则上，可使用任何药理学可接受的碱。所述碱通常是非-聚合物化合物。适合 的碱包括无机碱、诸如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铵和有机碱诸如三乙醇胺、碳酸氢钠、 碳酸钾、磷酸三钠、枸橼酸钠或生理耐受的胺类诸如三乙胺。一般优选氢氧化物碱、且特别 优选氢氧化钠。
[0093] 在其中第三聚合物材料是完全中和的聚羧酸聚合物的实施方案中，包埋在内层中 的碱通常是用于中和聚合物、并将内层包衣制备物的PH调节至约pH 7. 5至约pH 10的碱 (参见下文）。
[0094] 在其中第三聚合物材料是非离子聚合物的实施方案中，内层通常包含碱或更典型 地包含碱和缓冲剂的组合。
[0095] 内层存在的碱的量将至少部分取决于在对给定批次的核心包衣之前的内层包衣 制备物的最终PH ;批次中待包衣的核心的数量；在该批次的包衣过程中使用的内层包衣制 备物的量；和在浪费的包衣制备物的量方面的包衣过程的效率。
[0096] 缓冲剂
[0097] 内层包衣优选包含至少一种缓冲剂。缓冲剂的目的是一旦肠液开始渗透外层时在 外层的下面提供或增加 PH缓冲能力。不希望受到任何特定理论所束缚，本发明人相信所述 缓冲剂在溶解内层中增加缓冲能力，并有助于外层中聚合物离子化和溶解。据信对于给定 的pH，缓冲能力越高，聚合物溶解的速度也越快。在其中内层有碱的实施方案中，一旦肠液 渗透外层，缓冲剂帮助保持外层下的碱性环境。
[0098] 缓冲剂可以是有机酸、诸如药理学可接受的非聚合羧酸、例如具有1至16、优选1 至3个碳原子的羧酸。适合的羧酸在W02008/135090A中公开。柠檬酸是此类羧酸的实例。 所述羧酸可以以羧酸盐形式使用，且还可使用羧酸、羧酸盐或两者的混合物。
[0099] 所述缓冲剂还可以是无机盐、诸如碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和可溶性金属盐。 作为用于可溶性金属盐的金属可以提及的是锰、铁、铜、锌和钥。进一步优选的无机盐选自 氯化物、氟化物、溴化物、碘化物、磷酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐和硼酸盐。相对于其他 的无机缓冲盐和有机酸缓冲剂，优选磷酸盐诸如磷酸二氢钾，因为在包衣溶液的pH、例如 pH 8,它们的缓冲能力更大。
[0100] 基于第三聚合物材料干重量，缓冲剂在内层中通常以约0. 1至约20wt%、例如约 0. 1至约4wt%、优选约0. 1至约3wt%、且更优选约Iwt%的量存在。
[0101] 内层
[0102] 除缓冲剂和/或碱之外，内层可包含用于聚合物膜的常规的赋形剂，包括那些选 自增塑剂（诸如柠檬酸三乙酯）、抗粘剂（诸如GMS)和表面活性剂（诸如聚山梨酯80)的 赋形剂。
[0103] 核心的内层包衣的通常为约10 μ m至约150 μ m。对于外层，内层的厚度与核心的 大小无关，但对于具有约〇. 2mm至约30mm的直径的核心，内层的厚度通常等于约2mg/cm2至 约10mg/cm2、优选约2mg/cm2至约8mg/cm2、且最优选约3mg/cm 2至约7mg/cm2 (基于第三聚 合物材料的干重量）。
[0104] 仵诜的另外的层
[0105] 本发明的制剂可在活性核心和内层和/或具有包裹外层的表面包衣层之间具有 另外的（或隔离）层。
[0106] 可以存在其中核心的组成与延迟释放包衣不相容的本发明的制剂。在这种情况 下，可能需要包含隔离层以分离核心与包衣。例如，本发明包括其中内层提供被认为有助于 外层的溶解和崩解的碱性环境的实施方案。然而，如果核心包含具有酸性基团的药物，则内 层可能与核心不相容。具有酸性基团的药物的实例会是5ASA。在该类情况下，包括隔离层 通常将是适合的。
[0107] 可以使用技术人员已知的任何适合的隔离层。在一个优选的实施方案中，隔离层 包含非离子聚合物。适合的非离子聚合物包括甲基纤维素（MC);羟丙基纤维素（HPC);羟丙 基甲基纤维素（HPMC);聚（环氧乙烷）_接枝-聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮（PVP);聚乙二 醇（PEG);和聚乙烯醇（PVA)。还可以使用非离子聚合物的混合物。优选HPMC或PVA。隔 离层可以另外包含聚乙二醇。
[0108] 所述制剂还可以包含外层和内层之间的中间层，条件是所述中间层对制剂的释放 特性没有不利影响。然而，提供的外层通常与内层接触，也就是说外层通常直接涂覆于内层 上，即通常没有中间层分隔内层和外层。
[0109] 核心
[0110] "核心"是内层涂覆在其上的固体。核心可以是任何适合的剂型，例如片剂、小丸、 颗粒剂、微粒、硬胶囊或软胶囊或微囊。在优选的实施方案中，核心是片剂或胶囊。
[0111] 核心包含药物。药物可包含在核心的体内、例如包含在片剂或微型药片的基质中， 或包含在胶囊中包裹的内容物中。或者，药物位于涂覆于核心的包衣中，例如当核心是可食 用材料、诸如糖的小球时，例如当核心是独特的小珠或糖锭剂形式时。
[0112] 核心可由药物单独组成，或更常见可由药物和至少一种药理学可接受的赋形剂组 成。在这一点上，核心通常是片剂或微型药片，且由药物与填充剂或稀释剂材料的混合物组 成，例如乳糖或纤维素材料、诸如微晶纤维素；粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮（"PVP"）或羟 丙基甲基纤维素（HPMC);崩解剂，例如交联羧甲基纤维素钠（例如Ac-Di-Sol?)和羟乙酸 淀粉钠（例如Explotab?);和/或润滑剂、例如硬脂酸镁和滑石粉。核心可以是包含至少 一些这些材料的压缩颗粒。
[0113] 核心可以是未包衣的，或如上文所示，核心可自身包含包衣，诸如内层涂覆其上的 隔尚层。
[0114] 每个核心的最小直径典型地是至少约1〇Λι，通常至少约5xl(T4m，且优选地，至少 约l(T 3m。最大直径通常不超过30mm、典型地不超过25mm，且优选地，不超过20mm。在优选 的实施方案中，核心具有约〇. 2mm至约25mm的直径，且优选地约0. 2mm至约4mm(例如对于 微型药片或小片剂）或约15mm至约25mm(例如对于某些片剂或胶囊）。术语"直径"是指 通过核心的最大线性尺寸。
[0115] 所述制剂，尤其在核心"小"，例如直径小于5_的实施方案中，可包含多个包衣的 核心，以提供药物的单次剂量。优选包含直径小于3_的包衣核心的多单元剂型。
[0116] 本发明可应用于多阶段药物释放制剂，其在同一个剂型（如胶囊）中包含至少两 种多个包衣的核心（如包衣的微型药片），其中一种包衣核心的包衣不同于另一种包衣核 心的包衣，或核心包衣彼此不同。一种颗粒与另一种颗粒的包衣的厚度或组成（例如组分 的比例和/或特性）可不同。多阶段药物释放制剂尤其适合于局限性回肠炎侵袭肠的不同 区段的患者。
[0117] 本发明的制剂的释放通常被至少延迟至回肠末端，并优选结肠。某些制剂的释放 也可持续。但在优选的制剂中，释放是脉冲式的。
[0118] 开始暴露于适合于药物释放的条件和开始释放药物之间的时间被称为"延滞时 间"。所述"延滞时间"取决于多种因素，包括包衣的厚度和组成，并可随患者不同而不同。 本发明的制剂在结肠条件下的延滞时间一般至少为10分钟。在大多数实施方案中，所述延 滞时间为约10分钟至约8小时。例如，在pH 6. 8粪浆中的延滞时间可以是约10分钟至约 2小时、例如约30分钟至约1. 5小时。药物的完全释放可以在暴露于这些条件后不超过5 小时、例如不超过4小时内完成。
[0119] 通常将在酸性介质中经2小时释放小于10wt%的制剂定义为抗胃酸性。本发明的 制剂在酸性介质中通常表现出远小于l〇wt%的药物释放，并可被认为是耐胃酸剂。所述制 剂在酸性介质中通常表现出小于lwt%的药物释放，且在酸性介质中通常表现出基本上无 药物释放。在淀粉与丙烯酸酯成膜材料的组合以形成核心的包衣的外层时，在模拟胃和小 肠的环境下经5小时，药物释放通常小于5%。
[0120] 在一个实施方案中，核心是具有15-25mm的直径的片剂。外层优选包含高直链淀 粉、例如Euryl OnTMVII或VI与聚甲基丙烯酸酯聚合物、例如EudragitTMS的30 :70 的混合 物，且内层优选包含完全中和的聚甲基丙烯酸酯聚合物（例如Eudragit? S)，其由具有约 8的pH的内层包衣制备物涂覆而成。核心优选用内层包衣至约3至约7mg/cm2的厚度（基 于聚甲基丙烯酸酯聚合物的干重量）以形成内层包衣的核心，然后用外层包衣至约4至约 8mg/cm 2的厚度（基于聚甲基丙烯酸酯聚合物的干重量）。
[0121] 不同的方面
[0122] 根据本发明第二方面，提供第一方面的制剂用于通过治疗的人或动物机体的医学 处理的方法。
[0123] 所述核心包括至少一种药物。通常将所述制剂作为单一的治疗活性成分用于施用 单个药物。但是可以在单个制剂施用多于一种药物。
[0124] 将本发明的制剂设计为施用广泛的药物。合适的药物包括那些已知的用于通过已 知的缓释口服制剂肠施用的药物。本发明可用于施用具有局部或全身作用的药物。
[0125] 本发明的制剂尤其应用于包含至少一个酸性基团（如羧酸基团）药物的肠施用。 这类药物可以是酸性药物或两性离子药物。这类药物的一个实例是5-氨基水杨酸（5ASA 或美沙拉嗪）。
[0126] 所述制剂中的药物特性显然取决于待治疗的病况。就此而论，所述制剂尤其应用 于IBD(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎）、IBS、便秘、腹泻、感染和癌症（尤其是结肠癌或 结直肠癌）的治疗。
[0127] 对于治疗或预防IBD，所述制剂可包含至少一种选自以下的药物：抗炎剂（例如 5ASA(另外称为美沙拉嗪或5-氨基水杨酸）、4ASA、柳氮磺吡啶和巴柳氮）；非留体抗炎剂 (例如布洛芬和双氯芬酸）；留类（例如泼尼松龙；布地奈德或氟替卡松）；免疫抑制剂（例 如硫唑嘌呤；环孢菌素；和甲氨蝶呤）；抗生素；和生物制剂，包括肽类、蛋白质类和抗体片 段。生物制剂的适合的实例包括碱性磷酸酶和抗-TNF抗体、诸如英夫利昔单抗、阿达木单 抗、certulizumab pegol、戈利木单抗和优特克单抗。
[0128] 对于治疗或预防癌症，所述制剂可包含至少一种抗肿瘤剂。合适的抗肿瘤剂包括： 氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、更生霉素、博来霉素、依托泊苷、泰素、长春新碱、多柔比星、顺钼、柔红 霉素、VP-16、雷替曲塞、奥沙利钼及其药理活性上可接受的衍生物和盐。对于主要在患有结 肠炎的患者中预防结肠癌或结直肠癌，所述制剂可含有抗炎剂，5ASA。
[0129] 对于治疗或预防IBS、便秘、腹泻或感染，所述制剂可包含至少一种适合于治疗或 预防这些病况的活性试剂。
[0130] 也可在所述制剂中，使用所述药物的药理活性上可接受的衍生物和/或盐。泼尼 松龙的合适的盐的一个实例是琥珀酸钠甲基泼尼松龙。另一个实例是丙酸氟替卡松。
[0131] 本发明尤其可应用于治疗IBD(尤其是溃疡性结肠炎）或预防结肠癌或结直肠 癌（主要在结肠炎患者中），均使用5ASA。它还可用作药物通过结肠进入体循环的入 口。这对于在上胃肠道内不稳定的肽和蛋白药物尤其有利。本发明还可用于时间治疗 (chronotherapy)〇
[0132] 本发明第三个方面提供了将药物靶向结肠的方法，包括给患者施用如上定义的制 剂。
[0133] 本发明第四个方面提供了如上定义的制剂在制备用于治疗或预防IBD(尤其是溃 疡性结肠炎）、IBS、便秘、腹泻、感染和癌症的药物中的用途。
[0134] 还提供至少一种选自抗炎剂和甾类的药物在制备包含如上定义的用于治疗IBD 的制剂的药物中的用途。另外还提供了至少一种抗肿瘤剂在制备包含如上定义的用于治疗 癌症的制剂的药物中的用途。另外还提供5ASA在制备包含如上定义的用于预防结肠癌或 结直肠癌的制剂的药物中的用途。
[0135] 本发明第五个方面提供了医学治疗或预防IBD或癌症的方法，包括给患者施用治 疗量的如上定义的制剂。
[0136] 所述制剂一般包含治疗有效量的药物或每种药物，所述药物占制剂总重量的约 O.Olwt% - 99wt%。由本领域技术人员使用其公知常识决定实际剂量。然而，通过实施例， "低"剂量制剂一般包含不多于约20wt%的药物，且优选包含约lwt%至约10wt%，例如约 5wt%的药物。"高"剂量制剂一般包含至少40wt%的药物，且优选约45wt%至约85wt%， 例如约50wt%或约80wt%的药物。
[0137]
[0138] 根据本发明的第六个方面提供了制备根据本发明的第一个方面的用于口服施用 以递送药物至结肠的延迟释放的药物制剂的方法，所述方法包括：
[0139] 形成包含药物的核心；
[0140] 在溶剂系统中使用含如上文所定义的第三聚合物材料的内层包衣制备物对核心 包衣以形成内层包衣的核心；
[0141] 在溶剂系统中用含对结肠细菌的攻击敏感的第一聚合物材料和具有约pH 5或以 上的pH阈值的第二聚合物材料的外层包衣制备物对内层包衣的核心进行包衣，以形成外 层包衣的核心；
[0142] 其中，当第三聚合物材料是非离子聚合物时，内层包衣制备物包含至少一种选自 缓冲剂和碱的添加剂。
[0143] 内层包衣制备物的溶剂系统优选是含水的。
[0144] 在其中第三聚合物材料是至少部分中和的聚羧酸聚合物的实施方案中，所述方法 通常包括将聚羧酸聚合物在任选地带有缓冲剂的溶剂中分散，并加入碱至所述聚羧酸聚合 物至少部分中和以形成内层包衣制备物。在优选的实施方案中，加入的碱的量至少足以使 聚羧酸聚合物完全中和。
[0145] 在其中第三聚合物材料是非离子聚合物的实施方案中，优选在包衣前将内层包衣 制备物的pH调节至高于第二聚合物材料的pH阈值至少0. 5pH单位。
[0146] 将内层包衣制备物的pH优选调节至约pH 7. 5至约pH 10、例如约pH 7. 5至约pH 8. 5、优选约pH 7. 8至约pH 8. 2、且更优选约pH 8。
[0147] 可使用W02007/122374A中描述的方法涂覆外层包衣。
[0148] 在本发明的第六个方面的备选项提供了制备根据第一个方面的用于口服施用以 递送药物至结肠的延迟释放的药物制剂的方法，其中所述方法包括：
[0149] 形成包含药物的核心；
[0150] 使用至少一种选自以下的包衣制备物对核心包衣：在溶剂系统中的含可溶于肠液 或胃肠液中的非离子聚合物的隔离层包衣制备物和在溶剂系统中的含可溶于肠液或胃肠 液中的第三聚合物材料的内层包衣制备物，以形成中间体包衣核心；和
[0151] 将对结肠细菌的攻击敏感的第一聚合物材料的含水制备物与具有约pH 5或以上 的pH阈值的第二聚合物材料的有机制备物组合以形成外层包衣制备物；
[0152] 用外层包衣制备物对中间体包衣核心包衣以形成外层包衣的核心，
[0153] 其中第三聚合物材料选自至少部分中和的聚羧酸及非离子聚合物，条件是当第三 聚合物材料是非离子聚合物时，所述内层包衣制备物包含至少一种选自缓冲剂和碱的添加 剂。
[0154] 在根据该备选方面的实施方案中，可使用所述隔离层包衣制备物或所述内层包衣 制备物对核心直接包衣以形成所述中间体包衣核心。或者，可使用所述隔离层包衣制备物 对核心直接包衣以形成隔离层包衣的核心，然后使用所述内层包衣制备物对其直接包衣以 形成所述中间体包衣核心。
[0155] 在具有隔离层和内层、且其中内层的第三聚合物材料是非离子聚合物的备选的实 施方案中，可使用不同的非离子聚合物。然而，在这些实施方案中可优选使用用于第三聚合 物材料的相同的非离子聚合物作为隔离层的非离子聚合物。
[0156] 有机介质可选自C1至C4醇类；乙二醇一甲醚；丁基乙二醇；丙酮；乙二醇一甲醚乙 酸酯；及其混合物。然而，有机介质优选包含乙醇。在优选的实施方案中，有机介质是85至 98%的乙醇、例如约96%的乙醇。
[0157] 有机介质可包含约2%至约10%、例如约6%的聚合物固体。
[0158] 所述含水介质可选自水；(^至(：6醇；及其混合物。然而，含水介质优选为水和(^至 C6醇（优选丁 -1-醇）的混合物。在所述混合物中水与醇的比例为至少5:1、优选约11: 1。
[0159] 外层基于总聚合物材料可具有约2mg/cm2、例如约5mg/cm2至约10mg/cm 2、例如约 7mg/cm2的厚度。
[0160] 外层可具有约3%至约8%、例如约5%总增重（TWG)的厚度。
[0161] 两种方法均可用于制备上文所讨论的优选的制剂中的任何一种。
[0162] 會物影响
[0163] 从常规的延迟释放剂型释放的药物释放特性经常取决于胃的状态，即胃处于"进 食"状态或"空腹"状态。简言之，"进食状态"导致增加的胃停留时间，这可以影响t lag，即 药物从剂型中初始释放之前的时间。此外，空腹在离开胃后的体内溶出可导致Cniax增加，或 药物的峰血药浓度的增加。
[0164] 药物释放对于胃状态的依赖性通俗上被称为"食物影响"。使用在结肠中的药物预 期在特定部位释放的口服剂型，所述食物影响可以导致药物在小肠中过早释放。所述释放 可导致不希望的全身性副作用的增加，这对于患者的顺应性可具有不利影响。显然对于缓 释口服剂型显著的食物影响是不受欢迎的。
[0165] 通过将剂型开始暴露于0· IN HCl达2小时（空腹状态）或暴露于pH 5的进食状 态的模拟胃液（FeSSGF)达4小时可以在体外模拟空腹和进食状态。在模拟的空腹或进食状 态之后，将片剂进一步暴露于pH 6. 8的Hanks缓冲液达至少4小时（模拟小肠中的状态）。 如下文讨论的实施例中，将片剂暴露长于4小时、例如10小时可以提供片剂的"耐久性"的 指征。
[0166] FeSSGF 的实例在 Jantratid 等（2008) "Dissolution media simulating conditions in the proximal human gastrointestinal tract:An update. ，' （Pharm. Res. 25(7) :1663-1676)中描述。简言之，FeSSGF的该实例由奶和乙酸/乙酸钠缓冲液和氯 化钠的混合物（50:50)组成。
[0167] 以例证方式，本发明人已经观察到与模拟的空腹状态条件相比，当在体外暴露 于该模拟的进食状态的条件下时包衣的800mg 5ASA片剂（使用单独的Eudragit S包 衣）显示更短的tlag。更早的5ASA的初始释放可导致药物在小肠中被吸收，这可导致 全身性副作用增加。在体外和体内对于Li a丨da_?,z M eza va n t_?也观察到类似的影响， LialdajVMezavant办是来自 Cosmo Pharmaceuticals/Shire 的 1200mg5ASA 片齐[J制齐[J， 预期用于5ASA的特定部位的结肠释放。
[0168] 本发明人已经发现根据本发明上文定义的制剂（由"半有机"包衣制备物涂覆外 层）在空腹和进食的模拟胃条件下显示相似的释放特性。进食状态中t lag的增加至少降低 且可能消除不期望的食物影响，这从而导致全身性副作用发生的降低，并潜在地导致患者 顺应性的改善，因为所述剂型可以在任何时间、有或没有食物的情况下服用。
[0169] 如上文关于备选方法所讨论的，从第一聚合物材料的含水分散系和第二聚合物材 料的有机（通常，乙醇）溶液制备"半有机"包衣制备物。优选的第一和第二聚合物材料及 它们的相对比例如上文所定义。
[0170] 酒精影响
[0171] 对于包衣的5ASA剂型已经观察到酒精-诱导的过早释放（剂量倾卸）（SMFadda 等（2008) "Impairment of drug release from modified release formulations in the presence of alcohol" Int.J. Pharm. 360 ;171_176)。初步结果显不当暴露于在 0· IN HCl 中的40 %的乙醇中达2小时时，本发明的制剂胃中对于酒精诱导的降解更具耐受性，因此 受酒精影响不明显。建议进行进一步的研究以确定初步结果。 实施例
[0172] 现在将参照附图描述本发明的优选的实施方案，其中：_
[0173] 图1是比较作为时间的函数的药物释放（当暴露于0. IN HCl达2小时、然后暴露 于Kreb' s缓冲液（pH 7. 4)达8小时）的图，所述药物释放来自用以下各项包衣的400mg 5ASA片剂：(a)单独Eudragit? S的单层（比较实施例1)，（b)淀粉和Eudragit? s的30:70的混合物的单层（比较实施例2)，（C)完全中和的Eudragit? s的内层和 Eudragit? s的外层（比较实施例3)或⑷完全中和的Eudragit? s的内层和淀粉及 Eudragit# s的3〇:7〇的混合物的外层（实施例1)。
[0174] 图2是比较作为时间的函数的药物释放（当暴露于pH 6. 8的粪浆达24小时） 的图，所述药物释放来自用以下各项包衣的400mg 5ASA片剂：(a)淀粉和Eudragit# S的30:70的混合物的单层（比较实施例2)，（b)完全中和的Eudragit'? S的内层和 Eudragit? S的外层（比较实施例3)或（c)完全中和的Eudragit? S的内层及淀粉 和Eudragit? s的3〇:7〇的混合物的外层（实施例1)。
[0175] 图3是比较作为时间的函数的药物释放（当暴露于pH 6. 5的粪浆达24小时）的 图，所述药物释放来自用以下各项包衣的400mg 5ASA片剂：（a)完全中和的Eudragit^ S 的内层和Eudragit? S的外层（比较实施例3)和（b)完全中和的Eudragit'? S的内 层及淀粉和Eudragit? s的3〇:7〇的混合物的外层（实施例1)。
[0176] 图4是描述作为时间的函数的药物释放（当暴露于pH 6. 8的Hanks缓冲液时） 的图，所述药物释放来自用完全中和的Eudragit'? S的内层及淀粉和Eudragit? S的 30:70的混合物的外层包衣400mg 5ASA片剂（实施例1)。
[0177] 图5是比较作为时间的函数的药物释放（当暴露于0. IN HCl达2小时、然后暴露 于Kreb' s缓冲液（pH 7)达10小时）的图，所述药物释放来自用以下各项包衣的1200mg 5ASA片剂：（a)完全中和的Eudragit? L30D-55的内层和淀粉及Eudragit? S的30:7〇 的混合物的外层（实施例2)和（b) Eudragit'? L30D-55(未中和）的内层及淀粉和 Eudragit'? S的30:70的混合物的外层（比较实施例4)。
[0178] 图6是比较作为时间的函数的药物释放（当暴露于pH 6. 5的粪浆达24小时）的 图，所述药物释放来自实施例2和比较实施例4的片剂。
[0179] 图7是比较作为时间的函数的药物释放（当暴露于0. IN HCl达2小时、然后暴露 于Krebs缓冲液（pH 7. 4)达10小时）的图，所述药物释放来自用以下各项包衣的1200mg 5ASA片剂：（a)中和的Eudragit? L30D-55的内层及瓜尔胶和Eudragit? L30D-55的 3:1的混合物的外层（实施例3)和（b) Eudragit? L30D-55(未中和的）的内层及瓜尔 胶和Eudragit? L30D-55的3:1的混合物的外层（比较实施例5)。
[0180] 图8是比较作为时间的函数的药物释放（当暴露于0. IN HCl达2小时、然后暴露 于Hanks缓冲液（pH 6. 8)达10小时）的图，所述药物释放来自实施例3和比较实施例5 的片剂。
[0181] 图9是比较作为时间的函数的药物释放（当暴露于pH 6. 5的粪浆达24小时）的 图，所述药物释放来自实施例3和比较实施例5的片剂。
[0182] 图10比较作为时间的函数的药物释放（当暴露于0. IN HCl达2小时、然后 Krebs缓冲液（pH 7. 4)达10小时）的图，所述药物释放来自用以下各项包衣的1200mg 5ASA片剂：(a)聚乙烯醇（Opadry II 85F)的隔离层、调节至pH 8的聚乙烯醇（Opadry π 85F)和20%缓冲盐的内层和Eudragit?S/Eudragit? FS共混物与淀粉的70:30 的混合物的外层（实施例4)和（b)由聚乙烯醇（Opadry II 85F)制备的隔离层及由 Eudragit# S/Eudragit@ FS共混物与淀粉的70:30的混合物制备的外层（比较实施 例6)。
[0183] 图11是比较作为时间的函数的药物释放（当暴露于pH 5的FeSSGF达4小时（进 食状态）、然后暴露于pH 6. 8的Hanks缓冲液达10小时（仅存在Hanks缓冲液阶段））的 图，所述药物释放来自用HPMC的隔离层、中和的Eudragit? S的内层和由"半有机"包 衣制备物涂覆的30:70的淀粉：Eudragit? S的外层包衣的1200mg 5ASA片剂（实施例 5)。
[0184] 图12是比较作为时间的函数的药物释放（当暴露于（a)0. IN HCl达2小时（空 腹状态）或（b) pH 5的FeSSGF达4小时（进食状态），然后暴露于pH 6. 8的Hanks缓冲 液达10小时（仅存在Hanks缓冲液阶段））的图，所述药物释放来自用HPMC的隔离层和由 "半有机"包衣制备物涂覆的30:70的淀粉：Eudragit? S的外层包衣的1200mg 5ASA片 齐U (比较实施例7)。
[0185] 图13是比较作为时间的函数的药物释放（当暴露于（a)0. IN HCl达2小时（空 腹状态）或（b) pH 5的FeSSGF达4小时（进食状态），然后暴露于pH 6. 8的Hanks缓冲 液达10小时（（仅存在Hanks缓冲液阶段））的图，所述药物释放来自用HPMC的隔离层和 由含水包衣制备物涂覆的30:70的淀粉：Eudragit? S的外层包衣的1200mg 5ASA片剂 (比较实施例8)。
[0186] 图14是比较作为时间的函数的药物释放（当暴露于（a)0. IN HCl达2小时（空 腹状态）或（b) pH 5的FeSSGF达4小时（进食状态），然后暴露于pH 6. 8的Hanks缓冲液 达10小时（仅存在Hanks缓冲液阶段））的图，所述药物释放来自用HPMC的隔离层、中和 的Eudragit? S的内层和由"半有机，，包衣制备物涂覆的50:50的淀粉：Eudragit? S的外层包衣的1200mg 5ASA片剂（实施例6)。
[0187] 图15是比较作为时间的函数的药物释放（当暴露于（a)0. IN HCl达2小时（空 腹状态）或（b) pH 5的FeSSGF达4小时（进食状态），然后暴露于pH 6. 8的Hanks缓冲液 达10小时（仅存在Hanks缓冲液阶段））的图，所述药物释放来自用HPMC的隔离层、中和 的Eudragit? S的内层和由"半有机"包衣制备物涂覆的30:70的淀粉：Eudragit? S的外层包衣的400mg 5ASA片剂（实施例7)。和
[0188] 图16是比较作为时间的函数的药物释放（当暴露于（a)0. IN HCl达2小时（空 腹状态）或（b) pH 5的FeSSGF达4小时（进食状态），然后暴露于pH 6. 8的Hanks缓冲液 达10小时（仅存在Hanks缓冲液阶段））的图，所述药物释放来自用中和的Eudragit? S的内层和由"半有机"包衣制备物涂覆的30:70的淀粉：Eudragit? s的外层包衣的 400mg5ASA片剂（实施例1)。
[0189] 材料
[0190] 5_氛基水杨酸（美沙拉曝EP)购自Cambrex Karlskoga AB，Karlskoga，Sweden。乳糖（Tablettose 80)购自 Meggle，Hamburg，Germany。轻 乙酸淀粉钠（Explotab?)购自 JRS Pharma，Rosenberg，Germany。滑石粉购自 Luzenac Deutschland GmbH，Diisseldorf，Germany。聚乙烯卩比咯焼酮（PVP)购自 ISP Global Technologies, Κ--η，Germany ?硬脂酸儀购自 Peter Greven GmbH，Bad Miinstereifel，Germany。 Eudragit? s 100, Eudragit? L 30D-55 和 Eudragit* FS 30D 均购自 Evonik GmbH, Darmstadt, Germany。玉蜀黍淀粉（NI-460 和 Eurylon VI或6)购自Roquette, Lestrem, France。聚山梨酯80、丁 -I-醇和氢氧化钠均购自 Sigma-Aldrich，Buchs，Switzerland。磷酸二氢钾、单硬脂酸甘油酯（GMS)、朽1檬酸三乙酯 (TEC)和氨溶液（?% )均购自 VWR International LTD, Poole, UK。
[0191] 400mg 5ASA片芯的制备
[0192] 如下制备规格14. 5x5. 7mm的椭圆形（oblong)的400mg 5ASA片芯：流化床造粒， 随后共混，并压片。每片含76. 9wt% 5ASA(400mg ;药物）；14· 7wt%乳糖（填充剂）；L 7wt% PVP(粘合剂）；3. 5wt%羟乙酸淀粉钠（崩解剂）；和2wt%滑石粉和I. 2wt%硬脂酸镁（润 滑剂）。
[0193] 如下文实施例1、8和9和在比较实施例1至3和9中所讨论对得到的片芯进行包 衣。
[0194] 1200mg 5ASA 片芯的制各
[0195] 通过湿制粒法制备椭圆形的1200mg 5ASA片芯（规格21x10mm)。每片含85. 7wt% 5ASA(1200mg)、9· 2wt%微晶纤维素 、L 7wt% HPMC、2. 9wt%羟乙酸淀粉钠和(λ 5wt%硬脂 酸镁。
[0196] 如下文实施例2至7和10和在比较实施例4至7中所讨论对得到的片芯进行包 衣。
[0197] 实施例I(中和的Eudragit'? S的内层/ Eudragit# S和淀粉70:30的混合 物的外层）
[0198] 内层
[0199] 使用Eudragi# s 100的含水制备物（将pH调节至8)涂覆内包衣层。内层的 组合物还包含50%柠檬酸三乙酯（基于干聚合物重量）、10%磷酸二氢钾（基于干聚合物 重量）、10 %单硬脂酸甘油酯（GMS ;基于干聚合物重量）和40 %聚山梨酯80 (基于GMS重 量）。使用IM NaOH调节pH直至达到pH 8。将磷酸二氢钾和柠檬酸三乙酯溶于蒸馏水中， 随后在机械搅拌下分散Eudragit@ S 100。然后用IM NaOH将该分散液的pH调节至pH 8,并混合1小时。
[0200] 以10% w/w的浓度制备GMS分散液。将聚山梨酯80 (40%，基于GMS重量）溶于 蒸馏水中，随后分散GMS。然后在剧烈的磁搅拌下将该分散液加热至75°C达15分钟，形成 乳液。将该乳液在室温、和在搅拌下冷却。
[0201] 将该GMS分散液加入中和的Eudragit1 s 100溶液中，并使用流化床喷雾包衣 机用最终的制备物在400mg 5ASA片芯上包衣直至包衣量达达5mg聚合物/cm2。包衣溶液 的总固体含量为10%。包衣参数如下：喷雾速度20ml/min/kg片剂，雾化压力0. 2bar，且 进气温度为40°C。
[0202] 外层
[0203] 由含水淀粉分散液和有机Eudragitiis s 100溶液的混合物涂覆外包衣层。
[0204] 通过在磁搅拌下将玉蜀黍淀粉分散至丁 -1-醇中、随后至水中制备含水淀粉分散 液。玉蜀黍淀粉：丁-1-醇：水的比例为1:2:22。将得到的分散液加热至沸腾，然后在搅 拌下冷却过夜。基于分散液的最终重量（考虑加热期间的蒸发）计算冷却的制备物的％固 体含量。
[0205] 通过在高速搅拌下将Eudragitt s 100溶于96 %的乙醇中制备有机 Eudragitf s loo溶液。最终溶液包含约6%聚合物固体。将所述淀粉分散液滴加至 EudragiP s loo溶液中，得到3〇: 7〇的淀粉：Eudragil^ s的比例。将该混合物混合 2小时，加入20%柠檬酸三乙酯（基于总聚合物重量）和5%单硬脂酸甘油酯（GMS，基于总 聚合物重量），并再混合2小时。
[0206] 加入分散液（以5% w/w的浓度制备）形式的GMS。将聚山梨酯80 (40%，基于GMS 重量）溶于蒸馏水中，随后分散GMS。然后在剧烈的磁搅拌下将该分散液加热至75°C达15 分钟，形成乳液。将该乳液在室温、和在搅拌下冷却。
[0207] 使用流化床喷雾包衣机、用最终制备物在之前用内包衣层包衣的5ASA片芯上包 衣，直至得到具有7mg总聚合物/cm 2的包衣。喷雾包衣参数如下：喷雾速度14ml/min/kg 片剂，雾化压力〇· 2bar，且进气温度为40°C。
[0208] 实施例2 [或比较实施例9](隔离层/中和的Eudragit'? L30D-55的内层 / Eudragit? S和淀粉的70:30的混合物的外层）
[0209] 隔离层
[0210] 使用含HPMC和20 %聚乙二醇6000 (PEG 6000)(基于干聚合物重量）的混合物的 隔尚层。
[0211] 在磁搅拌下将HPMC溶于水中，然后将PEG 6000加入以形成包衣制备物。使用锅 包衣机（pan-coating machine)将该包衣制备物喷雾至1200mg 5ASA核心上，以达到3mg 聚合物/cm2的包衣量，形成隔离层包衣的片剂。
[0212] 包衣参数如下：喷雾速度3. lg/min/kg片芯；雾化压力0. 7bar ;进气体积19m3/h/ kg片芯；且产物温度为35°C。
[0213] 内层
[0214] 由Eudragit'? L30D-55的含水包衣制备物（已经将pH调节至8)涂覆内层。内 层的组合物还包含20% TEC(基于干聚合物重量），1%磷酸二氢钾（基于干聚合物重量） 和50 %滑石粉（基于干聚合物重量）。使用IM NaOH调节pH直至达到pH 8。
[0215] 将磷酸二氢钾和TEC溶于蒸馏水中达15分钟，之后在机械搅拌下加入 Eudragit? L30D-55分散液，并混合15分钟。然后用IM NaOH将pH调节至pH 8,并将该 溶液搅拌1小时。然后将滑石粉加入该溶液中，并继续再混合30分钟，形成内层包衣制备 物。使用锅包衣机用该内层包衣制备物在隔离层包衣的片剂上包衣直至包衣量达到5mg聚 合物/cm2以形成内层包衣的片剂。内层包衣制备物的总固体含量为10% (以重量计）。
[0216] 如本文使用的混悬液、分散液或其他制备物的"总固体含量"为用于形成所述制备 物的固体的总重量，作为制备物（固体和溶剂）的总重量的比例。本领域技术人员会理解 一部分的固体溶入溶剂中不影响制备物的总固体含量。
[0217] 包衣参数如下：喷雾速度6. 75g/min/kg片芯；雾化压力0. 6bar ;进气体积75m3/ h/kg片芯；且产物温度为31°C。
[0218] 外层
[0219] 由含水淀粉分散液和含水Eudragit? s 100溶液的混合物涂覆外层。
[0220] 通过在磁搅拌下将玉蜀黍淀粉分散至丁 -1-醇中、随后至水中来制备含水淀粉分 散液。玉蜀黍淀粉：丁-1-醇：水的比例为1:2:22。将得到的分散液在回流下加热至沸 腾，然后在搅拌下冷却过夜。
[0221] 通过在高速搅拌下将Eudragit? s 100分散在水中、随后用IN氨溶液（通过稀 释25%氨溶液得到）部分（15-20%)中和来制备含水Eudragit? s loo溶液。
[0222] 将含水Eudragit^ s loo溶液加入淀粉分散液中，得到30:70的淀 粉：Eudragit? s的比例。将该混合物搅拌1小时，加入60% tec(基于Eudragit? S聚合物重量）、5〇%滑石粉（基于Eudragit'? S聚合物重量）、13.18%氧化铁红（基于 ￡|1<^3811：_*3聚合物重量）和2.27%氧化铁黄（基于￡11(^3811@3聚合物重量），并 再混合30分钟。
[0223] 在锅包衣机中将最终制备物喷雾至内层包衣的片剂上直至得到7. 14mg总聚合物 /cm2以制备实施例2的包衣片剂。
[0224] 包衣参数如下：喷雾速度6. 175g/min/kg片芯；雾化压力0. 4bar ;进气体积 100m3/h/kg片芯；且产物温度为35°C。
[0225] 实施例 3 (隔离层 / 中和的 Eudragit? L3OD-55 的内层 /Eudragit? L3OD-55 和瓜尔胶的1:3的混合物的外层）
[0226] 隔离层
[0227] 由HPMC和20 %聚乙二醇6000 (PEG 6000)(基于干聚合物重量）的混合物形成隔 尚层。
[0228] 在磁搅拌下将HPMC聚合物溶于水中，然后将PEG 6000加入以形成隔离层包衣制 备物。使用锅包衣机将该包衣制备物喷雾至1200mg 5ASA片芯上以达到3mg聚合物/cm2的 包衣量，形成隔离层包衣的片剂。
[0229] 包衣参数如下：喷雾速度2. 7g/min/kg片芯；雾化压力0. 7bar ;进气体积16m3/h/ kg片芯；且产物温度为35°C。
[0230] 内层
[0231] 由Eudragit L30D-55的含水制备物（将pH调节至pH 8)涂覆内层。内层的组合 物还包含20 % TEC (基于干聚合物重量）、1 %磷酸二氢钾（基于干聚合物重量）和50 %滑 石粉（基于干聚合物重量）。使用IM NaOH将pH调节至pH 8。
[0232] 将磷酸二氢钾和TEC搅拌15分钟溶于蒸馏水中，之后在机械搅拌下加入Eudragit L30D-55分散液，并混合15分钟。然后用IM NaOH将pH调节至pH 8,并将该溶液混合1小 时。然后加入滑石粉，并继续再混合30分钟，形成内层包衣制备物。使用锅包衣机用内层 包衣制备物在隔离层包衣的片剂上包衣直至包衣量达到5mg聚合物/cm 2以形成内层包衣 的片剂。最终制备物的总固体含量为10%。
[0233] 包衣参数如下：喷雾速度2. 7g/min/kg片芯；雾化压力0. 6bar ;进气体积30m3/h/ kg片芯；且产物温度为31 °C。
[0234] 外层
[0235] 由Eudragit? L30D-55和瓜尔胶的混合物涂覆外层。
[0236] 将Eudragit L30D-55溶于异丙醇中。将瓜尔胶与滑石粉分散在水和异丙醇 (50:50)的混合物中达15分钟，随后匀化5分钟。然后将Eudragit L30D-55溶液加入瓜尔 胶分散液中，并将得到的混合物搅拌20分钟，形成外层包衣制备物。在锅包衣机中将该包 衣制备物喷雾至内层包衣的片剂上直至包衣量达到9. 71总聚合物/cm2(l:3的干物质的重 量比例）。将包衣的片剂在40°C干燥2小时，形成实施例3的片剂。
[0237] 包衣参数如下：喷雾速度8. Og/min/kg片芯；雾化压力0· 6bar ;进气体积75m3/h/ kg片芯；且产物温度为29°C。
[0238] 实施例4[或比较实施例10](隔离层/PVA与缓冲剂和碱的内层/ Eudragit* S&FS共混物（50:50)和淀粉的70:30的混合物的外层）
[0239] 隔离层
[0240] 隔离层由聚乙烯醇或PVA (Opadry 85F)组成。
[0241] 将聚合物在磁搅拌下混悬于水中，以实现10%的分散液的最终重量的固体的浓 度，形成隔离层包衣制备物。
[0242] 使用锅包衣机将该包衣制备物喷雾至1200mg 5ASA片芯上以达到2%的包衣量 (基于未包衣片剂的重量），形成隔离层包衣的片剂。
[0243] 包衣参数如下：喷雾速度6. 45g/min/kg片剂；雾化压力0. 6bar ;进气体积 62. 5m3/h/kg片芯；且产物温度为40°C。
[0244] 内层
[0245] 内层由聚乙烯醇（Opadry 85F)和20%磷酸二氢钾（基于Opadry 85F)组成。
[0246] 将磷酸二氢钾在磁搅拌下溶于水中，然后将聚乙烯醇（Opadry 85F)加入以形成 混悬液。然后用IM NaOH将该混悬液的pH调节至pH 8,并将该混合物搅拌1小时，形成内 层包衣制备物。使用锅包衣机将该包衣制备物喷雾至隔离层包衣的片剂上直至包衣量达到 2% (基于未包衣片剂的总量），形成内层包衣的片剂。
[0247] 包衣参数如下：喷雾速度8. 2g/min/kg片芯；雾化压力0· 7bar ;进气体积62. 5m3/ h/kg片芯；且产物温度为40°C。
[0248] 外层
[0249] 由含水淀粉分散液与50:50的Eudragit? S 100和 Eudragit* FS 30D 共混 物（基于干聚合物）的含水分散系的混合物涂覆外层制剂。
[0250] 通过在磁搅拌下将玉蜀黍淀粉（Eurylon 6)分散至丁-1-醇中来制备含水淀粉分 散液。继续搅拌的同时加入水。玉蜀黍淀粉：丁-1-醇：水的比例为1:2:22。将得到的分 散液在回流下加热至沸腾，然后在搅拌下冷却过夜。
[0251] 通过在高速搅拌下将Eudragit'? s 100分散至水中、随后用IN氨（通过稀释 25%氨溶液形成）部分（15-20%)中和来制备Eudragit'? s loo的含水分散系。将tec 加入该分散液中，并混合3〇分钟。将Eudragit? FS 30D加入以形成与Eudragit? s 100的50:50共混物，并继续再搅拌30分钟。
[0252] 将淀粉分散液加入Eudragit? s 100/Eudragit? FS 30D共混物的分散液 中，并将该混合物再搅拌30分钟。该混合物包含30:70的比例的淀粉：Eudragit S 100/ Eudragit FS 3QD 共混物。
[0253] 在高剪切匀化下形成50 %滑石粉（基于Eudragit?聚合物重量）、13.18 %氧化 铁红（基于Eudragit'?:聚合物重量）和2. 27%氧化铁黄（基于Eudragit?聚合物重 量）在水中的混悬液,并将该混悬液加入淀粉/ Eudragit#共混物的混合物中，并继续再 搅拌30分钟，形成外层包衣制备物。
[0254] 在锅包衣机中将该包衣制备物喷雾至内层包衣的片剂上直至得到 5. 2mg Eudragit^聚合物共混物/cm2,形成实施例4的片剂。
[0255] 包衣参数如下：喷雾速度8. 5g/min/kg片芯；雾化压力0· 7bar ;进气体积62. 5m3/ h/kg片芯；且产物温度为41°C。
[0256] 实施例5(隔离层/中和的Eudragit? S的内层/EudragiP S和淀粉的7〇:3〇 的混合物的外层）
[0257] 隔离层
[0258] 如在实施例3中形成隔离层，但包衣参数如下：喷雾速度2. 33g/min/kg片芯；雾 化压力〇· 7bar ;进气体积16. 3m3/h/kg片芯；且产物温度为33°C。
[0259] 内层
[0260] 如在实施例1中形成内包衣层，不同之处在于：内层的组合物包含70% (不是 50%)柠檬酸三乙酯（基于干聚合物重量）和1% (不是10%)磷酸二氢钾（基于干聚合 物重量），使用开孔的锅包衣机用包衣制备物对隔离层包衣的1200mg片剂包衣，且包衣参 数如下：喷雾速度2. 9g/min/kg片剂，雾化压力0. 6bar，进气体积为16. 3m3/h/kg片剂，且 产物温度为33°C。
[0261] 外层
[0262] 如实施例1中形成外包衣层，不同之处在于：在高剪切匀化下将13. 18%氧化铁红 (基于Eudragit聚合物重量）和2. 27 %氧化铁黄（基于Eudragit聚合物重量）混悬于乙 醇中，并将该混悬液加入淀粉和Eudragit的混合物中，并将生成物再混合30分钟，随后加 入GMS，使用开孔的锅包衣机将包衣制备物涂覆至内层包衣的1200mg 5ASA片剂上，且喷雾 包衣参数如下：喷雾速度3. lg/min/kg片剂，雾化压力0. 4bar，进气体积21. 7m3/h/kg片剂， 且产物温度为34°C。
[0263] 实施例6(隔离层/中和的Eudragit? S的内层/Eudragit? S和淀粉的50:50 的混合物的外层）
[0264] 隔离层
[0265] 如实施例3中所述在1200mg 5ASA片芯上形成隔离层。
[0266] 内层
[0267] 如实施例5中所述在隔离层包衣的1200mg 5ASA片芯上形成内层。
[0268] 外层
[0269] 如实施例5所述在内层包衣的5ASA片芯上形成外包衣层，不同在于：玉蜀黍淀 粉：丁-1-醇：水的比例为1:1:?9. 5,淀粉：Eudragit S比例为50:50,且喷雾参数如 下：喷雾速度7. 4g/min/kg片剂，雾化压力0. 4bar，进气体积40m3/h/kg片剂，且产物温度 为 34°C。
[0270] 实施例7 (隔离层/中和的Eudragit? S的内层/Eudragit? S和淀粉的70:30 的混合物的外层）
[0271] 隔离层
[0272] 使用实施例3中描述的方法将隔离层涂覆至400mg 5ASA片芯上，不同之处在于： 使用流化床喷雾包衣机，且包衣参数如下：喷雾速度3. lg/min/kg片剂，雾化压力0. 2bar， 且进气温度为40°C。
[0273] 内层
[0274] 以与实施例1相同的方式涂覆内包衣层，不同之处在于内层的组合物包含70% (不是50%)柠檬酸三乙酯（基于干聚合物重量）和1% (不是10%)磷酸二氢钾（基于 干聚合物重量）。此外，用所述内包衣层制备物在隔离层包衣的400mg 5ASA片芯上包衣。
[0275] 外层
[0276] 如实施例1中形成外包衣层，不同之处在于：在高剪切匀化下将13. 18%氧化铁红 (基于Eudragit聚合物重量）和2. 27 %氧化铁黄（基于Eudragit聚合物重量）混悬于乙 醇中，并将该混悬液加入淀粉和Eudragit的混合物中，并将生成物再混合30分钟，随后加 入GMS，并用外包衣层制备物在内层包衣的400mg 5ASA片芯上包衣。包衣参数如下：喷雾 速度llml/min/kg片剂，雾化压力0· 2bar，且进气温度为40°C。
[0277] 比较实施例I ( Eudragit? s的单层包衣）
[0278] 将含Eudragitt s 100的包衣层用作有机包衣组合物。包衣组合物含20%柠 檬酸三乙酯（基于干聚合物重量）、10%单硬脂酸甘油酯（基于干聚合物重量）和40%聚 山梨酯80 (基于GMS重量）。简言之，在机械搅拌下将柠檬酸三乙酯溶于96 %的乙醇中、随 后溶于Eudragit鱼s 100中，并继续混合1小时。
[0279] 加入分散液形式的GMS (以10 % w/w的浓度制备）。将聚山梨酯80 (40%，基于GMS 重量）溶于蒸馏水中，随后分散GMS。然后在剧烈的磁搅拌下将该制备物加热至75°C达15 分钟，形成乳液。将该乳液在室温、和在搅拌下冷却。
[0280] 将该GMS分散液加入有机Eudragi#· s溶液中，并使用流化床喷雾包衣机用最 终的包衣溶液在5ASA片芯上包衣，以达到5mg聚合物/cm2的包衣量。包衣参数如下：喷 雾速度16ml/min/kg片剂，雾化压力0· 2bar，且进气温度为40°C。
[0281] 比较实施例2 ( Eudragit'? S和淀粉的70:30的混合物的单层包衣）
[0282] 包衣层组合物包括含水淀粉分散液和有机Eudragit^ s 100溶液的混合物。通 过在磁搅拌下将玉蜀黍淀粉分散至丁-1-醇中、随后至水中制备含水淀粉分散液。玉蜀黍 淀粉：丁-1-醇：水的比例为1:2:22。将得到的分散液加热至沸腾，然后在搅拌下冷却过 夜。基于分散液的最终重量（考虑加热期间的蒸发）计算冷却的制备物的％固体含量。
[0283] 通过在高速搅拌下将Eudragit1 s 100溶于96 %的乙醇中制备有机 Eudragit^ s溶液。最终溶液包含约6%聚合物固体。将所述淀粉分散液滴加至 Eudragit^ S 100溶液中，得到30:70的淀粉：Eudragit S的比例。将该混合物混合2 小时，加入20%柠檬酸三乙酯（基于总聚合物重量）和5%单硬脂酸甘油酯（基于总聚合 物重量），并将该混合物再混合2小时。
[0284] 加入分散液形式的GMS (以5% w/w的浓度制备）。将聚山梨酯80 (40%，基于GMS 重量）溶于蒸馏水中，随后分散GMS。然后将该制备物在剧烈的磁搅拌下加热至75°C达15 分钟，形成乳液。将该乳液在室温、和在搅拌下冷却。
[0285] 在流化床喷雾包衣机中用最终制备物在5ASA片芯上包衣直至得到 7mg Eudragiti S聚合物/cm2。喷雾包衣参数如下：喷雾速度14ml/min/kg片剂，雾化 压力0· 2bar，且进气温度为40°C。
[0286] 比较实施例3(中和的Eudragit? S的内层/ Eudragit? S的外层）
[0287] 内层
[0288] 内包衣层由Eudragitt S 100的含水制备物（将pH调节至pH 8)组成。内层的 组合物还包含50%柠檬酸三乙酯（基于干聚合物重量）、10%磷酸二氢钾（基于干聚合物 重量）、10 %单硬脂酸甘油酯（基于干聚合物重量）和40 %聚山梨酯80 (基于GMS重量）。 使用IM NaOH调节pH直至达到pH 8。将磷酸二氢钾和柠檬酸三乙酯溶于蒸馏水中、随后在 机械搅拌下分散Eudragit@ S 100。然后用IM NaOH将pH调节至pH8,并混合1小时。
[0289] 以10% w/w的浓度制备GMS分散液。将聚山梨酯80 (40%，基于GMS重量）溶于 蒸馏水中，随后分散GMS。然后在剧烈的磁搅拌下将该制备物加热至75°C达15分钟，以形 成乳液。将该乳液在室温、和在搅拌下冷却。
[0290] 将该GMS分散液加入中和的Eudragi# S溶液中，并使用流化床喷雾包衣机用 最终制备物在5ASA片芯上包衣直至包衣量达到5mg聚合物/cm2。包衣溶液的总固体含量为 10%。包衣参数如下：喷雾速度20ml/min/kg片剂，雾化压力0. 2bar，且进气温度为40°C。
[0291] 外层
[0292] 外包衣层由Eudragitii s 100 (作为有机溶液涂覆）组成。所述包衣溶液包含 20%柠檬酸三乙酯（基于干聚合物重量）、1〇%单硬脂酸甘油酯（基于干聚合物重量）和 40%聚山梨酯80 (基于GMS重量）。简言之，在机械搅拌下将柠檬酸三乙酯溶于96%的乙 醇中、随后溶于Eudragiti s 100中，并继续混合1小时。
[0293] 以10% w/w的浓度制备GMS分散液。将聚山梨酯80 (40%，基于GMS重量）溶于 蒸馏水中，随后分散GMS。然后在剧烈的磁搅拌下将该分散液加热至75°C达15分钟，以形 成乳液。将该乳液在室温、和在搅拌下冷却。
[0294] 将GMS制备物加入Eudragit? S 100溶液中，并使用流化床喷雾包衣机用最终 包衣溶液在5ASA片芯（之前用内包衣层包衣）上包衣以达到5mg Eudragitji S聚合物/ cm2的包衣量。包衣参数如下：喷雾速度16ml/min/kg片剂，雾化压力0. 2bar，且进气温度 为 40°C。
[0295] 比较实施例4(隔离层/ Eudragit? L30D-55的内层/ Eudragit? s/淀粉的 70:30的混合物的外层）
[0296] 隔离层
[0297] 由HPMC和20 %聚乙二醇6000 (PEG6000)的混合物（基于干聚合物重量）形成隔 尚层。
[0298] 将聚合物在磁搅拌下溶于水中，然后加入PEG6000,以形成隔离层包衣制备物。使 用锅包衣机将该包衣制备物喷雾至1200mg 5ASA片芯上以达到3mg聚合物/cm2的包衣量， 形成隔离层包衣的片剂。
[0299] 包衣参数如下：喷雾速度2. 7g/min/kg片芯；雾化压力0. 7bar ;进气体积16m3/h/ kg片芯；且产物温度为35°C。
[0300] 内层
[0301] 由标准的（非-中和的）Eudragit L30D-55的含水制备物制备内层。内层的组合 物还包含20% TEC (基于干聚合物重量）和50 %滑石粉（基于干聚合物重量）。
[0302] 将Eudragit L30D-55在蒸馏水中稀释，然后加入滑石粉的混悬液和TEC，并混合1 小时，形成内层包衣制备物。使用锅包衣机用包衣制备物在隔离层包衣的片剂上包衣直至 包衣量达到5mg聚合物/cm 2，形成内层包衣的片剂。最终制备物的总固体含量为10%。
[0303] 包衣参数如下：喷雾速度6. 125g/min/kg片芯；雾化压力0. 6bar ;进气体积 100m3/h/kg片芯；且产物温度为33°C。
[0304] 外层
[0305] 由含水淀粉分散液和含水Eudragitle s loo再分散液的混合物制备外层。
[0306] 通过在磁搅拌下将玉蜀黍淀粉分散至丁 -1-醇中、随后至水中制备含水淀粉分散 液。玉蜀黍淀粉：丁-1-醇：水的比例为1:2:22。将得到的分散液在回流下加热至沸腾， 然后在搅拌下冷却过夜。
[0307] 通过在高速搅拌下将Eudragit? s loo分散至水中、随后用in氨（通过稀释 25%氨溶液得到）部分（15-20% )中和来制备含水Eudragit? s再分散液。
[0308] 将含水Eudragit? S再分散液加入淀粉分散液中，得到30:70的淀粉：Eudragit S的比例。将该混合物搅拌1小时，加入60% TEC(基于Eudragit'? S聚合物重量）、50% 滑石粉（基于Eudragit? s聚合物重量）、i3· is %氧化铁红（基于Eudragit? s聚合 物重量）和2. 27 %氧化铁黄（基于Eudragit? s聚合物重量），并将该混合物再搅拌30 分钟，形成外层包衣制备物。在锅包衣机中将该外层包衣制备物喷雾至内层包衣的片剂上 直至得到7. 14mg总聚合物/cm2以制备比较实施例4的片剂。
[0309] 包衣参数如下：喷雾速度10. Og/min ;雾化压力0. 4bar ;进气体积100m3/h/kg片 芯；且产物温度为35°C。
[0310] 比较实施例5 (隔离层/Eudragit L30D-55的内层/Eudragit L30D-55/瓜尔胶的 1:3的混合物的外层）
[0311] 隔离层
[0312] 由HPMC和20 %聚乙二醇6000 (PEG 6000)的混合物（基于干聚合物重量）涂覆隔 尚层。
[0313] 将HPMC聚合物在磁搅拌下溶于水中，然后加入PEG 6000,形成隔离层包衣制备 物。使用锅包衣机将该包衣制备物喷雾至1200mg5ASA片芯上以达到3mg聚合物/cm 2的包 衣量，形成隔离层包衣的片剂。
[0314] 包衣参数如下：喷雾速度2. 7g/min/kg片芯；雾化压力0. 7bar ;进气体积16m3/h/ kg片芯；且产物温度为35°C。
[0315] 内层
[0316] 由标准的（非中和的）Eudragit L30D-55的含水制备物涂覆内层。内层的组合物 还包含20% TEC (基于干聚合物重量）和50 %滑石粉（基于干聚合物重量）。
[0317] 将Eudragit L30D-55在蒸馏水中稀释，然后加入TEC和滑石粉，形成混合物，将其 搅拌1小时，形成内层包衣制备物。使用锅包衣机用该包衣制备物在隔离层包衣的片剂上 包衣直至包衣量达到5mg聚合物/cm 2，形成内层包衣的片剂。最终制备物的总固体含量为 10% (基于混悬液的最终重量）。
[0318] 包衣参数如下：喷雾速度2. 45g/min/kg片芯；雾化压力0. 6bar ;进气体积25m3/ h/kg片芯；且产物温度为33°C。
[0319] 外层
[0320] 外层包含Eudragit L30D-55和瓜尔胶的混合物。
[0321] 将Eudragit L30D-55溶于异丙醇中，并将瓜尔胶与滑石粉分散至水和异丙醇的混 合物（50. 50)中达15分钟，随后匀化5分钟。然后将Eudragit L30D-55溶液加入瓜尔胶 分散液中，并搅拌20分钟，形成外层包衣制备物。在锅包衣机中将该包衣制备物喷雾至内 层包衣的片剂上直至得到9. 71总聚合物/cm2 (干物质的重量比例1:3)。将包衣的片剂在 40°C干燥2小时，形成比较实施例5的片剂。
[0322] 包衣参数如下：喷雾速度8. Og/min/kg片芯；雾化压力0. 6bar ;进气体积75m3/h/ kg片芯；且产物温度为29°C。
[0323] 比较实施例6 (隔离层/ Eudragit'? S&FS共混物（50:50)和淀粉的70:30的混 合物的外层）
[0324] 隔离层
[0325] 隔离层由聚乙烯醇（Opadry 85F)组成。
[0326] 在磁搅拌下将聚乙烯醇（Opadry 85F)混悬于水中以达到10%固体的浓度（基于 混悬液的最终重量），形成隔离层包衣制备物。
[0327] 使用锅包衣机将该包衣制备物喷雾至1200mg 5ASA片芯上以达到2%的包衣量 (基于未包衣片剂的重量），形成隔离层包衣的片剂。
[0328] 包衣参数如下：喷雾速度6. 45g/min/kg片剂；雾化压力0. 6bar ;进气体积 62. 5m3/h/kg片芯；且产物温度为40°C。
[0329] 外层
[0330] 由含水淀粉分散液与Eudragit? s 100和Eudragit? FS 30D的5〇:5〇共混 物（基于干聚合物）的水分散系的混合物涂覆外层制剂。
[0331] 通过在磁搅拌下将玉蜀黍淀粉（Eurylon 6)分散至丁-1-醇中来制备含水淀粉分 散液。加入水，同时继续搅拌。玉蜀黍淀粉：丁-1-醇：水的比例为1:2:22。将得到的分 散液在回流下加热至沸腾，然后在搅拌下冷却过夜。
[0332] 通过在高速搅拌下将Eudragit'? s 100分散至水中、随后用IN氨（通过稀释 25%氨溶液形成）部分（15-20% )中和来制备EudragiP SlOO的水分散系。将TEC加 入该分散液中，并混合30分钟。将Eudragit? FS 30D加入,形成与Eudragit? s loo 的50:50共混物，并继续再搅拌30分钟。
[0333] 将淀粉分散液加入Eudragit# S 100/Eudragit_、& FS 30D共混物的分散液 中，并将该混合物再搅拌30分钟。该混合物包含30:70比例的淀粉：Eudragit S 100/ Eudragit FS 3QD 共混物。
[0334] 在高剪切匀化下形成50 %滑石粉（基于Eudragit'?聚合物重量）、13.18 %氧化 铁红（基于Eudragit?.聚合物重量）和2. 27 %氧化铁黄（基于Eudragit?聚合物重 量）在水中的混悬液，并将该混悬液加入淀粉/ Eudragit'?共混物的混合物中，并继续再 搅拌30分钟，形成外层包衣制备物。
[0335] 在锅包衣机中将该包衣制备物喷雾至隔离层包衣的片剂上直至得到 5. 2mg Eudragit^:聚合物共混物/cm2,形成实施例4的片剂。
[0336] 包衣参数如下：喷雾速度8. 5g/min/kg片芯；雾化压力0. 7bar ;进气体积62. 5m3/ h/kg片芯；且产物温度为41°C。
[0337] 比较实施例7 [或实施例8](隔离层/30:70的淀粉：Eudragit S的外层）
[0338] 隔离层
[0339] 如在比较实施例4中制备隔离层包衣的1200mg 5ASA片芯。
[0340] 外层
[0341] 由含水淀粉分散液和有机Eudragit? s 100溶液的混合物将外包衣层涂覆内 层包衣的片芯。
[0342] 通过在磁搅拌下将玉蜀黍淀粉分散至丁 -1-醇中、随后至水中制备含水淀粉分散 液。玉蜀黍淀粉：丁-1-醇：水的比例为1:2:22。将得到的分散液加热至沸腾，然后在搅 拌下冷却过夜。基于分散液的最终重量计算冷却的制备物的％固体含量（考虑加热期间的 蒸发）。
[0343] 通过在高速搅拌下将Eudragit⑧s loo溶于96 %的乙醇中制备有机 Eudragit? s loo溶液。最终溶液包含约6%聚合物固体。将淀粉分散液滴加至 Eudragit? s loo溶液中，得到3〇:7〇的淀粉：Eudragit? s的比例。
[0344] 将该混合物混合2小时，加入20%柠檬酸三乙酯（基于总聚合物重量）和5%单 硬脂酸甘油酯（GMS，基于总聚合物重量），并再混合2小时。将13. 18%氧化铁红（基于 Eudragit聚合物重量）和2. 27 %氧化铁黄（基于Eudragit聚合物重量）在高剪切匀化下 混悬于乙醇中，将该混悬液加入淀粉和Eudragit的混合物中，并再混合30分钟。
[0345] 加入乳液（以5% w/w浓度制备）形式的GMS。将聚山梨酯80 (40%，基于GMS重 量）溶于蒸馏水中，随后溶于GMS的分散液中。然后在剧烈的磁搅拌下将该分散液加热至 75°C达15分钟，形成乳液。将该乳液在室温、和在搅拌下冷却。使用开孔的锅包衣机用最 终制备物在隔离层包衣的片芯上包衣直至得到具有5mg Eudragit? S聚合物/cm2的包 衣。喷雾包衣参数如下：喷雾速度3. lg/min/kg片剂，雾化压力0. 4bar，进气体积21. 7m3/ h/kg片剂，且产物温度为34°C。
[0346] 比较实施例8 (隔离层/30:70的淀粉：Eudragit S的外层）
[0347] 隔离层
[0348] 如在比较实施例4中制备隔离层包衣的1200mg 5ASA片芯。
[0349] 外层
[0350] 由含水淀粉分散液和含水Eudragit S 100再分散液的混合物涂覆外层。
[0351] 如实施例1中所述制备含水淀粉分散液。
[0352] 通过在高速搅拌下将Eudragit S 100分散于水中、随后用IN NH3 (通过稀释25% 氨得到）部分中和来制备含水Eudragit S再分散液。
[0353] 将含水Eudragit S再分散液加入淀粉分散液中，得到30:70的比例的淀粉与 Eudragit S。将其混合1小时，并加入60% TEC(基于Eudragit S聚合物重量）、50%滑石 粉（基于Eudragit S聚合物重量）、13. 18%氧化铁红（基于Eudragit S聚合物重量）和 2. 27 %氧化铁黄（基于Eudragit S聚合物重量），并再混合30分钟，形成外层包衣制备物。
[0354] 在锅包衣机中将外层包衣制备物喷雾至内层包衣的1200mg5ASA片芯上直至得到 7. 14mg总聚合物/cm2。包衣参数如下：喷雾速度6. 175g/min. kg片芯，雾化压力0· 4bar, 进气体积l〇〇m3/h/kg片芯和产物温度35°C。
[0355] 药物释放试骀#1 - DH单独的影响
[0356] 使用50rpm的桨速度和37±0. 5°C的介质温度在USP II型仪器上进行体外溶出研 究。将片剂首先在〇. IM HCl中测试2小时、随后在Krebs缓冲液（pH 7. 4)中测试8或10 小时。通过持续通入5% C02/95% O2将缓冲液的pH稳定在7. 4±0. 05。以5分钟的间隔 进行吸光度测定，吸光度波长在HCl中为301nm，且在Krebs缓冲液中为330nm。每升Krebs 缓冲液组成为 〇· 16g ΚΗ2Ρ04、6· 9g NaCl、0· 35g KCl、0· 29g MgSO4. 7Η20、0· 376g CaCl2. 2H20 和2. Ig NaHCO3。图I仅描述了以15分钟间隔进行的测量。
[0357] 药物释放试骀#2 - DH 6. 8的桨
[0358] 用于测试制剂的发酵试验基于Hughes等（"In vitro fermentation of oat and barley derived beta-glucans by human faecal microbiota，'FEMS Microbiol.Ecol.； 2008 ;64 (3);第482至493页）描述的方法。
[0359] 根据Hughes等制备用于允许细菌生长的基础培养基，并将其以1:1的比例与粪浆 (以40% w/w的浓度，通过将新鲜的人粪便（3个不同的供体）在磷酸盐缓冲盐水（pH 6. 8) 中匀化制备）混合。制备的粪浆（用基础培养基稀释）的最终浓度为20% w/w。在进行使 用粪浆的研究前，供体至少三个月不接受抗生素治疗。
[0360] 在210ml调节至所需pH的粪浆中、并在持续的搅拌下测试片剂。在厌氧培养室中 (在37°C和70% RH)中进行测试。经带有UV检测器的HPLC分析样品的5ASA含量。
[0361] 药物释放试骀#3 - pH 6. 5的桨
[0362] 如用于药物释放试验#2,但将粪浆的pH保持在pH 6. 5。
[0363] 药物释放试骀#4 -在pH 6. 8的Hanks缓冲液中的溶Hi
[0364] 使用50rpm的桨速度和37±0. 5°C的介质温度在USP II型仪器上进行体外溶出研 究。将片剂首先在〇. IM HCl中测试2小时，随后在Hanks缓冲液（pH 6. 8)中测试8或10 小时。通过持续通入5% C02/95% O2将缓冲液的pH稳定在6. 8±0. 05。以5分钟的间隔 进行吸光度测定，吸光度波长在HCl中为301nm且在pH 6. 8的Hanks缓冲液中为330nm。 每升 Hanks 缓冲液组成为 0.06g KH2P04、0.06g Na2HPO4. 2Η20、8· Og NaCl、0.4g KCl、0.2g MgSO4. 7Η20、0· 139g CaCl2. 2H20 和 0· 350g NaHC03。
[0365] 药物释放试骀#5 -樽拟的讲會/宇腹状杰、然后pH 6. 8的Hanks缓冲液
[0366] 使用50rpm的桨速度和37±0. 5°C的介质温度在USP II型仪器上进行体外溶出研 究。当模拟"空腹"状态时，以对药物释放试验#4所述的方式进行研究。
[0367] 当模拟"进食"状态时，将片剂首先在pH 5. 0的进食状态的模拟胃液（FeSSGF)中 测试4h，随后在Hanks缓冲液（pH 6. 8)中测试10小时。FeSSGF如上文Jantrid等（2008) 所述。
[0368] 药物释放试骀#5 - 40 %在0. IN HCl中的乙醇（v/v)
[0369] 在崩解装置中使用0. IN HCl的含水酒精溶液（40%的乙醇）测试包衣片剂达2小 时。在2小时末尾，目视评价片剂的形态，检查裂缝和/或隆起的存在。
[0370] 益果
[0371] 图1至4中出现的结果证实了本发明的包衣片剂明显优于比较实施例的片剂。在 这一点上，在高于第二聚合物材料的pH阈值（pH 7)的pH (pH 7.4)和在低于pH阈值的 pH (pH 6. 8或pH 6. 5)，对于本发明的片剂均观察到药物释放的加速（相对于比较片剂）。
[0372] 在pH 7. 4的水溶液中（药物释放试验#1 ;图1)，在片剂暴露于模拟的胃条件下的 2小时内，没有5ASA从任何测试的片剂释放。然而，应注意到，一旦片剂暴露于pH 7. 4, 5ASA 从实施例1的片剂的初始释放的发生显著早于比较实施例1(为常规的特定部位的结肠释 放制剂）和比较实施例2 (为W02007/122374中描述的特定部位的结肠释放制剂）。5ASA从 实施例1的释放特性与比较实施例3接近。相似的释放特性可通过制剂自身的相似性（仅 在外层包衣中存在淀粉时，实施例1会不同）及周围介质中缺乏消化淀粉的任何结肠的酶 类解释。
[0373] 在pH 6. 8的粪浆中（药物释放试验#2 ;图2)，在约1小时后出现5ASA从实施例 1的片剂的初始释放，并在初始释放后约3小时内完全释放。相比之下，从比较实施例2和 3的片剂的初始释放均发生在约2小时后，从比较实施例3的片剂显著释放仅在6小时后才 发生。此外，虽然比较实施例2的片剂在约5小时后提供完全释放，但比较实施例3的片剂 在超过24小时后提供低于40%的释放。该结果表明在结肠条件下可溶性内层的存在加速 药物从具有含淀粉和Eudragit S的混合物的外层的片剂释放。该结果还表明，在结肠条件 下外层中没有多糖（比较实施例3)时释放不完全。
[0374] 在pH 6. 5的粪浆中（药物释放试验#3 ;图3)，在约2小时后出现5ASA从实施例 1的片剂的初始释放，而仅约8小时后才出现从比较片剂的初始释放。此外，虽然周围介质 的pH显著低于Eudragit S的pH阈值，但在约8小时后实施例1的片剂释放了约40 %的 5ASA。相比之下，在24小时之后比较实施例3的片剂释放了少于10%的5ASA。这些结果 表明当暴露于结肠酶时，尽管周围介质PH远低于第二聚合物材料的pH阈值，但外层中淀粉 的存在能释放显著量的活性成分。
[0375] 本领域技术人员会理解，即使实施例1中的包衣的完整性方面受损，但8小时后， 没有释放所有的活性物质。本发明人相信这是由于该测试是在体外。在体内，片剂会受到 机械压力（由于结肠运动），其应该有助于片剂的完全崩解。
[0376] 本发明人还观察到当暴露于pH 6. 8的水溶液达24小时时，从实施例1的片剂释 放少于10%的5ASA(参见药物释放试验#4 ;图4)。该结果证实了周围介质中需要存在结 肠酶类以实现活性物质从本发明的片剂的显著释放，并需要对小肠条件的耐受性，由此有 效地防止过早的药物释放。
[0377] 对于其中内层包含中和的Eudragit? L30D-55、且外层包含淀粉/Eudragit? S 100的30:70的混合物的本发明的制剂，当与其中内层未中和的同等制剂比较时，观察到 在结肠条件下加速的药物释放。如图5中所示，当暴露于0. IM HCl达2小时时，从两种制 剂均没有观察到释放。然而，当暴露于pH 7. 4的Krebs缓冲液时，在30分钟后观察到从本 发明的制剂（实施例2)的初始释放，而从比较制剂（比较制剂4)的初始释放直至约150 分钟才发生。当这些制剂暴露于PH 6. 5的粪浆时，观察到相似的初始释放的加速，从具有 中和的内层（实施例2)的片剂的初始释放在约2小时后发生，而具有未中和的内层的片剂 (比较实施例4)为约4小时后（图6)。
[0378] 还证实本发明的制剂相对于US5422121中列举的制剂的具有明显的优点。在 这点上，本发明人尽可能接近地复制了 US5422121的实施例2的制剂（其中片芯首先用 Eudragit? L30D的内层包衣、然后用Eudragit# L30D和瓜尔胶的1:3的混合物的外 层包衣）（比较实施例5)，和在不同的条件下、相对于时间的、从该制剂及从根据本发明的 一个实施方案的同等制剂（其中内层的Eudragit'? L30D是完全中和的）（实施例3)的 对比的药物释放。在所有测试的结肠条件下，具有中和的内层的制剂的初始药物释放均加 速（参见图7至9)。
[0379] 当与其中内层不包含碱或缓冲剂的同等制剂相比时，还证明具有含非离子聚合 物、碱和缓冲剂的内层的制剂具有加速的初始药物释放。在这点上，本发明人已经证明了当 暴露于Krebs缓冲液时，在具有PVA聚合物内层和含Eudragit? S/ Eudragit? FS (50:50)共混物和淀粉的70:30的混合物的外层的实施方案中初始释放可从4小时减少至 3小时，条件是内层包含喊和缓冲剂（图10)。
[0380] 在一些在结肠条件下进行达10小时后的测试中观察到不完全的药物释放（参见 特别是图8和9)。本发明人注意到该观察可通过以下事实来解释：在这些测试中测试的是 高剂量（1200mg)片剂，且所使用的低容量缓冲液（Krebs和Hanks缓冲液）或所使用的粪 浆的受限的体积（210ml)不能达到下沉条件。
[0381] 相比之下，在测试的持续时间内，当暴露于模拟的进食状态条件下时，实施例5至 7的片剂不显示显著的过早释放（图11、14和15)。此外，在测试的持续时间内，当暴露于 模拟的进食和空腹状态下时，实施例7的片剂不显示显著的"食物影响"（图15)。换言之， 这些片剂在测试末尾前不仅显示少于10%药物释放，而且模拟的进食和空腹状态下的释放 特性均非常相似（实施例7 ;图15)或几乎相同（实施例6 ;图14)。
[0382] 所述结果似乎支持以下结论：通过提供具有本发明的包衣的片剂可减少或甚至消 除与包衣的5ASA片剂有关的食物影响。特别地，所述结果似乎表明使用"半有机"包衣制 备物而不是含水包衣制备物来涂覆外层包衣可以消除食物影响（实施例1 ;图16)。
[0383] 因此可以看到本发明的延迟释放制剂明显优于比较制剂。
[0384] 虽然参照优选的实施方案描述了本发明，但会理解可在如以下权利要求所定义的 本发明的精神或范围内进行各种修饰。
[0385] 在本说明书中，除非另有明确说明，否则使用词语"或"的意思是当符合所述条件 之一或两者时作运算符都返回真值，其与需要仅有其一符合条件的运算符"异或"相反。使 用词语"包含"的意思是"包括"，而不是意指"由......组成"。以上公认的所有现有教导 均通过引用并入本文。本文中没有公认的任何现有公开文件应理解为承认或代表其教导为 澳大利亚或其它地方在其日期的一般常识。
【权利要求】
1. 用于口服施用以递送药物至受试者的结肠的延迟释放的药物制剂，所述制剂包含： 核心和用于核心的包衣，所述核心包含药物，且包衣包括外层和核心和外层之间的至 少一种选自隔离层和内层的层， 所述外层包含对结肠细菌的攻击敏感的第一聚合物材料和具有约PH5或以上的pH阈 值的第二聚合物材料的混合物， 所述内层包含可溶于肠液或胃肠液中的第三聚合物材料，所述第三聚合物材料选自至 少部分中和的聚羧酸聚合物及非离子聚合物，条件是当所述第三聚合物材料是非离子聚合 物时，所述内层包含至少一种选自缓冲剂和碱的添加剂， 所述隔离层包含可溶于肠液或胃肠液中的非离子聚合物， 其中使用通过将在含水介质中的所述第一聚合物材料与在有机介质中的所述第二聚 合物材料组合而形成的包衣制备物将外层直接涂覆于内层或隔离层。
2. 如权利要求1中所述的延迟释放的药物制剂，其中所述有机介质选自q至C4醇类； 乙二醇一甲醚；丁基乙二醇；丙酮；乙二醇一甲醚乙酸酯；及其混合物。
3. 如权利要求1或权利要求2中所述的延迟释放的药物制剂，其中所述有机介质包含 乙醇。
4. 如权利要求1至3中任意一项中所述的延迟释放的药物递送制剂，其中所述有机介 质是85至98%的乙醇。
5. 如前述权利要求中任意一项所述的延迟释放的药物递送制剂，其中所述有机介质包 含约2%至约10%聚合物固体。
6. 如前述权利要求中任意一项所述的延迟释放的药物制剂，其中所述有机介质包含约 6%聚合物固体。
7. 如前述权利要求中任意一项所述的延迟释放的药物制剂，其中所述含水介质选自 水；(；至C6的醇；及其混合物。
8. 如前述权利要求中任意一项所述的延迟释放的药物制剂，其中所述含水介质是水和 Q至C6的醇、优选丁 -1-醇的混合物。
9. 如权利要求8中所述的延迟释放的药物制剂，其中混合物中水与醇的比例为至少 5:1、优选约11:1。
10. 如前述权利要求中任意一项所述的延迟释放的药物制剂，其中所述外层基于总聚 合物材料具有约2mg/cm2至约10mg/cm 2的厚度。
11. 如前述权利要求中任意一项所述的延迟释放的药物制剂，其中所述外层基于总聚 合物材料具有约7mg/cm2的厚度。
12. 如权利要求1至9中任意一项中所述的延迟释放的药物制剂，其中所述外层具有约 3 %至约8 %总增重（TWG)的厚度。
13. 如权利要求1至9中任意一项中所述的延迟释放的药物制剂，其中外层具有约5% TWG的厚度。
14. 如前述权利要求中任意一项所述的延迟释放的药物制剂，其中在外层中第一和第 二聚合物材料以高至约60:40的比例存在。
15. 如前述权利要求中任意一项所述的延迟释放的药物制剂，其中在外层中第一和第 二聚合物材料以约25:75至约35:65、优选约30:70的比例存在。
16. 如前述权利要求中任意一项所述的延迟释放的药物制剂，其中第一材料是淀粉。
17. 如前述权利要求中任意一项所述的延迟释放的药物制剂，其中第二材料是聚（甲 基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯）共聚物，其具有约125, OOOg/mol的分子量、约1:2的酸：酯 比例和约PH7的pH阈值。
18. 如前述权利要求中任意一项所述的延迟释放的药物制剂，其中所述第三聚合物材 料是所述至少部分中和的聚羧酸聚合物。
19. 如权利要求18中所述的延迟释放的药物制剂，其中所述聚羧酸聚合物的至少 10%、优选至少25%、更优选至少50%、和最优选至少90%的羧酸基团为羧酸根阴离子形 式。
20. 如权利要求18或权利要求19中所述的延迟释放的药物制剂，其中所述聚羧酸聚合 物是完全中和的。
21. 如权利要求18至20中任意一项中所述的延迟释放的药物制剂，其中所述第二聚合 物材料基于与所述第三聚合物材料相同的聚羧酸聚合物，所述第三聚合物材料具有比第二 聚合物材料更高的中和的程度。
22. 如权利要求18至21中任意一项中所述的延迟释放的药物制剂，其中所述第三聚合 物材料的所述聚羧酸聚合物选自聚甲基丙烯酸酯；邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP);聚醋酸 乙烯邻苯二甲酸酯（PVAP);羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP);醋酸羟丙甲纤维素 琥珀酸酯（HPMC-AS);乙酸偏苯三酸纤维素（CAT);黄原胶；藻酸盐；和紫胶。
23. 如权利要求18至22中任意一项中所述的延迟释放的药物制剂，其中所述第三聚合 物材料是（甲基）丙烯酸和（甲基）丙烯酸Ci_ 4烷基酯的至少部分中和的共聚物。
24. 如权利要求18至23中任意一项中所述的延迟释放的药物制剂，其中所述第三聚合 物材料是（甲基）丙烯酸和（甲基）丙烯酸甲酯的完全中和的共聚物。
25. 如权利要求18至24中任意一项中所述的延迟释放的药物制剂，其中所述内层包含 至少一种选自缓冲剂和碱的添加剂。
26. 如前述权利要求中任意一项所述的延迟释放的药物制剂，其中所述内层的非离子 聚合物和隔离层的所述非离子聚合物独立地选自甲基纤维素（MC);羟丙基纤维素（HPC); 羟丙基甲基纤维素（HPMC);聚（环氧乙烷）-接枝-聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮（PVP);聚 乙二醇（PEG);和聚乙烯醇（PVA)。
27. 如前述权利要求中任意一项所述的延迟释放的药物制剂，其中所述制剂包含所述 隔离层和所述内层。
28. 如权利要求27中所述的延迟释放的药物制剂，其中所述第三聚合物材料是与隔离 层的非离子聚合物相同的非离子聚合物。
29. 如前述权利要求中任意一项所述的延迟释放的药物制剂，其中内层包含至少一种 缓冲剂和至少一种喊。
30. 如前述权利要求中任意一项所述的延迟释放的药物制剂，其中所述缓冲剂选自具 有1至16个碳原子的羧酸、碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和可溶性金属盐。
31. 如前述权利要求中任意一项所述的延迟释放的药物制剂，其中所述缓冲剂是磷酸 盐。
32. 如前述权利要求中任意一项所述的延迟释放的药物制剂，其中所述缓冲剂是磷酸 二氢钾。
33. 如前述权利要求中任意一项所述的延迟释放的药物制剂，其中在内层中所述缓冲 剂基于第三聚合物材料的干重量以约〇. lwt%至约20wt%的量存在。
34. 如前述权利要求中任意一项所述的延迟释放的药物制剂，其中所述碱选自氢氧化 物碱、碱金属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属柠檬酸盐或生理耐受的胺类。
35. 如前述权利要求中任意一项所述的延迟释放的药物制剂，其中所述碱是氢氧化物 碱。
36. 如前述权利要求中任意一项所述的延迟释放的药物制剂，其中所述碱是氢氧化钠。
37. 制备如权利要求1中所述的用于口服施用以递送药物至结肠的延迟释放的药物制 剂的方法，所述方法包括： 形成包含药物的核心； 使用至少一种选自以下的包衣制备物对核心包衣：在溶剂系统中的含可溶于肠液或胃 肠液中的非离子聚合物的隔离层包衣制备物和在溶剂系统中的含可溶于肠液或胃肠液中 的第三聚合物材料的内层包衣制备物，以形成中间体包衣核心；和 将对结肠细菌的攻击敏感的第一聚合物材料的含水制备物与具有约PH5或以上的pH 阈值的第二聚合物材料的有机制备物组合以形成外层包衣制备物； 用外层包衣制备物对中间体包衣核心包衣以形成外层包衣的核心， 其中第三聚合物材料选自至少部分中和的聚羧酸及非离子聚合物，条件是当第三聚合 物材料是非离子聚合物时，所述内层包衣制备物包含至少一种选自缓冲剂和碱的添加剂。
38. 如权利要求37中所述的方法，其中使用所述隔离层包衣制备物对核心直接包衣以 形成所述中间体包衣核心。
39. 如权利要求37中所述的方法，其中使用所述内层包衣制备物对核心直接包衣以形 成所述中间体包衣核心。
40. 如权利要求37中所述的方法，其中使用所述隔离层包衣制备物对核心直接包衣以 形成隔离层包衣的核心，然后使用所述内层包衣制备物对其直接包衣以形成所述中间体包 衣核心。
41. 如权利要求37至40中任意一项中所述的方法，其中所述制剂如权利要求2至36 中任意一项中所定义。
42. 如权利要求37至41中任意一项中所述的方法，其中内层包衣制备物或隔离层包衣 制备物的溶剂系统是含水的。
43. 如权利要求37至42中任意一项中所述的方法，其中所述第三聚合物材料是所述至 少部分中和的聚羧酸聚合物，所述方法包括将聚羧酸聚合物分散至任选地带有缓冲剂的溶 剂中，并加入碱以至少部分中和该聚羧酸聚合物，形成内层包衣制备物。
44. 如权利要求43中所述的方法，其中添加的碱的量至少足以中和聚羧酸聚合物中的 至少10%、优选至少25%、更优选至少50%、且最优选至少90%的羧酸基团。
45. 如权利要求43或权利要求44中所述的方法，其中添加的碱的量超过足以使聚羧酸 聚合物完全中和的量。
46. 如权利要求37至42中任意一项中所述的方法，其中所述第三聚合物材料是所述非 离子聚合物，在包衣前将内层包衣制备物的pH调节至高于第二聚合物材料的pH阈值至少 0. 5pH单位。
47. 如权利要求37至46中任意一项中所述的方法，其中将内层包衣制备物的pH调节 至约ρΗ7· 5至约pHIO、优选约ρΗ7· 5至约ρΗ8· 5、且更优选约pH8。
48. 如权利要求37至47中任意一项中所述的方法，其中所述碱选自氢氧化物碱、碱金 属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属柠檬酸盐或生理耐受的胺类。
49. 如权利要求37至48中任意一项中所述的方法，其中所述碱是氢氧化物。
50. 如权利要求37至49中任意一项中所述的方法，其中所述碱是氢氧化钠。
【文档编号】A61K47/32GK104271113SQ201380022727
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2013年4月29日 优先权日:2012年4月30日
【发明者】R·C·布拉沃冈萨雷斯, T·布塞尔, F·J-C·古特, A·W·巴西特, F·J·O·沃鲁姆, A·C·弗莱雷 申请人:狄洛特医药有限公司