(r)-硝呋太尔,其治疗感染的用途以及(r)和(s)-硝呋太尔的合成的制作方法
【专利摘要】公开了(R)-硝呋太尔以及其作为杀菌剂和抑菌剂的用途和包含(R)-硝呋太尔的药物组合物；已经令人惊奇地发现(R)-硝呋太尔相比于硝呋太尔外消旋体或(S)-硝呋太尔具有更好的抗微生物性质。还公开了一种合成(R)-硝呋太尔和(S)-硝呋太尔的新方法。
【专利说明】(R)-硝映太尔，其治疗感染的用途以及（R)和（S)-硝映太 尔的合成
【技术领域】
[0001] 本发明涉及（R)-硝呋太尔，包含（R)-硝呋太尔的药物组合物以及其作为杀菌剂 和抑菌剂的用途。本发明还涉及合成（R)-硝呋太尔和（S)-硝呋太尔（其化学式如下所 示）的新方法。
[0002] 【背景技术】
【权利要求】
1. (R)-硝呋太尔。
2. (R)-硝呋太尔，其用于治疗外生殖器感染、阴道感染、泌尿系统感染、胃肠感染、呼吸 系统感染。
3. 根据权利要求1所述的用于治疗的（R)-硝呋太尔，其特征在于所述感染由细菌或原 生动物引起。
4. 根据权利要求1所述的用于治疗的（R)-硝呋太尔，其特征在于其被施用于哺乳动 物，优选人类。
5. 根据权利要求4所述的用于治疗的（R)-硝呋太尔，其特征在于其以0.001至 1000mg/Kg/天之间的剂量方案被施用。
6. -种药物制剂，其包含（R)-硝呋太尔和至少一种药学上可接受的赋形剂或佐剂。
7. -种制备（R)-硝呋太尔的方法，其包括下列步骤： (a) 将（R)-2-(苄氧甲基）环氧乙烷与肼反应以获得化合物1 ;
(b) 将化合物1转化为化合物2 ;
(c) 将化合物2脱苄基以获得化合物3 ;
(d) 将化合物3转化为化合物4 ;
(e) 将化合物4转化为（R)-硝呋太尔。
8. -种制备（S)-硝呋太尔的方法，其包括下列步骤： (a) 将（S)-2-(苄氧甲基）环氧乙烷与肼反应以获得化合物1 ;
(b) 将化合物1转化为化合物2 ;
(C)将化合物2脱苄基以获得化合物3 ;
(d) 将化合物3转化为化合物4 ;
(e) 将化合物4转化为（S)-硝呋太尔。
9. 根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于，在30至100°C之间，优选在约90°C进 行步骤（a)。
10. 根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于，在极性溶剂，例如水中，或者优选在 无溶剂条件下进行步骤（a)。
11. 根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于，通过将化合物1与C1-C4-二烷基碳 酸酯，优选碳酸二乙酯，在催化量的碱金属或碱土金属C 1-C4醇盐，优选甲醇钠或乙醇钠存 在下反应，然后将游离氨基保护为氨基甲酸酯，优选叔丁基氨基甲酸酯而进行步骤（b)。
12. 根据权利要求11所述的方法，其特征在于，在无溶剂或在极性有机溶剂，优选甲 醇、THF或DMF中进行化合物1与碳酸二乙酯的反应。
13. 根据权利要求11所述的方法，其特征在于，通过与C1-C4烷基氯甲酸酯或(^-(；烷基 碳酸酯，优选甲基氯甲酸酯、乙基氯甲酸酯或二叔丁基二碳酸酯反应完成游离氨基的保护。
14. 根据权利要求11所述的方法，其特征在于，在极性有机溶剂，优选THF或DMF中，优 选在低于l〇〇°C，更优选60至90°C的温度进行游离氨基的保护。
15. 根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于，使用H2，于室温，在合适的压力，优 选15至45psi，在合适的脱苄基催化剂例如钯碳或钼碳，优选10%钯碳的存在下，在醇，优 选C 1-C4醇，更优选甲醇或乙醇中进行步骤（c)。
16. 根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于，在氢转移条件下，优选通过在甲酸胺 和合适的脱苄基催化剂，优选催化量的10%钯碳的存在下，在合适的有机溶剂，优选C 1-C4 醇，更优选甲醇或乙醇中，在合适的温度，优选60至90°C，加热化合物2进行步骤（c)。
17. 根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于，通过首先官能化化合物3的羟基，然 后将由此获得的中间体与碱金属或碱土金属甲硫醇化物反应而完成步骤（d)。
18. 根据权利要求17所述的方法，其特征在于，通过在合适的碱，例如三乙胺存在下， 在合适的有机溶剂，优选非质子有机溶剂例如二氯甲烷中，使用甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、 三氟甲磺酰氯或对硝基苯磺酰氯，优选甲磺酰氯处理化合物3,获得羟基的官能化。
19. 根据权利要求17所述的方法，其特征在于，将由此获得的中间体与碱金属或碱土 金属甲硫醇化物，优选甲硫醇钠，在极性有机溶剂，优选DMF中，优选在室温反应。
20. 根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于，通过首先化合物4的氨基甲酸酯脱 保护，然后与5-硝基呋喃-2-甲醛反应而完成步骤（e)。
21. 根据权利要求20所述的方法，其特征在于，通过化合物4在非质子有机溶剂，优选 THF中的溶液与氯化氢或三氟乙酸在有机非质子溶剂，优选二氧六环中的溶液，优选于室温 的反应，完成氨基甲酸酯的脱保护。
22.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，将由此获得的中间体与极性有机溶剂， 优选醇，更优选C1-C4醇，甚至更优选乙醇中的5-硝基呋喃-甲醛反应。
【文档编号】A61K31/422GK104379580SQ201380022803
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2013年3月13日 优先权日:2012年5月11日
【发明者】S·加利亚尔迪, A·孔松尼, F·美兰德, A·布尔盖罗尼 申请人:波利化学公司