用于监测神经损伤的系统和方法

用于监测神经损伤的系统和方法
【专利摘要】不同的设备实施方案可以包括可植入医学设备，所述可植入医学设备用于植入身体中并且用于将神经刺激施加到身体中的神经靶标。所述设备可以包括：神经刺激电极，所述神经刺激电极被配置成用于刺激所述神经靶标；神经刺激器，所述神经刺激器被配置成通过所述电极递送神经刺激至所述神经靶标；传感器，所述传感器被配置成感测对刺激所述神经靶标处的运动纤维的生理反应；以及控制器，所述控制器可操作地连接至所述神经刺激器以控制所述神经刺激并且可操作地连接至所述传感器以接收指示所述生理反应的信号。所述控制器可以被配置成检测潜在的神经损伤并且响应于检测到的潜在的神经损伤执行动作。
【专利说明】用于监测神经损伤的系统和方法
[0001]优先权要求
[0002]本申请要求Hamann等于2012年3月19日提交的、题为“用于监测神经损伤的系统和方法”的美国临时专利申请序号61/612，870在35U.S.C.§ 119(e)下的优先权的利益，所述申请通过引用完整地结合于此。

【技术领域】
[0003]本申请总体上涉及医学设备，并且更具体地，涉及用于监测来自神经刺激的神经损伤的系统、设备和方法。
[0004]背景
[0005]可植入医学设备(MD)已被设计或建议用于治疗多种病症。例如，一些MD被设计成治疗心脏病症并且执行功能如起搏、心脏复律和除颤。一些MD递送神经刺激。举例地而非限制性地，神经刺激已被建议作为用于呼吸问题诸如睡眠呼吸紊乱(sleep disorderedbreathing),血压控制诸如用于治疗高血压(高血压)，心律管理(心脏节律management),心肌梗死和缺血(myocardial infarct1n 和 ischemia),心力衰竭(heart failure, HF),癫痫(epilepsy),抑郁症(depress1n),疼痛，偏头痛(migraines),饮食失调(eatingdisorder),肥胖症(obesity),炎性疾病(inflammatory diseases)和运动障碍(movementdisorder)的疗法。
[0006]概述
[0007]不同的设备实施方案可以包括可植入医学设备，所述可植入医学设备用于植入身体中并且用于将神经刺激施加到身体中的神经靶标。所述设备可以包括:神经刺激电极，所述神经刺激电极被配置成用于刺激所述神经靶标；神经刺激器，所述神经刺激器被配置成通过所述电极递送神经刺激至所述神经靶标；传感器，所述传感器被配置成感测对刺激所述神经靶标处的运动纤维的生理反应；以及控制器，所述控制器可操作地连接至所述神经刺激器以控制所述神经刺激并且可操作地连接至所述传感器以接收指示所述生理反应的信号。所述控制器可以被配置成检测潜在的神经损伤并且响应于检测到的潜在的神经损伤执行动作。在响应于检测到的潜在的神经损伤执行动作中，控制器可以被配置成控制神经刺激器以响应于潜在的神经损伤改变神经刺激，或控制神经刺激器以响应于潜在的神经损伤暂停神经刺激；或启动到外部设备的通信信号或存储关于检测到的潜在的神经损伤的数据用于随后通信。控制器可以通过执行这些动作中的任一个或这些动作中的两个以上的任意组合响应于潜在的神经损伤。
[0008]不同的设备实施方案可以包括可植入医学设备，所述可植入医学设备用于植入身体中并且用于将神经刺激施加到身体中的神经靶标。所述设备可以包括:神经刺激电极，所述神经刺激电极被配置成用于刺激神经靶标；神经刺激器，所述神经刺激器被配置成通过电极递送神经刺激至神经靶标；和控制器，所述控制器可操作地连接至神经刺激器以控制神经刺激并且被配置成与外部运动传感器通信以接收指示感测到的由刺激神经靶标处的运动纤维引起的运动的信号。控制器可以被配置成检测潜在的神经损伤并且响应于检测到的神经损伤执行动作。在响应于检测到的神经损伤执行动作中，控制器可以被配置成控制神经刺激器以响应于潜在的神经损伤改变神经刺激，或控制神经刺激器以响应于潜在的神经损伤暂停神经刺激，或启动到外部设备的通信信号，或存储关于检测到的潜在的神经损伤的数据用于随后通信。
[0009]不同的设备实施方案可以包括用于递送迷走神经刺激至身体的颈部内的迷走神经的系统。所述系统可以包括:可植入神经刺激电极，所述可植入神经刺激电极被配置成递送神经刺激至颈部中的迷走神经；可植入神经刺激器，所述可植入神经刺激器被配置成通过所述电极递送迷走神经刺激至迷走神经；可植入控制器，所述可植入控制器可操作地连接至神经刺激器以控制迷走神经刺激的递送；和加速度计，所述加速度计被配置成感测来自由刺激迷走神经中的运动纤维引起的喉部振动的运动。控制器可以被配置成接收指示来自加速度计的感测到的运动的信号，检测迷走神经的潜在的神经损伤并且响应于检测到的神经损伤执行动作。在检测潜在的神经损伤中，控制器可以被配置成执行多个神经刺激阈值测试以监测引起由加速度计感测的运动的刺激阈值的偏离。在响应于检测到的神经损伤执行动作中，控制器可以被配置成控制神经刺激器以响应于潜在的神经损伤改变神经刺激，或控制神经刺激器以响应于潜在的神经损伤暂停神经刺激，或启动到外部设备的通信信号或存储关于检测到的潜在的神经损伤的数据用于随后通信。
[0010]不同的方法实施方案可以包括使用可植入医学设备递送神经刺激治疗至神经靶标，并且检测潜在的神经损伤。检测潜在的神经损伤可以包括感测由刺激神经靶标处的运动纤维引起的运动和检测引起感测到的运动的刺激阈值的偏离。所述方法可以包括使用可植入医学设备来执行动作作为对检测到的神经损伤的编程的响应，其中使用可植入医学设备来进行动作为对检测到的神经损伤的编程的响应可以包括响应于潜在的神经损伤改变神经刺激，或响应于潜在的神经损伤暂停神经刺激，或启动到外部设备的通信信号或存储关于检测到的潜在的神经损伤的数据用于随后通信。
[0011]不同的方法实施方案可以包括使用可植入医学设备递送迷走神经刺激治疗至颈部迷走神经，和检测潜在的神经损伤。检测潜在的神经损伤可以包括感测由刺激颈部迷走神经的运动纤维引起的喉部振动和检测引起感测到的喉部振动的刺激阈值的偏离。所述方法还可以包括使用可植入医学设备执行动作作为对检测到的神经损伤的编程的响应。使用可植入医学设备执行动作作为对检测到的神经损伤的编程的响应可以包括响应于潜在的神经损伤改变神经刺激，或响应于潜在的神经损伤暂停神经刺激，或启动到外部设备的通信信号，或存储关于检测到的潜在的神经损伤的数据用于随后通信。
[0012]此概述是本申请的一些教导的概述并且不意在是本发明的主题的排他的或穷举的处理。关于本发明的主题的进一步的细节可在详述和所附权利要求中发现。本发明的范围由所附权利要求及其等效形式限定。
[0013]附图简述
[0014]在附图中示例地显示多种实施方案。这样的实施方案是说明性的并且不意在是本发明主题的穷举或排他的实施方案。
[0015]图1显示从图的左侧到右侧增加的迷走神经刺激治疗(VST)强度，并且还显示引起对VST的不同生理反应的强度阈值。
[0016]图2显示从图的左侧到右侧增加的VST强度，并且还显示喉部振动响应的强度阈值，其可以用于确定捕获并且还可以用作治疗递送的下限或用于确定治疗递送的下限。
[0017]图3总体显示右侧迷走神经和支配气管附近的喉部肌肉的从右侧迷走神经分支出的喉返神经。
[0018]图4A和4B显示喉部肌肉活动对迷走神经脉冲的潜伏期，比较ENG信号(图4A)和EMG信号(图4B)。
[0019]图5示例地显示两相电流波形。
[0020]图6示例地显示间歇的神经刺激(INS)的表示。
[0021]图7示例地显示神经刺激器的实施方案。
[0022]图8显示根据不同的实施方案的存储器，其包含指令，所述指令可由刺激控制电路操作，以通过逐渐地提高至确定的参数集(例如参数集I至参数集N)来控制剂量增加滴定例程，其中各参数集递增地改变(增加或减小)刺激剂量或刺激的强度。
[0023]图9示例地显示用于发现各电极配置的阈值的例程的实施方案。
[0024]图10示例地显示用于检测和响应潜在的神经损伤的例程的实施方案。
[0025]图11示例地显示用于检测和响应潜在的神经损伤的例程的实施方案，其中所述设备响应于对潜在的神经损伤的检测执行诊断。
[0026]图12示例地显示监测植入后的神经损伤的例程的实施方案。
[0027]图13示例地显示监测神经损伤并且通过改变刺激参数进行响应的例程的实施方案。
[0028]图14示例地显示监测神经损伤并且通过改变刺激参数进行响应的例程的实施方案。
[0029]图15示例地显示监测神经损伤并且通过改变刺激参数进行响应并且监测改变刺激参数的结果的例程的实施方案。
[0030]图16示例地显示类似于图7中所示的实施方案的实施方案，其包括额外的生理传感器以向神经刺激提供可用于集中于所需的生理反应的闭环反馈控制和/或提供可用于避免非所需的响应(例如“副作用”)的反馈。
[0031]图17示例地显示根据不同的实施方案的VST系统。
[0032]图18是框图，其示例地显示外部系统的实施方案。
[0033]图19是示例性的神经刺激系统以及其中使用该系统的环境的部分的实施方案的图示。
[0034]图20是示例性的神经刺激系统以及其中使用该系统的环境的部分的实施方案的图示。
[0035]图21示例地显示根据本发明的主题的不同的实施方案的可植入医学设备(MD)，其具有神经刺激(NS)组件和心率管理(CRM)组件。
[0036]图22示例地显示系统实施方案，其中MD被置于患者胸部的皮下或肌肉下，并且具有被放置以刺激迷走神经的导联。
[0037]图23示例地显示根据不同的实施方案的MD，其被置于患者胸部的皮下或肌肉下并且具有被放置以向心脏提供CRM治疗的导联，并且具有被放置以刺激和/或抑制神经靶标(如迷走神经)处的神经运输的导联。
[0038]详述
[0039]以下对本发明主题的详述参考附图，【专利附图】

【附图说明】性地显示可以实施本发明主题的具体方面和实施方案。足够详细地描述这些实施方案以使本领域技术人员能够实施本发明的主题。可以使用其他实施方案，并且在不背离本发明主题的范围的情况下可以进行结构、逻辑和电改变。本公开中对“一个”、“一种”或“多个”实施方案的提及不一定是对相同的实施方案，并且此种提及预期超过一个实施方案。因此，以下详述不应当被限制性地理解，并且范围仅由所附权利要求以及所述权利要求所有权具有的合法等效形式的全部范围限定。
[0040]神经募集、有效性和神经安全性取决于递送的电荷及电荷密度(电流安培数X脉冲宽度/电极面积)。2011年6月8日提交的并且题为“自动神经刺激滴定扫频”的美国申请号13/155，549讨论了神经刺激安全性并且通过引用完整地结合于此。例如，当刺激脉冲的脉冲宽度增加时阈值电流减小。然而，安全性以及患者对治疗的耐受性限制了可以递送的电荷密度。延长的神经刺激可能导致外周/中枢神经系统中的损伤。因此，涉及电极诱发的神经损伤。如果设备被编程至超过电荷注入限制的刺激水平并且该设备不具有安全水平以上的编程限制，则可能发生神经损伤。与电极的物理接触也可能损伤神经。
[0041]由于刺激波形随时间变化的模式，神经刺激的量化是有挑战性的。示例地而非限制性地，神经刺激波形可以是正弦的或脉动的。电流控制的刺激通常被用于控制递送的电荷的量，因为其不取决于变化的组织-电极阻抗。例如，两相电荷平衡的脉动波形可以用于递送神经心脏治疗(NCT)以及其他神经刺激治疗。脉动波形本质上是通常具有相等振幅的周期性的脉冲串。对于这些脉动波形，没有净直流。直流可能导致神经组织损伤。
[0042]本发明的主题的不同的实施方案监测可疑的神经损伤。例如，一些实施方案感测对刺激神经靶标处的运动纤维的生理反应并且监测此感测的生理反应以获得可能指示神经损伤的变化。示例性地而非限制性地，加速度计可以用于感测振动或由运动纤维振动引起的运动。如果检测到潜在的神经损伤，一些实施方案可以响应于潜在的神经损伤改变神经刺激，或可以响应于潜在的神经损伤暂停神经刺激，或可以存储在设备询问期间由临床医生检索的数据，或可以提供潜在的神经损伤的警报。运动纤维似乎不适应神经刺激。因此，用于捕获运动纤维的刺激阈值的变化可以指示神经损伤。此种程序可以用于提供潜在的神经损伤的早期指示，其可以用于避免更严重的神经损伤和/或促进神经的恢复。
[0043]一些实施方案可以刺激包括运动纤维在内的神经靶标，并且监测由刺激运动纤维引起的振动或运动。示例性地而非限制性地，用于刺激的神经靶标可以是坐骨神经、腓神经、脊髓运动神经、舌下神经或迷走神经。
[0044]一些实施方案刺激身体的颈部中的迷走神经，并且检测由刺激迷走神经中的运动纤维引起的喉部振动。目前看起来，当刺激迷走神经时，支配喉部的运动纤维最易受电损伤。因此，避免这些运动纤维的损伤可以避免迷走神经中其他纤维的损伤。示例性地而非限制性地，喉部振动可以使用加速度计、肌电图(EMG)信号、压力信号和阻抗信号检测。一些用于监测喉部振动的技术已在以下美国专利或专利申请(其各自通过引用完整地结合)中公开:2006 年 9 月 I 日提交并且题为 “Method and Apparatus for Vagal NerveStimulat1n Using Laryngeal Activity(利用喉部活动的用于迷走神经刺激的方法和装置)”的美国专利号7，801，603，2010年7月13日提交并且题为“Phys1logical Vibrat1nDetect1n in an Implanted Medical Device (植入医学设备中的生理振动检测)”的美国公布申请 20110015704，2011 年 12 月 I 日提交并且题为“Systems and Methods for UsingElectrical Impedance for Neuro Cardiac Therapy (用于将电阻抗用于神经心脏治疗的系统和方法)”的美国申请号13/309，320，2011年12月I日提交并且题为“Systems andMethods for Using Sensed Pressure for Neuro Cardiac Therapy (用于将感测的压力用于神经心脏治疗的系统和方法)”的美国申请号13/309，328以及201年8月23日提交并且题为“Systems and Methods to Detect Vagus Nerve Capture (检测迷走神经捕获的系统和方法)”的美国临时申请号61/526，568。
[0045]迷走神经是自主神经系统的一部分。自主神经系统(ANS)调节“不随意”器官，而随意(骨骼)肌的收缩受躯体运动神经的控制。不随意器官的实例包括呼吸和消化器官，并且还包括血管和心脏。通常，ANS以不随意的、反射性的方式发挥作用，例如，来调节腺体，调节皮肤、眼、胃、肠和膀胱中的肌肉，并且调节心肌和血管周围的肌肉。
[0046]ANS包括交感神经系统和副交感神经系统。交感神经系统与应激和对紧急事件的“战斗或逃避反应”有关。在这些效应中，“战斗或逃避反应”增加血压和心率，从而增加骨骼肌血流，并且抑制消化活动，从而提供用于“战斗或逃避”的能量。副交感神经系统与松弛和“休息和消化反应”相关，在这些效应中，尤其是降低血压和心率，并且促进消化活动以保存能量。ANS维持正常的体内功能，并且与躯体神经系统一起发挥作用。传入神经元向中枢神经系统(CNS)传送冲动,且传出神经兀从CNS向外传送冲动。
[0047]刺激交感神经系统和副交感神经系统可以导致心率、血压和其他生理反应。例如，刺激交感神经系统扩张瞳孔，减少唾液和粘液产生，松弛支气管肌肉，减少胃的不随意收缩(蠕动)的连续波和胃的运动性，增加肝脏对糖原向葡萄糖的转化，减少肾脏的尿分泌，并且松弛膀胱壁并闭合膀胱括约肌。刺激副交感神经系统(抑制交感神经系统)收缩瞳孔，增加唾液和粘液产生，收缩支气管肌肉，增加胃和大肠中的分泌和运动性，增加小肠中的消化活动，增加尿分泌，以及收缩膀胱壁并松弛膀胱括约肌。与交感和副交感神经系统相关的功能有许多并且可以彼此复杂地结合。
[0048]副交感神经活性的减小促进许多心血管疾病的发生和进展。本发明主题的一些实施方案可以通过调节自主神经张力(autonomic tone),用于预防性地或治疗性地治疗多种心血管疾病。治疗心血管疾病的神经刺激在本文中被称为神经心脏治疗(NCT)。用于治疗心血管疾病的迷走神经刺激可以被称为迷走神经刺激治疗(VST)或NCT。然而，可以递送VST以用于非心血管疾病，并且NCT可以通过刺激迷走神经以外的神经(如脊神经等)进行递送。自主调制治疗(AMT)已被用于通常指代对自主神经系统中的神经靶标的神经刺激。AMT可以但不一定包括VST，因为AMT可以通过刺激身体中的不同的副交感或交感靶标而被递送。此外，AMT可以但不一定包括NCT。可以使用VST治疗的心血管疾病或病症的实例包括高血压、HF、心房和心室心律不齐以及心脏重塑。以下简述这些病症。
[0049]高血压是心脏病和其它相关的心脏共病的原因。当血管收缩时发生高血压。结果，心脏更剧烈地工作以维持在较高血压下的流动，这样会引起HF。高血压通常涉及很高的血压，诸如全身动脉血压的暂时地或持续地升高到可能诱发心血管损害或其它不良后果的水平。高血压已被定义为高于140mmHg的收缩压或高于90mmHg的舒张压。未控制的高血压的后果包括但不限于，视网膜血管病和卒中、左心室肥大和衰竭、心肌梗死、壁间动脉瘤和肾血管病。一般群体中的很大一部分以及植入起搏器或除颤器的患者的很大一部分患有高血压。如果可以降低血压和高血压，则可以改善该群体的长期死亡率以及生活质量。许多患有高血压的患者对治疗，诸如涉及生活方式改变和高血压药物的治疗没有反应。
[0050]HF是指其中心脏功能引起低于正常的心输出量的临床综合征，上述心输出量可降低至足以满足外周组织代谢需求的水平之下。HF本身可表现为由伴行静脉和肺充血引起的充血性心力衰竭(CHF)。HF可以由各种病因诸如缺血性心脏病引起。HF患者具有受损的自主神经平衡，这与LV功能障碍和增加的死亡率相关。
[0051]心脏重塑指心室的复杂重塑过程，其涉及结构、生化、神经激素和电生理因素，可在心肌梗死(MI)或减少心输出量的其他病因之后发生。心室重塑由所谓的后向性心力衰竭所引起的用于增加心输出量的生理代偿机制触发，后向性心力衰竭增加心室的舒张充盈压并且由此增加所谓的前负荷(即，在舒张期结束时心室内的血量使心室伸展的程度)。在收缩期期间，前负荷的增加引起搏出量增加，即称为Prank-Starling原理的现象。然而，当在一段时间内心室由于增加的前负荷而伸展时，心室变为扩张。在给定的收缩压下，心室体积的扩大引起心室壁应力增加。连同由心室所做的压力-体积功增加，这样的作用是对心室心肌肥大的刺激。扩张的不利之处是强加在正常的、残留心肌上的过度工作负荷，并且增加管壁张力(Laplace定律)，其代表了对肥大的刺激。如果肥大不足以与增加的张力相匹配，则接着发生恶性循环，引起进一步和进行性的扩张。当心脏开始扩张时，传入压力感受器和心肺感受器信号发送到血管舒缩中枢神经系统控制中心，以激素分泌和交感神经放电作为响应。血液动力学、交感神经系统和激素改变(诸如存在或不存在血管紧张素转化酶(ACE)活性)的组合导致了参与心室重塑的细胞结构中的有害改变。引起肥大的持续应力诱发心肌细胞的凋亡(即，程序性细胞死亡)并最终导致壁变薄，引起心脏功能的进一步恶化。因此，尽管心室扩张和肥大最初可能是代偿性的并且增加心输出量，但该过程最终导致收缩功能障碍和舒张功能障碍。已经表明心室重塑的程度与MI后和心力衰竭患者的死亡率增加正相关。
[0052]神经套囊袖(cuff)可以用于刺激迷走神经。使用血管(如颈内静脉)中的电极经血管(transvascularly)刺激迷走神经创伤较小。另一种创伤较小的用于刺激迷走神经的方法包括使用邻近颈动脉鞘内的神经放置的电极刺激迷走神经。监测潜在的神经损伤是需要的，尤其是在套囊电极布置中。非套囊电极布置可能较不容易导致物理的神经损伤。然而，损伤仍然可能发生，因为被递送至神经靶标的神经刺激超过电荷注入限制。因此，对于套囊电极和非套囊电极两者，布置监测潜在的神经损伤可能都是需要的。
[0053]迷走神经的一个分支是喉返神经，其包括运动纤维并且支配喉部肌肉。如前所述，目前看来，这些运动纤维在刺激那里的迷走神经时最易受电损伤。在比喉返神经从迷走神经分出来的位置更靠近头部的刺激部位处刺激迷走神经。捕获此刺激部位处的迷走神经的刺激增强自该位置的传出迷走神经运输，传播动作电位通过喉返神经并且导致喉部肌肉激动。本发明主题的不同的实施方案可以递送迷走神经刺激，并且可以监测用于激活喉部肌肉的刺激阈值水平以用于检测迷走神经的潜在的损伤。
[0054]VST可以包括增加迷走神经运输的刺激，阻断或减小迷走神经运输的刺激，迷走神经的单向刺激(例如显著影响传入方向上的神经运输而不显著影响传出方向上的神经运输的刺激，或显著影响传出方向上的神经运输而不显著影响传入方向上的神经运输的刺激)，或非单向刺激(例如显著影响传入和传出两个方向上的神经运输的刺激)。因此，递送自用于治疗的刺激电极的VST可以在迷走神经捕获被验证或治疗被滴定后增强传出迷走神经运输。然而，本发明主题可以用于验证迷走神经捕获，然后提供不增强传出迷走神经活动的VST。例如，设备可以被配置成在迷走神经捕获被验证后阻断传出迷走神经活动或递送VST以单向地增强传入迷走神经活动。
[0055]迷走神经是复杂的生理结构，并且具有很多神经通路，所述神经通路以不同的刺激阈值被募集。对迷走神经刺激的不同生理反应与VST强度的不同阈值相关。例如，图1显示从图的左侧到右侧增加的VST强度，并且还显示引起对VST的不同生理反应的强度阈值。VST以比VST导致生理反应“B”的强度低的强度导致生理反应“A”，生理反应“B”在比VST导致生理反应“C”的强度低的强度发生。换言之，VST在达到特定水平后触发反应“A”，在达到更高强度后触发反应“B”以及反应“A”，并且在达到甚至更高的强度后触发反应“C”以及反应“A”和“B”。
[0056]在较低VST强度的生理反应对心血管疾病如HF可以具有治疗有效的结果。较低的VST强度对于其他疾病也可以具有治疗有效的结果。这些反应介导或提供用于这些治疗的通路。在较低的VST强度有益于HF的此种反应的实例包括抗炎，抗交感，以及抗凋亡反应，以及增加的氧化氮(NO)。在较高VST强度的生理反应可能不是所需的。可能减弱患者耐受VST的能力的对较高VST强度的反应的实例包括但不限于，降低的心率，延长的AV传导，血管舒张以及咳嗽。这些反应中的至少一些可能对于一些治疗是所需的而对于其他治疗不是所需的。示例性地而非限制性地，降低心率并且或延长AV传导的VST可能是治疗一些心血管疾病是所需的，而可能对于其他心血管疾病不是所需的。VST的强度可以通过调整刺激信号的参数来调整。例如，信号(例如电流或电压)的振幅可以被增加以增加信号的强度。作为振幅的备选或除其以外，可以调整其他刺激参数。例如，刺激强度可以随刺激信号的频率(例如刺激脉冲的频率)，刺激短阵快速脉冲(burst)频率(例如以用于启动其中每个短阵快速脉冲包括多个脉冲的短阵快速脉冲的短阵快速脉冲频率递送的多个短阵快速脉冲)，脉冲宽度和/或工作循环而变化。典型的迷走神经刺激可以具有0.1-1OmA以上的信号振幅以及约l-50Hz的频率。
[0057]图2显示从图的左侧到右侧增加的VST强度，并且还显示用于可以用于确定捕获并且还可以用作治疗递送的下限或用于确定治疗递送的下限的喉部振动响应的强度阈值。迷走神经捕获阈值可以通过利用喉部振动确认对迷走神经的捕获来设定。刺激参数可以基于引起喉部振动的刺激参数来设定。例如，如果增加刺激信号的振幅以增加VST强度并且如果1.0mA引起喉部振动，则起搏振幅可以被设定为高于喉部振动阈值振幅的偏离值(XmA)(例如ImA+x mA)或作为喉部振动阈值的倍数(例如ImA*倍数)。另外地,一些实施方案可以对VST设定上限。上限可以是基于检测到的对刺激的非所需的反应，如咳嗽或非所需的肌肉刺激。可以监测如通过感测喉部振动确定的迷走神经捕获阈值，从而检测可以由迷走神经的损伤引起的阈值的变化。
[0058]图3总体显示右侧迷走神经300和从右侧迷走神经分出来的喉返神经301，喉返神经301支配气管303附近的喉部肌肉302。还有左侧迷走神经(未显示)和从左侧迷走神经分出来的、支配气管附近的喉部肌肉的喉返神经(未显示)。喉返神经在相对于喉部肌肉近尾部的位置处从迷走神经分出来，然后向头部返回以支配喉部肌肉。此返回部分是相对长的神经通路，其提供迷走神经刺激脉冲的时间和激活喉部肌肉的时间之间的潜伏期。
[0059]迷走神经包括A-纤维，B-纤维，和C-纤维。A-纤维直径为约5-20 μ m并且以大约0.08-0.33ms/cm的速率传导神经反应。B-纤维直径为约1_5μπι并且以大约0.33-1.67ms/cm的速率传导神经反应。C-纤维直径为约0.2-1.5μπι并且以大约8.16-22.36ms/cm的速率传导神经反应。2011年6月9日提交的并且题为“Methods and Apparatus forControlling Neurostimulat1n Using Evoked Responses (使用诱发的反应控制神经刺激的方法和装置)”的美国申请号13/156879通过引用完整地结合于此。较大的纤维具有比较小的纤维更低的刺激阈值。因此，A-纤维具有最低的刺激阈值。迷走神经的A-纤维也是体纤维，其中一些分出来进入支配喉部肌肉的喉返神经。假定支配喉部肌肉的10 μ m A-纤维的传导速率为0.17mS/cm并且假定从受刺激的迷走神经位置进入喉返神经并且返回上升至喉部肌肉的行程距离为50-60cm，喉部肌肉将在迷走神经被刺激后约8.33-10ms激活。因此，喉部肌肉对迷走神经刺激的响应因为较长的行程距离而具有较长的潜伏期。从刺激部位到喉部肌肉的实际距离将取决于刺激部位的位置和患者的具体的解剖学。例如，具有较长颈部的较高的人可能具有较长的喉返神经。可以开发患者特异性模板以解决患者中的具体的解剖学差异。
[0060]图4A和4B显示喉部肌肉活动对迷走神经脉冲的潜伏期，比较ENG信号(图4A)与EMG信号(图4B)。迷走神经脉冲404在O时刻发生。诱发的对脉冲的神经反应405 (包括A-纤维反应和B-纤维反应两者)通过迷走神经ENG传感器(顶部)检测，并且显示喉部肌肉对脉冲的反应的EMG通过一个或多个EMG传感器检测。如所示，喉部肌肉的活动是在递送迷走神经脉冲后约10ms。其他神经靶标可以具有一致的神经刺激的时间和由运动纤维内的传导时间引起的肌肉运动之间的潜伏期。不同的实施方案可以执行用于在将发生喉部活动的时间感测喉部活动的检测窗，如果其发生的话。使用检测窗可以简化区别诱发的肌肉反应所需的信号处理和分析。
[0061]不同的实施方案可以使用两相刺激递送神经刺激。图5显示两相电流波形506。两相电流波形具有两个连续的脉冲相，其具有相等的电荷但是极性相反并且没有净DC分量。这些连续的脉冲相可以被称为刺激相507和反相508。刺激相507引发所需的生理反应如启动/抑制生理反应而反相508恢复在第一相期间递送的电荷。此对称意在不引起溶液中任何电解产物的净产生。一些电荷延时波形实施方案提供脉冲的短暂延迟。临床前研究已经显示:在30秒刺激(猫的大脑皮质)内，低水平的不平衡波形如单相刺激可能引起血管收缩，微静脉和微动脉的血栓形成以及血脑屏障的破坏，但是当电荷密度低于4.5 μ C/cm2时，利用两相电荷平衡的刺激连续刺激长达数小时，没有发现组织损伤。图5还显示刺激相的振幅509，刺激相的相位或脉冲宽度510，两相脉冲的脉冲周期511，其是脉冲频率的倒数，以及神经刺激短阵快速脉冲持续时间512。神经刺激短阵快速脉冲包括神经刺激脉冲串O
[0062]不同的实施方案可以间歇地递送神经刺激，作为编程的一系列被刺激关闭时间隔开的刺激开启时间。图6显示间歇的神经刺激(INS)的图示。该图示意性地显示神经刺激的时程，其在刺激开启(ON)(当一个刺激脉冲或一串成组的刺激脉冲(即，短阵快速脉冲613)被递送时)的间隔和刺激关闭(OFF)(当不递送刺激脉冲时)的间隔之间交替。因此，例如，一些实施方案递送多个脉冲如图5中所示的两相脉冲达短阵快速脉冲持续时间512以提供图6中所示的神经刺激短阵快速脉冲613。刺激开启间隔的持续时间有时被称为刺激持续时间或短阵快速脉冲持续时间。刺激开启间隔的开始是时间参考点NS事件。相继的NS事件之间的时间间隔是INS间隔，其有时被称为刺激周期或短阵快速脉冲周期614。为了施加间歇的神经刺激，刺激持续时间(即，ON间隔)必须小于神经刺激被施加时的刺激周期(即，INS间隔)。INS的OFF间隔的持续时间受控于ON间隔和INS间隔的持续时间。ON间隔相对于INS间隔的持续时间(例如，表示为比率)有时被称为INS的工作循环。
[0063]图7示例地显示神经刺激器715的实施方案。图示的神经刺激器715提供用于递送至预定的神经靶标的神经刺激信号。图示的设备包括控制器电路716和存储器717。控制器电路能够使用硬件、软件、固件或其组合执行。例如，根据不同的实施方案，控制器电路包括处理器以执行嵌入在存储器中的指令以执行与神经刺激治疗相关的功能，包括用于执行用于确定引起运动神经的捕获的阈值刺激的滴定扫频的指令。控制器电路716可以包括或集成有其他组件。图示的设备还包括收发器718和用于与编程器或另一个外部或内部设备通信的相关电路。不同的实施方案具有无线通信能力。例如，一些收发器实施方案使用遥测线圈来与编程器或另一个外部或内部设备无线通信。例如，如果检测到潜在的神经损伤，一些实施方案可以使用收发器718以发出警报或其他信息。在一些实施方案中，神经刺激器可以由编程器或其他外部设备使用收发器来询问，并且可以提供关于询问过程期间潜在的神经损伤的信息。
[0064]图示的设备还包括神经刺激输出电路719，其可以可操作地连接至神经刺激电极720以通过电极720将神经刺激递送至神经靶标。根据一些实施方案，一个或多个具有NS电极720的导联能够连接至神经刺激电路。一些实施方案使用刺激器电路719和电极720之间的无线连接。一些实施方案使用换能器以提供其他类型的能量，如超声、光或磁能。
[0065]—些实施方案适合于改变刺激信号特征,神经刺激祀标和/或改变神经刺激向量作为神经刺激滴定例程的一部分。刺激输出电路719适合于基于来自控制器电路716的命令来设定或调整刺激特征中的任一种或其任意组合。刺激信号特征的实例包括电流振幅，脉冲宽度，频率，工作循环和剂量。时钟/计时器721可以用于执行编程的神经刺激进度表或另外地控制刺激特征的定时。例如，医生可以基于一天的时间规划治疗的每日进度表。刺激期可以始于第一编程的时间，并且可以终止于第二编程的时间。不同的实施方案基于由使用者触发的信号启动和/或终止刺激期。不同的实施方案使用感测的数据以允许和/或禁止刺激期。在一些实施方案中，控制器电路716被编程为根据刺激指令(如存储在存储器717中的刺激进度表)控制由刺激输出电路719递送的神经刺激。神经刺激可以以刺激短阵快速脉冲递送，刺激短阵快速脉冲是预定频率的刺激脉冲串。刺激短阵快速脉冲可以表征为短阵快速脉冲持续时间和短阵快速脉冲间隔。短阵快速脉冲持续时间是短阵快速脉冲持续的时间长度。短阵快速脉冲间隔可以由相继的短阵快速脉冲的起点之间的时间确定。短阵快速脉冲的编程的模式可以包括短阵快速脉冲持续时间和短阵快速脉冲间隔的任意组合。具有一个短阵快速脉冲持续时间和短阵快速脉冲间隔的简单的短阵快速脉冲模式可以周期性地持续达编程的周期或可以遵循更复杂的进度表。短阵快速脉冲的编程的模式可以由多个短阵快速脉冲持续时间和短阵快速脉冲间隔序列组成。短阵快速脉冲的编程的模式可以表征为工作循环，其是指达固定时间的神经刺激开启和达固定时间的神经刺激关闭的重复循环。
[0066]图示的系统可以包括生理传感器722用于感测运动纤维刺激，运动纤维刺激可以用于检测潜在的神经损伤的过程中。此种生理传感器的实例包括，但不限于，加速度计，压力传感器，阻抗传感器，EMG传感器，和声学传感器。图示的存储器717包括:指令723，指令723可由控制器电路716操作，从而递送用于调整刺激强度的滴定扫频控制以用于检测用于运动神经的阈值刺激；存储阈值的队列或其他存储器724 ;以及指令725，指令725可由控制器电路716操作，以响应于潜在的神经损伤。可以被集成为控制器电路716的部分的神经损伤检测器726可以包括运动纤维阈值检测器727，运动纤维阈值检测器727被配置成执行检测刺激运动神经的刺激阈值的过程，用于存储并且检测阈值的变化以检测潜在的神经损伤，并且响应于潜在的神经损伤。
[0067]图8显示根据不同的实施方案的存储器828，其包括指令829，指令829可由刺激控制电路操作，以通过逐渐地提高至确定的参数集(例如参数集I至参数集N)来控制剂量增加滴定例程，其中各参数集递增地改变(增加或减小)刺激剂量或刺激的强度。该存储器可以被图示为图7中的存储器717的部分。该存储器可以包括多个神经刺激参数集，其中各参数集包括用于神经刺激的参数值的唯一组合，并且其中参数值的每个唯一组合以某一强度水平提供神经刺激治疗。指令包括根据进度表步进通过多个神经刺激参数集以改变(例如增加)刺激强度直至刺激捕获运动纤维的指令。一些实施方案可以执行剂量减小滴定例程代替剂量增加滴定例程，或者除了剂量增加滴定例程以外还可以执行剂量减小滴定例程。
[0068]图9显示用于发现每个电极配置的阈值的例程的实施方案。图示的例程在一段时间内增加神经刺激治疗的强度。强度以增量930增加。在图示的实施方案中，执行阈值确定例程931以检测喉部振动反应。在不同的实施方案中，可以执行副作用检测例程以检测对神经刺激的上限生理反应(例如咳嗽)。一些实施方案在一段时间内减小NCT治疗的强度以检测对神经刺激的所需的或非所需的生理反应。
[0069]图10显示用于检测和响应潜在的神经损伤的例程的实施方案。所述例程可以例如在植入的神经刺激器内被自动地执行。在1032，递送神经刺激。例如，神经刺激可以作为慢性神经刺激如NCT (例如心力衰竭或高血压治疗或其他NCT)的部分被递送。在1033，执行过程以检测是否存在潜在的神经损伤。可以基于来自临床医生的命令，基于来自患者的命令，基于设备询问的结果，基于感测到的或递送的事件，或基于编程的进度表来执行过程。在1034，所述设备响应于潜在的神经损伤。例如，所述设备可以改变神经刺激1035无限期地直至另一个事件或命令使神经刺激改变回来或暂时地达规定的时段，可以暂时地限制神经刺激1036，可以停止神经刺激1037，可以向医生或其他临床医生和/或患者传达警报或其他信息1038，或可以执行响应1305、1036、1037或1038中的两个以上的多种组合。例如，神经刺激治疗可以被自动地调整。在一些实施方案中，响应包括向医生提供指导的通?目。
[0070]图11显示用于检测和响应潜在的神经损伤的例程的实施方案，其中设备响应于潜在的神经损伤的检测执行诊断1139。图11中图示的例程类似于图示于图10中的例程。例如，一些实施方案执行导联测试，如导联阻抗测试，所述测试可以检测导联偏移或导联的其他问题。一些诊断可以涉及监测神经刺激的治疗反馈。例如，心率、血压、呼吸或其他生理反馈可以用于监测刺激迷走神经的效果。因为神经损伤可以首先出现在迷走神经的运动纤维中，所以虽然神经损伤的初期可以显示喉部振动的刺激阈值的变化，但仍然显示利用神经刺激获得所需的自主神经反应。因此，如果喉部振动阈值偏移较高，但是迷走神经刺激仍然表现为是有效的，则所述设备可以指示怀疑初期神经损伤。在一些实施方案中，在对神经损伤的检测的其他响应之前，进行诊断。在一些实施方案中，在对神经损伤的检测的其他响应期间或之后，进行诊断。临床医生还可以通过对导联进行成像以确定导联是否可能是不正常工作来检查潜在的神经损伤。
[0071]用于植入神经刺激器的例程可以涉及对刺激靶向的神经的机械操作，这可能暂时地损伤神经。图12显示在植入后监测神经损伤的例程的实施方案。例如，在1240，可以植入可植入设备。在植入后，在植入过程后神经损伤检测过程等待愈合达确定的时段1241，然后启动神经损伤监测和反应特征1242。在一些实施方案中，用于愈合的确定的时段可以是到植入的时间自动开始的默认的时间。示例性地而非限制性地，默认的时间可以在导联插入或第一次询问或第一编程时开始。在一些实施方案中，用于愈合的确定的时段可以是由医护人员或公司代表在植入时启动的默认时间。在一些实施方案中，用于愈合的确定的时段可以是由医护人员或公司代表选择的可编程时间。在一些实施方案中，用于愈合的确定的时段可以是基于由医护人员在随访期给出的“执行(go)”命令。在一些实施方案中，假定在直至第一次随访的愈合期期间治疗是停止的，用于愈合的确定的时段可以是振幅被不变地编程为除零以外的值的第一时间。
[0072]图13显示监测神经损伤并且通过改变刺激参数进行响应的例程的实施方案。例如，图示的例程可以是图10中图示的例程的要素1033、1034和1035的具体实施方案。在1333，图13中图示的例程检测神经损伤，其可以包括确定喉部振动阈值1343，记录并趋势化喉部振动阈值1344，并且确定喉部振动阈值，或喉部振动阈值的改变，是否高于阈值1345。在1346，改变VST。在检测神经损伤中，一些实施方案可以检测喉部振动阈值的变化率。例如，高于限定速率的变化率可以用于确定更严重的神经损伤的可能性。可以有多级别的限定的速率，其中每种速率与限定的动作或一组动作相关。这些动作可以响应于检测到的喉部阈值的变化率自动执行。在检测神经损伤中，一些实施方案可以监测急性变化。例如，监测急性变化可以包括监测在约数分钟到数小时的短时间内检测到的阈值的变化。在检测神经损伤中，一些实施方案可以监测慢性变化。例如，监测慢性变化可以包括监测在约数天或数周的较长时间内检测到的阈值的变化。急性变化的限定水平可以低于慢性变化的限定水平。例如，一些实施方案可以监测急性变化并且响应于监测到的达到第一水平(例如大于20% )的活动执行动作。一些实施方案可以监测慢性变化并且响应于监测到的达到第二水平(例如大于40% )的活动执行动作。
[0073]图14显示监测神经损伤并且通过改变刺激参数进行响应的例程的实施方案。例如，图示的例程可以是图10中图示的例程的要素1033、1034和1035的具体实施方案。图14中图示的例程类似于图13中图示的例程。然而，在于1346处改变VST后，图14中图示的例程等待确定的时间1447，恢复VST强度至之前的水平1448或否则向之前水平增加VST强度，然后继续检测神经损伤1333。确定的时间1447可以基于时间，或基于神经刺激计数，或基于感测到的事件或基于语境的条件，或其各种组合确定。根据一些实施方案，如果在重启神经刺激的递送后再次检测到潜在的神经损伤，则可以暂停神经刺激达比第一时段长的第二时段(如果再次检测到潜在的神经损伤)从而为神经恢复提供更多时间。
[0074]图15显示监测神经损伤并且通过改变刺激参数进行响应并且监测改变刺激参数的结果的例程的实施方案。图15中图示的例程类似于图13中图示的例程。然而，在于1346处改变VST后，图15中图示的例程继续监测喉部振动阈值和趋势1549以检测喉部振动阈值的变化。如果监测的喉部振动阈值回到可接受的阈值1550，则一些实施方案恢复VST至之前的水平或否则使VST强度向之前的水平增加。
[0075]以上讨论的例程的不同的实施方案可以由临床医生在临床背景下启动，可以周期性地(例如每日地或每周地)或根据另一种编程的进度表自动启动，可以在患者走动离开临床环境时由患者或临床医生触发，或可以由感测到的事件或相关的事件触发。
[0076]图16显示类似于图7中图示的实施方案的实施方案，但是其包括额外的生理传感器从而给神经刺激提供可用于集中在所需的生理反应上的闭环反馈控制和/或提供可用于避免非所需的反应(例如“副作用”)的反馈。传感器电路1651和传感器1652被用于检测生理反应。检测到的生理反应可以是对AMT的生理反应,如心脏活动或心脏活动的代替者如血压和呼吸测量。生理反应的实例包括心脏活动如心率，HRV, PR间期，T-波速度，和动作电位持续时间。一些实施方案监测血液动力学反应如血压，并且一些实施方案监测呼吸反应如潮气量和分换气量。选择监测的生理变量以监测神经刺激的作用。例如，刺激自主神经靶标如迷走神经或其分支可以影响心率、血压和呼吸。比较器1653比较感测到的生理反应与存储在存储器中的目标范围，并且控制器电路1616接收比较结果并且基于比较控制神经刺激以努力保持反应在目标沮围内。在一些实施方案中，在控制器电路内执彳丁比较器的功能。存储在存储器中的目标范围可以是可编程的。一些实施方案使用超过一种反馈。例如，一些实施方案需要一个参数变化，而需要另一个参数不变化或在限值内变化。一些实施方案适合于改变电极配置作为部分的神经刺激滴定例程。图示的实施方案包括电极配置开关1654，并且所述开关被配置成将神经刺激从输出电路1619递送至所选择的神经刺激电极1620。在图示的实施方案中，神经刺激输出电路1619被配置成控制开关1654以提供所需的电极配置。在一些实施方案中，控制器电路1616被配置成控制开关1654。图示的存储器1617还可以包括编程的进度表1655或用于递送神经刺激治疗和/或执行例程以检测可疑的神经损伤的进度表，用于响应于感测到的生理反馈滴定治疗的指令1656，用于选择刺激参数的指令1657。一些实施方案可以被配置成通过在其他电极配置之间进行转换来响应于可疑的神经损伤。
[0077]图17显示根据不同的实施方案的VST系统。可植入设备可以提供整个VST系统。一些实施方案使用外部设备以提供监测功能，如在可植入迷走神经刺激器的植入期间，或如在患者启动或临床医生启动的过程期间。一些实施方案使用植入的导联和外部刺激器。图示的VST系统1758包括脉冲发生器1759以提供VST，调制器1760以改变或调节VST的强度，以及VST反应监测器1761以提供反馈。自主神经系统总体显示于1762处。适当的电极1763被用于提供所需的神经刺激，并且传感器1764被用于感测受神经刺激影响的参数。快速响应于VST的生理参数可以在闭环系统中或在植入过程期间使用。此种参数的实例包括心率，喉部振动，血压，呼吸，和电描计图参数。本发明的主题使用应变计或压力传感器来检测由刺激引起的喉部振动或咳嗽。可以使用具有指示副交感神经系统对神经刺激的总体反应的快速且可预测的响应的其他心血管参数和其他代替参数。可以使用具有较慢响应的其他参数来确认治疗有效剂量被递送。传感器和电极可以被集成在单个导联上或可以使用多个导联。另外地，不同的系统实施方案使用能够与不同的或集成的可植入心脏节律管理设备通信的可植入神经刺激器执行功能。
[0078]图示的反应监测器1761监测进行刺激的一段时间期间的参数以提供指示对应于进行刺激的一段时间的参数值的第一反馈信号1765，并且监测没有刺激的一段时间期间的参数以提供指示对应于没有刺激的一段时间的参数值的第二反馈信号1766。信号1765和1766被显示为分开的线。这些信号1765和1766可以在不同的信号路径或相同的信号路径上发送。比较器1767接收第一和第二反馈信号1765和1766并且基于这些信号确定检测到的参数值的改变。另外地，比较器将检测到的改变与允许的改变比较，这可以被编程到设备中。例如，设备可以被编程为允许VST期间的心率下降不低于在没有刺激的情况下的心率的一定百分比(例如约95%)。设备可以被编程为具有定量的值以允许VST期间的心率下降不低于在没有刺激的情况下的心率的所述定量的值(例如5次搏动/分钟)。比较器1767可以提供比较结果1768，其可以被用于合适地控制调制器以调整施加的VST。
[0079]VST反应监测器可以包括运动纤维监测器1769。运动纤维监测器1769可以包括传感器1770和分析器1771。分析器分析多个感测的信号。一些实施方案可以分析来自传感器的信号以检测可疑的神经损伤1772(例如检测喉部振动阈值偏离以检测可疑的迷走神经损伤)。一些实施方案可以分析来自传感器的信号以确认神经1773的捕获(例如确认喉部振动以确认迷走神经的捕获)。一些实施方案使用调整VST强度的治疗方案。VST强度可以基于反馈参数1774如心率，血压，呼吸，和电描计图测量被调整。VST反应监测器1769也可以监测副作用1775，如咳嗽，肌肉抽搐，或其他对VST的非所需的反应。
[0080]不同的调制器实施方案通过改变用于提供VST的刺激信号的振幅，通过改变用于提供VST的刺激信号的频率，通过改变用于提供VST的刺激信号的短阵快速脉冲频率，通过改变用于提供VST的刺激信号的脉冲宽度，通过改变用于提供VST的刺激信号的工作循环，或这些刺激信号特征中的两种以上的不同组合来调整VST强度。一些实施方案可以包括治疗调整模块1776，其可以用于调整用于递送神经刺激的刺激部位，调节刺激向量，或调整刺激例程或进度表。可以响应于可疑的神经损伤的检测作出这些调整以努力避免或改善神经损伤，或努力保持所需的刺激反应，或努力避免非所需的刺激反应。
[0081]图示的用于递送VST的系统可用于延长的治疗应用。延长的治疗应用的实例包括施加刺激以防止心血管疾病中的心脏组织重塑以及逆转重塑心脏组织。例如，可以施加VST达每分钟的一部分(大约10秒)。VST剂量可以通过调整刺激的持续时间或工作循环(例如每分钟大约5秒或15秒或每30秒大约5至15秒或每2分钟大约5至30秒，或每5分钟大约5秒至3分钟或连续刺激)来调整。根据实施方案，VST非选择性地刺激传出和传入轴突两者。示例性地而非限制性地提供图示的值。在数日、数周、数月以及数年内，对VST的生理反应可能因为多种原因而变化，如神经适应，组织包围(encapsulat1n)，纤维化，阻抗改变等。不同的闭环系统实施方案监测至少一种对VST具有快速和可预测反应的参数，并且使用监测的参数合适地改变神经刺激信号以导致所需的对副交感神经系统的刺激。一些实施方案监测心率。一些实施方案监测喉部振动并且调整VST强度(对于VST引发喉部振动来说是必须的)。一些开环VST系统可以设定VST强度以避免或减小VST的心率作用。对于开环VST系统，在VST测试期间监测心率。
[0082]图18是框图，其显示外部系统1877的实施方案。在一些实施方案中，外部系统包括编程器。在图示的实施方案中，外部系统包括患者管理系统。如所示，外部系统是患者管理系统，其包括外部设备1878，远程通信网络1879和远程设备1880。外部设备1878被放置在可植入医学设备(MD)的附近内并且包括外部遥测系统1881以与MD通信。远程设备在一个以上远程位置中并且通过网络与外部设备通信，因此允许医生或其他医护人员从远距离的位置监测并治疗患者和/或允许从一个以上远程位置访问多种治疗资源。图示的远程设备包括用户界面1882。根据不同的实施方案，外部设备包括神经刺激器，编程器或其他设备如计算机，个人数据助手或电话。在不同的实施方案中，示例性地而非限制性地，夕卜部设备包括适应于通过合适的通信信道(如计算机)彼此通信的两个设备。外部设备可以用于向医生和/或患者传达关于可疑的神经损伤的信息。外部设备可以由患者或医生用来提供指示例如患者不适的反馈。
[0083]图19是神经刺激系统以及其中使用该系统的环境的部分的实施方案的图示。图示的系统包括用于感测喉部活动的活动传感器1983，用于递送迷走神经刺激的经静脉导联1984，和外部系统1985，外部系统1985经由线缆1986连接至活动传感器1983并且经由线缆1988连接至导联1987。外部系统1985允许使用感测的喉部活动优化迷走神经刺激。活动传感器1983被放置在颈部在喉部上方以感测指示喉部活动的信号。喉部活动被用作迷走神经对递送至迷走神经的神经刺激的反应的量度。在不同的实施方案中，对于刺激电极如电极的放置，刺激参数如控制刺激强度的那些参数(例如，刺激振幅，频率，持续时间和工作循环)的优化，以及影响迷走神经106对神经刺激的反应的不同事件的检测或监测，监测喉部活动。图示的实施方案可以用于监测植入操作期间的神经损伤。
[0084]之前已经确定了多种用于感测喉部活动的技术。所述技术包括，但不限于，加速度计，EMG和用于检测喉部活动的声学技术。这些技术可以在植入的传感器中执行，或可以在外部喉部活动传感器中执行，如图19-20中所示的。
[0085]图20是神经刺激系统以及其中使用该系统的环境的部分的实施方案的图示。系统2089与系统的不同之处主要在于神经刺激递送自被植入身体中的可植入医学设备2090。在一个实施方案中，图19和20显示可植入神经刺激系统的植入和使用的不同阶段。图19可以显示植入操作的中间的系统设置，在所述植入操作的中间期间导联被插入并且放置电极116A-B从而实现迷走神经刺激的所需性能。图20可以显示在可植入神经刺激系统被完全植入后(如在植入操作的末尾阶段期间当可植入神经刺激系统被编程为用于长期使用或在随访检查期间(在此期间如有必要则调整可植入神经刺激系统))的系统设置。根据不同的实施方案，随访检查可以由医生或临床医生在临床环境下进行。例如，编程器可以检查并且警告医生作为潜在的神经损伤的指示的喉部阈值的偏离。根据不同的实施方案，图20可以显示由非住院患者使用的用以监测潜在的神经损伤的系统，其还可以在患者管理系统内执行，如例如由图18所示的。
[0086]图示的活动传感器2083可以经由无线连接2091与外部系统2085通信。在一些实施方案中，使用线缆将活动传感器2083和外部系统2085电连接。在另一个实施方案中，活动传感器2083和外部系统2085通过遥测如射频电磁遥测连接无线相连。
[0087]在一个实施方案中，除了神经刺激电路以外，可植入医学设备2090还包括其他监测或治疗电路或设备，如心脏起搏器、心律转变器/除颤器、药物递送设备和生物治疗设备中的一个或多个。外部系统2085提供通过使用者的对可植入医学设备2090的控制和与其的通信。外部系统2085和可植入医学设备2090经由遥测连接2092通信相连。在一个实施方案中，外部系统包括编程器。在另一个实施方案中，外部系统是患者管理系统，其包括经由遥测连接2092与可植入医学设备2090通信的外部设备，远程位置处的远程设备，以及连接外部设备和远程设备的远程通信网络。患者管理系统允许从远程位置访问可植入医学设备2090，以用于如监测患者状态和调整治疗。
[0088]图19和20示例地图示，血管内送入就位以经血管地刺激迷走神经的电极。本发明主题不限于经血管刺激神经靶标，因为其也可以应用于神经套囊或其他刺激电极配置，并且也可以应用于其他神经靶标。
[0089]图21显示根据本发明主题的不同的实施方案的可植入医学设备(MD)2101，其具有神经刺激(NS)组件2102和心律管理(CRM)组件2103。图示的设备包括控制器2104和存储器2105。根据不同的实施方案，控制器包括硬件、软件或硬件与软件的组合以执行神经刺激和CRM功能。例如，本公开中讨论的编程的治疗应用能够被存储为计算机可读指令，所述指令被包含在存储器内并由处理器执行。例如，如本文中公开的神经刺激损伤检测例程、治疗进度表、可编程参数和阈值检测或剂量设定算法可以存储在存储器中。根据不同的实施方案，控制器包括这样的处理器，所述处理器执行嵌入在存储器中的指令以执行神经损伤检测和反应功能2106，并且执行神经刺激2107和CRM 2108功能。图示的神经刺激治疗可以包括VST，如治疗心力衰竭、高血压或其他心血管疾病的VST。不同的实施方案包括CRM治疗，如心动过缓起搏、抗心动过速治疗如ATP、除颤和心脏复律以及心脏再同步治疗(CRT)。图示的设备还包括收发器2109和用于与编程器或另一个外部或内部设备通信的相关电路。不同的实施方案包括遥测线圈。
[0090]CRM治疗组件2103包括在控制器控制下的、使用一个或多个电极来刺激心脏和/或感测心脏信号的组件。图示的CRM治疗部分包括脉冲发生器2110用于提供电信号通过电极以刺激心脏，并且还包括感测电路2111以检测和处理感测的心脏信号。界面2112总体显示为用于在控制器2104以及脉冲发生器2110和感测电路2111之间进行通信。三个电极被图示为用于提供CRM治疗的实施例。然而，本发明主题不限于特定数目的电极部位。每个电极可以包括其自己的脉冲发生器和感测电路。然而，本发明主题不受此限制。脉冲发生和感测功能可以是多路的以与多个电极一起起作用。
[0091 ] NS治疗组件2102包括在控制器的控制下、刺激神经刺激靶标和/或感测与神经活动或神经活动的代替者(如心率、血压、呼吸)相关的参数的组件。三个界面2113被显示为用于提供神经刺激。然而，本发明主题不限于特定数目的界面，也不限于任何特定的刺激或感测功能。脉冲发生器2114被用于向一个或多个换能器/电极提供电脉冲以用于刺激神经刺激靶标。根据不同的实施方案，脉冲发生器包括设定并且(在一些实施方案中)改变刺激脉冲的振幅，刺激脉冲的脉冲宽度，刺激脉冲的频率，脉冲的短阵快速脉冲频率，和脉冲的形态如方波、三角波、正弦波和具有所需的谐波分量的波以模拟自然刺激的电路。感测电路2115被用于检测和处理来自传感器(如神经活动、心率、血压、呼吸等的传感器)的信号。传感器可以用于感测喉部振动。传感器可以用于检测状态(例如用于检测活动的加速度计)。界面2113总体被显示为用于在控制器2104以及脉冲发生器2114和感测电路2115之间进行通信。例如，各个界面可以用于控制单独的导联。NS治疗部分的不同的实施方案仅包括用以刺激神经靶标的脉冲发生器。图示的设备还包括时钟/计时器2116，其可以用于根据编程的刺激方案和/或进度表来递送编程的治疗。图示的存储器2105包括治疗进度表、可编程参数和阈值检测/剂量设定指令，并且还包括用于包含存储的神经刺激阈值的存储器(storage)。
[0092]图22-23显示适应于提供VST的系统实施方案，并且其被显示为可以刺激左侧和右侧迷走神经两者的双侧系统。在阅读并且领会了本公开后，本领域技术人员将理解，所述系统可以被设计为仅刺激右侧迷走神经，所述系统可以被设计为仅刺激左侧迷走神经，并且所述系统可以被设计为双侧地刺激右侧和左侧迷走神经两者。所述系统可以被设计为刺激神经运输(当迷走神经被刺激时提供副交感反应)，或被设计为抑制神经运输(当迷走神经被抑制时提供交感反应)。不同的实施方案递送对神经中的一些神经纤维的单向刺激或选择性刺激。图22-23显示使用导联刺激迷走神经。无线技术可以代替导联，以致无导联的电极适合于刺激迷走神经并且还适合于与用于控制VST的可植入系统无线通信。
[0093]图22显示系统实施方案，其中MD 2217被置于患者胸部的皮下或肌肉下，并且放置导联2218以刺激迷走神经。根据不同的实施方案，神经刺激导联2218在皮下通向神经靶标，并且可以具有神经套囊电极以刺激神经靶标。一些迷走神经刺激导联实施方案在血管内地被送入邻近神经靶标的血管中，并且使用血管内的电极经血管地刺激神经靶标。例如，一些实施方案使用放置在颈内静脉内的电极刺激迷走神经。可以使用其他能量波形(如超声和光能波形)来刺激神经靶标。图示的系统包括在设备的壳体上的无导联的ECG电极2119。这些ECG电极能够被用于检测例如心率。
[0094]图23显示根据不同的实施方案的被置于患者胸部的皮下或肌肉下的MD 2317，其中导联2320被放置成向心脏提供CRM治疗，并且导联2318被放置成刺激和/或抑制神经靶标(如迷走神经)处的神经运输。根据不同的实施方案，神经刺激导联皮下地通向神经靶标，并且可以具有神经套囊电极以刺激神经靶标。一些导联实施方案被在血管内地送入邻近神经靶标的血管中，并且使用血管内的换能器来经血管地刺激神经靶标。例如，一些实施方案使用被放置在颈内静脉内的电极靶向迷走神经。
[0095]本发明主题涉及神经刺激。神经刺激可以刺激靶神经中的神经活动的方式或以抑制或阻断靶神经中的神经活动的方式被递送。本发明主题可应用于神经刺激或抑制。
[0096]本文中显示和描述的模块和其他电路可以使用软件、硬件、固件及其组合来执行。
[0097]以上详述意在是说明性的而非限制性的。在阅读并理解了以上描述后，其他实施方案对于本领域技术人员将是明显的。因此，本发明的范围应当根据所附权利要求以及此权利要求有权请求的等效形式的全部范围确定。
【权利要求】
1.一种可植入医学设备，所述可植入医学设备用于植入身体中并且用于将神经刺激施加到身体中的神经靶标，所述设备包括: 神经刺激电极，所述神经刺激电极被配置成用于刺激所述神经靶标；神经刺激器，所述神经刺激器被配置成通过所述电极递送神经刺激至所述神经靶标；传感器，所述传感器被配置成感测对刺激所述神经靶标处的运动纤维的生理反应；和控制器，所述控制器可操作地连接至所述神经刺激器以控制所述神经刺激并且可操作地连接至所述传感器以接收指示所述生理反应的信号，其中所述控制器被配置成检测潜在的神经损伤并且响应于检测到的潜在的神经损伤执行动作，其中在响应于所述检测到的潜在的神经损伤执行所述动作中，所述控制器被配置成: 控制所述神经刺激器以响应于所述潜在的神经损伤改变所述神经刺激；或 控制所述神经刺激器以响应于所述潜在的神经损伤暂停所述神经刺激；或 启动到外部设备的通信信号；或 存储关于所检测到的潜在的神经损伤的数据用于随后通信。
2.根据权利要求1所述的设备，其中所述传感器包括加速度计，所述加速度计被配置成感测由刺激所述神经靶标处的运动纤维引起的运动。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的设备，其中在检测所述潜在的神经损伤中，所述控制器被配置成执行多个神经刺激阈值测试以监测刺激所述运动纤维的刺激阈值的偏离。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的设备，其中在执行每个所述多个神经刺激阈值测试中，所述控制器被配置成: 在强度水平范围内调整所述神经刺激的强度； 对于每个强度水平，监测来自所述传感器的信号以确定所述神经刺激是否引起由所述传感器感测到的生理反应；并且 记录引起由所述传感器感测到的运动的所述神经刺激的最低强度水平作为所述神经刺激阈值。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的设备，其中所述控制器被配置成: 监测所述神经刺激阈值的急性和慢性变化； 使用第一阈值以监测急性变化；并且 使用第二阈值以监测慢性变化。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的设备，其中所述控制器被配置成启动所述神经刺激阈值测试。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的设备，其中所述设备包括编程的进度表，并且所述控制器被配置成根据所述编程的进度表启动所述神经刺激阈值测试。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的设备，其中所述控制器被配置成响应于所述潜在的神经损伤减小所述神经刺激的强度。
9.根据权利要求8所述的设备，其中所述控制器被配置成: 减小所述神经刺激的振幅以减小所述强度；或 减小所述神经刺激的频率以减小所述强度。
10.根据权利要求8所述的设备，其中所述控制器被配置成: 递送间歇的神经刺激，其中使刺激开启和刺激关闭时间交替， 在所述刺激开启时间期间递送一串神经刺激脉冲；并且 减小所述刺激开启时间的持续时间以减小所述强度。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的设备，所述设备还包括额外的神经刺激电极，所述额外的神经刺激电极被配置成提供超过一种用于刺激所述神经靶标的电极配置，其中所述控制器被配置成使用第一电极配置刺激所述神经靶标，并且被配置成响应于所述潜在的神经损伤使用第二电极配置刺激所述神经靶标。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的设备，其中所述控制器被配置成在第一时段内暂停所述神经刺激以允许神经自所述潜在的神经损伤恢复，然后重启所述神经刺激的递送。
13.根据权利要求12所述的设备，其中所述控制器被配置成: 在重启所述神经刺激的递送后，再次检测潜在的神经损伤；并且 如果再次检测到潜在的神经损伤，则在比第一时段长的第二时段内暂停所述神经刺激以为神经恢复提供更多时间。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的设备，其中所述神经靶标包括身体的颈部中的迷走神经，并且所述传感器被配置成检测由刺激所述迷走神经中的运动纤维引起的喉部振动。
15.根据权利要求1-13中任一项所述的设备，其中所述神经靶标包括选自由以下各项组成的神经的组的神经:坐骨神经、腓神经、舌下神经和脊髓运动神经。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的设备，其中所述控制器被配置成检查设备问题以确定所述检测到的潜在的损伤是否可能是设备问题而不是实际的神经损伤，所述控制器被配置成响应于所述检测到的潜在的神经损伤在执行所述动作前检查所述设备问题，并且其中在检查所述设备问题中，所述控制器被被配置成检查导联阻抗。
17.—种可植入医学设备，所述可植入医学设备用于植入身体中并且用于将神经刺激施加到身体中的神经祀标，所述设备包括: 神经刺激电极，所述神经刺激电极被配置成用于刺激所述神经靶标； 神经刺激器，所述神经刺激器被配置成通过所述电极递送神经刺激至所述神经靶标；和 控制器，所述控制器可操作地连接至所述神经刺激器以控制所述神经刺激并且被配置成与外部运动传感器通信以接收指示感测到的由刺激所述神经靶标处的运动纤维引起的运动的信号，其中所述控制器被配置成检测潜在的神经损伤并且响应于检测到的神经损伤执行动作，并且其中在响应于所述检测到的神经损伤执行所述动作中，所述控制器被配置成: 控制所述神经刺激器以响应于所述潜在的神经损伤改变所述神经刺激；或 控制所述神经刺激器以响应于所述潜在的神经损伤暂停所述神经刺激；或 启动到外部设备的通信信号；或 存储关于所检测到的潜在的神经损伤的数据用于随后通信。
18.一种用于将迷走神经刺激递送至身体的颈部内的迷走神经的系统，所述系统包括； 可植入神经刺激电极，所述可植入神经刺激电极被配置成递送神经刺激至所述颈部中的所述迷走神经； 可植入神经刺激器，所述可植入神经刺激器被配置成通过所述电极递送所述迷走神经刺激至所述迷走神经； 可植入控制器，所述可植入控制器可操作地连接至所述神经刺激器以控制所述迷走神经刺激的递送；和 加速度计，所述加速度计被配置成感测来自由刺激所述迷走神经中的运动纤维引起的喉部振动的运动， 其中所述控制器被配置成接收指示来自所述加速度计的感测到的运动的信号， 其中所述控制器被配置成检测所述迷走神经的潜在的神经损伤并且响应于检测到的神经损伤执行动作， 其中在检测所述潜在的神经损伤中，所述控制器被配置成执行多个神经刺激阈值测试以监测引起由所述加速度计感测到的运动的刺激阈值的偏离，并且 其中在响应于所述检测到的神经损伤执行所述动作中，所述控制器被配置成: 控制所述神经刺激器以响应于所述潜在的神经损伤改变所述神经刺激；或控制所述神经刺激器以响应于所述潜在的神经损伤暂停所述神经刺激；或启动到外部设备的通信信号或存储关于所检测到的潜在的神经损伤的数据用于随后通信。
19.一种方法，所述方法包括: 使用可植入医学设备递送神经刺激治疗至神经靶标； 检测潜在的神经损伤，其中检测所述潜在的神经损伤包括感测由刺激所述神经靶标处的运动纤维引起的运动和检测引起所感测到的运动的刺激阈值的偏离；和 使用所述可植入医学设备执行动作作为对检测到的神经损伤的编程的响应，其中使用所述可植入医学设备执行所述动作作为对检测到的神经损伤的编程的响应包括: 响应于所述潜在的神经损伤改变所述神经刺激；或 响应于所述潜在的神经损伤暂停所述神经刺激；或 启动到外部设备的通信信号；或 存储关于所检测到的潜在的神经损伤的数据用于随后通信。
20.一种方法，所述方法包括: 使用可植入医学设备递送迷走神经刺激治疗至颈部迷走神经； 检测潜在的神经损伤，其中检测潜在的神经损伤包括感测由刺激所述颈部迷走神经的运动纤维引起的喉部振动和检测引起所感测到的喉部振动的刺激阈值的偏离；和 使用所述可植入医学设备执行动作作为对检测到的神经损伤的编程的响应，其中使用所述可植入医学设备执行动作作为对检测到的神经损伤的编程的响应包括: 响应于所述潜在的神经损伤改变所述神经刺激；或 响应于所述潜在的神经损伤暂停所述神经刺激；或 启动到外部设备的通信信号；或 存储关于所检测到的潜在的神经损伤的数据用于随后通信。
【文档编号】A61N1/36GK104302354SQ201380025689
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2013年2月20日 优先权日:2012年3月19日
【发明者】戴维·J·特恩斯, 贾森·J·哈曼, 斯蒂芬·鲁布尔 申请人:心脏起搏器股份公司