含氟氨基酸的前药的制作方法
【专利摘要】提供将作为第Ⅱ组代谢型谷氨酸受体激动剂的含氟氨基酸前药化了的通式（I）所示的含氟氨基酸前药、或其药物上可接受的盐。更详细地，提供作为例如精神分裂症、焦虑性障碍和其关联疾病、抑郁症、双相型障碍、癫痫、发展障碍、睡眠障碍等的精神神经疾病的治疗和预防、以及药物依赖症、认知障碍、阿尔茨海默病、享廷顿舞蹈病、帕金森病、伴随肌肉僵直的运动障碍、脑缺血、脑功能不全、脊髓损伤、头病等的神经疾病等、第Ⅱ组代谢型谷氨酸受体参与的疾病的治疗剂或预防剂的、使作用于第Ⅱ组代谢型谷氨酸受体的母体化合物的口服吸收性等的粘膜吸收性提高、使生物体内暴露量增大的前药。[化1]
【专利说明】含氟氨基酸的前药
【技术领域】
[0001] 本发明涉及作为代谢型谷氨酸受体激动剂的（is，2S，3S，5R，6S) -2-氨基-3-氟 代双环[3. 1.0]己烷-2,6-二甲酸（以下有时也记作母体化合物或化合物（IV))的前 药。更详细地，涉及作为代谢型谷氨酸受体激动剂的（1S，2S，3S，5R，6S) -2-氨基-3-氟 代双环[3. 1.0]己烷-2,6-二甲酸的前药，其被期待作为例如精神分裂症、焦虑性障碍 和其关联疾病、抑郁症、双相型障碍、癫痫、发展障碍、睡眠障碍等的精神神经疾病、以及 药物依赖症、认知障碍、阿尔茨海默病、享廷顿舞蹈病、帕金森病、伴随肌肉僵直的运动 障碍、脑缺血、脑功能不全、脊髓损伤、头病等的神经疾病等、第II组代谢型谷氨酸受体（ 埋灼WS >酸受容钵）参与的疾病的治疗剂和预防剂是有用的。
[0002] 另外，本发明涉及前药，其利用作用于代谢型谷氨酸受体的化合物、即母体化合物 的前药化，而提高了 口服吸收性等的粘膜吸收性，增大了母体化合物的生物体内暴露量。
【背景技术】
[0003] 近年来，谷氨酸受体基因的克隆相继进行，发现在谷氨酸受体中存在很多亚型。目 前，谷氨酸受体大致分为"受体具有离子通道型结构的离子通道型"和"受体与G-蛋白质 共轭的代谢型"这两种，进而，离子通道型谷氨酸受体分为NMDA、α -氨基-3-羟基-5-甲 基异噁唑-4-丙酸盐(AMPA)和红藻氨酸盐这3种(非专利文献1 )，代谢型谷氨酸受体分为 mGluRl?mGluRS这8种（非专利文献2、3)。第II组代谢型谷氨酸受体存在于谷氨酸神经 系统的突触前中，作为自受体发挥功能，因此抑制谷氨酸的过量游离(非专利文献4、5)。谷 氨酸神经系统参与各种的精神神经功能，因此作用于第II组代谢型谷氨酸受体的化合物对 于急性和慢性的精神神经疾病和神经疾病的治疗或预防应该是有效的。
[0004] 作为第II组代谢型谷氨酸受体的激动剂，公开了（ 1S，2S，3S，5R，6S) -2-氨 基-3-氟代双环[3. 1. 0]己烷-2,6-二甲酸(专利文献1)。其激动剂活性的ED5tl值分别为 29. 4nM (mGluR2)和45. 4nM (mGluR3)，还认为有抑制作为精神分裂症模型的苯环己哌啶诱 发的大鼠运动过度的效果，其ED5tl值报道为5. lmg/kg。进而，还认为有抑制作为精神分裂 症模型的、苯环己哌啶诱发的摇头行为和条件性回避反应的效果(非专利文献6、非专利文 献7)。
[0005] 但是，（13,25,35,51?，65)-2-氨基-3-氟代双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸在猴 中的口服吸收性差。因此，对于人来说，也有口服吸收性差的可能性。
[0006] 为了改善化合物的口服吸收性等的粘膜吸收性，大致分为2种方法。1种是改变化 合物的化学结构本身的方法，另1种是不改变化学结构、而在制剂方面进行研究的方法。在 前者中，有使化合物的羟基、氨基等的反应性取代基与烷基、酰基等小的修饰基团键合的前 药化。
[0007] 作为上述前药，期望是吸收前作为前药形式稳定地存在、通过前药化而改善吸收、 在吸收时和/或吸收后在小肠、肝脏、和/或血浆中、以化学方式或酶促方式迅速地转换为 母体化合物的化合物。
[0008] 但是，满足上述所有条件的理想的前药的开发是困难的。例如，具有酯键的前药衍 生物有时也易于受到水解反应，因此存在对于吸收前的化学稳定性有大的影响的可能性。 具有酰胺键的前药衍生物由于化合物的物性大大改变，因此存在对口服吸收性等的粘膜吸 收性有大的影响的可能性。另外，由于酰胺键难以水解，因此存在对于化合物在生物体内向 母体化合物的转换和血浆中浓度有大的影响的可能性。进而，控制由前药向母体化合物进 行生物体内转换的酶具有底物特异性，特别地，由于为了前药化所插入的取代基的立体障 碍而导致酶不能反应等，难以进行前药在体内的药代动力学的预测。由于这些原因，预估前 药化了的化合物的口服吸收性等的粘膜吸收性和向母体化合物的转换，提高母体化合物的 血浆中浓度决非易事。
[0009] 实际上，在专利文献1中，对于（13,25,35,51?，65)-2-氨基-3-氟代双环[3.1.0] 己烷-2,6-二甲酸的前药，虽然有一般性的记载，但完全没有具体的公开，该文献申请的 1999年以后至今，没有前药化的成功例。
[0010] 现有技术文献 专利文献 专利文献1 :日本特开平11-279129号公报 非专利文献 非专利文献 I : Science，258, 59, 7-603,1992. 非专利文献 2 : J. Neurosci.，13,1372-1378,1993. 非专利文献 3 : Neuropharmacol.，34,1-26,1995. 非专利文献 4 : Neuropharmacol.，40, 20-27, 2001. 非专利文献 5 : Eur. J. Pharmacol.，356,149-157,1998. 非专利文献 6 : J. Med. Chem.，43,4893-4909, 2000. 非专利文献 7 : Life Science，73,1721-1728, 2003。
【发明内容】
[0011] 本发明的目的是提供前药，其作为例如精神分裂症、焦虑性障碍和其关联疾病、抑 郁症、双相型障碍、癫痫、发展障碍、睡眠障碍等精神神经疾病的治疗和预防、以及药物依赖 症、认知障碍、阿尔茨海默病、享廷顿舞蹈病、帕金森病、伴随肌肉僵直的运动障碍、脑缺血、 脑功能不全、脊髓损伤、头病等的神经疾病等、被指出第II组代谢型谷氨酸受体参与的疾病 的治疗剂或预防剂，使作用于第II组代谢型谷氨酸受体的母体化合物的口服吸收性等的粘 膜吸收性提高、使生物体内暴露量增大。
[0012] 本发明人等对于以作用于第II组代谢型谷氨酸受体的（1S，2S，3S，5R，6S) -2-氨 基-3-氟代双环[3. L 0]己烷-2,6-二甲酸作为母体化合物的前药进行了努力研究，结果 发现某种衍生物作为前药、提高了 口服吸收性等的粘膜吸收性，提高了母体化合物的生物 体内暴露量，从而完成了本发明。
[0013] 以下详细地说明本发明。本发明的方式（以下称为"本发明化合物"）可以列举以 下的内容。
[0014] (1)式（I)所示的化合物、或其药物上可接受的盐，
[化1]
[式（I)中，
【权利要求】
1.式（I)所示的化合物、或其药物上可接受的盐， [化1]
在式（I)中，R1和R2相同或不同，表示氢原子、式-(CR4R 4O-〇-〇)-1?5、式- (CR6R6，）- 0 - CO - 0 - R7、下式（IIa)或式（Ilb)， [化2]
R3 表示氢原子、式-(AA) n - H、式-CO - O - (CR9R9'）- O - CO - R1CI、式-CO-O- (CR9R9，）- O - CO - O - R11、或下式（III)， [化3]
R4和R4'相同或不同，表示氢原子或CV6烷基， R5表不Cpltl烧基、C3_8环烧基(该C 3_8环烧基可被1?3个Cp6烧基取代)、金刚烧基(该 金刚烧基可被1?3个Cp6烧基取代)、或苯基(该苯基可被选自齒素原子和Cp6烧基中的 1?3个基团取代)， R6和R6'相同或不同，表示氢原子或CV6烷基， R7表不Cpltl烧基、C3_8环烧基(该C 3_8环烧基可被1?3个Cp6烧基取代)、金刚烧基(该 金刚烧基可被1?3个Cp6烧基取代）或芳基(该芳基可被选自齒素原子和Cp6烧基中的 1?3个基团取代)， R8表不CV6烧基或苯基， R9和R9'相同或不同，表示氢原子或CV6烷基， Rici表不Cpltl烧基、C3_8环烧基(该C 3_8环烧基可被1?3个Cp6烧基取代)、金刚烧基 (该金刚烧基可被1?3个Cp6烧基取代）或苯基(该苯基可被选自齒素原子和Cp6烧基中 的1?3个基团取代)， Rn表不Cpltl烧基、C3_8环烧基(该C 3_8环烧基可被1?3个Cp6烧基取代)、金刚烧基 (该金刚烧基可被1?3个Cp6烧基取代）或芳基(该芳基可被选自齒素原子和Cp6烧基中 的1?3个基团取代)， R12表不Cp6烧基或苯基， AA表示氨基酰基， n表示1?3的整数， 其中，R1、R2和R3全部为氢原子的化合物除外。
2. 根据权利要求1所述的化合物、或其药物上可接受的盐，其中， 在式（I)中，R3为氢原子。
3. 根据权利要求2所述的化合物、或其药物上可接受的盐，其中，
在式（I)中，R1为式-(CR4R4'）- O - CO - R5 (式中，R4、R4'和R5与权利要求1中的定义 相同)、式-(CR6R6O-O-CO-O-R7 (式中，R6、R6'和R7与权利要求1中的定义相同)、下式 (IIa)或式（Ilb)， [化4] (式中，R8与权利要求1中的定义相同）。
4. 根据权利要求3所述的化合物、或其药物上可接受的盐，其中， 在式（I)中，R1为式-(CR4R4'）- 0 - CO - R5 (式中，R4、R4'和R5与权利要求1中的定义 相同)、或式-(CR6R6'）- O-CO-O-R7 (式中，R6、R6'和R7与权利要求1中的定义相同）。
5. 根据权利要求4所述的化合物、或其药物上可接受的盐，其中， 在式（I)中，R1 为式-(CR4R4，）- 0 - CO - R5 或式-(CR6R6，）- 0 - CO - 0 - R7, R5 为金刚 烧基(该金刚烧基可被1?3个甲基取代)，R7为被1?3个Cp6烧基取代的C3_ 8环烧基或 金刚烷基(该金刚烷基可被1?3个Cp6烷基取代)，R4、R4'、R 6和R6'与权利要求1中的定 义相同。
6. 根据权利要求2?5中任一项所述的化合物、或其药物上可接受的盐，其中， 在式（I)中，R2为氢原子。
7. 根据权利要求1所述的化合物、或其药物上可接受的盐，其中， 在式（I)中，R1和R2都为氢原子， R3 为式-(AA) n - H， AA为氨基酰基， n为1或2。
8. 根据权利要求7所述的化合物、或其药物上可接受的盐，其中， 在式（I)中，R3为式-(AA) n -H， AA为源于天然型氨基酸的氨基酰基， n为1。
9. 药物，其含有权利要求1?8中任一项所述的化合物、或其药物上可接受的盐。
10.疾病的预防或治疗用药物，其含有权利要求1?8中任一项所述的化合物、或其药 物上可接受的盐，所述疾病选自精神分裂症、焦虑性障碍和其关联疾病、抑郁症、双相型障 碍、癫痫、发展障碍、睡眠障碍等的精神神经疾病、以及药物依赖症、认知障碍、阿尔茨海默 病、享廷顿舞蹈病、帕金森病、伴随肌肉僵直的运动障碍、脑缺血、脑功能不全、脊髓损伤、头 病等的神经疾病。
【文档编号】A61P31/22GK104334524SQ201380028764
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2013年5月31日 优先权日:2012年6月1日
【发明者】端早田隆, 大岳宪一, 宫腰直树, 坂上一成 申请人:大正制药株式会社