聚集粒子的制作方法

聚集粒子的制作方法
【专利摘要】本发明涉及包含纳米微粒状药物粒子的聚集粒子。本发明特别涉及包含芜地溴铵和任选三苯乙酸维兰特罗和/或糠酸氟替卡松的纳米微粒状药物粒子的聚集粒子。本发明的聚集粒子可进一步包含纳米微粒状赋形剂粒子和一种或多种粘合剂。本发明还涉及包含所述聚集粒子的适合吸入的粉末组合物、生产所述聚集粒子的方法和所述粉末组合物在呼吸系统疾病，如哮喘和COPD的治疗中的用途。
【专利说明】聚集粒子 发明领域
[0001] 下列发明涉及包含纳米微粒状药物粒子的聚集粒子。本发明特别涉及包含芜地溴 铵（umeclidinium bromide)和任选三苯乙酸维兰特罗（vilanterol trifenatate)和 / 或 糠酸氟替卡松的纳米微粒状药物粒子的聚集粒子。本发明的聚集粒子还可包含纳米微粒状 赋形剂粒子和一种或多种粘合剂。本发明还涉及包含所述聚集粒子的适合吸入的粉末组合 物、生产所述聚集粒子的方法和所述粉末组合物在呼吸系统疾病，如哮喘和COPD的治疗中 的用途。
[0002] 发明背景 DPIs和基于混悬剂的MDIs中所用的传统粉末组合物通常含有已研磨至所需空气动力 学尺寸的活性药剂。在DPI中，通常将该活性剂与粗粒载体/稀释剂，如乳糖混合。可能存 在其它添加剂材料以充当物理或化学稳定剂、分散剂、掩味剂等。在基于混悬剂的MDI中， 将活性剂悬浮在低沸点液体推进剂中。推进剂配方还可包括改进产品性能的其它材料，如 表面活性剂等。
[0003] 不断努力改进现有吸入递送系统的性能，包括这些系统中所用的组合物的性能。 例如，改进当前的粒子基系统以提供可有效雾化以保持均一剂量并容易与载体材料分离以 生成具有在肺系中靶向定点递送所需的尺寸的粒子的粉末的愿望近年来已导致相当努力 地设计更好的吸入粒子。这些努力的一个目标是制造化学和物理上更稳定、具有更高的分 散、雾化和成本效率的粒子以优化吸入雾化和递送性能。
[0004] 通过研磨减小尺寸的一种备选方法是在研究中已取得一定成功的喷雾干燥。喷 雾干燥是可直接产生所需尺寸范围的粒子的单步连续法。这种方法适用于生产吸入递 送的药粉，参见例如美国专利No. 4,590,206，Broadhead, J.等人，"Spray Drying of Pharmaceuticals"， Drug Development and Industrial Pharmacy, 18(11&12), 1169-1206 (1992), M. Sacchetti, M. Van Oort, Spray Drying and Supercritical Fluid Particle Generation Techniques, "Inhalation Aerosols: Physical and Biological Basis for Therapy"，Marcel Dekker, 1996 和专利公开 WO 96/32149、WO 97/41833、TO 97/44013、TO 98/31346 和 TO 99/16419。
[0005] 可以由溶液或悬浮液生成粒子。WO 96/09814描述了例如在乙醇中的布地奈德和 乳糖的喷雾干燥，公开PCT申请WO 2001/49263、US 6,001，336、US 5,976,574 (来自有机 悬浮液的疏水药物）和US 7, 267, 813 (包含两种或更多种药物活性化合物的组合的结晶可 吸入粒子）也描述了喷雾干燥粒子。
[0006] 尽管喷雾干燥适用于产生可吸入大小的粒子，但固态性质(特别是结晶度）难以控 制。喷雾干燥法根据喷的是溶液还是悬浮液以及该方法的实施条件，可能产生非晶粒子。这 样的非晶喷雾干燥粒子可能具有物理和/或化学稳定性问题并具有提高的吸湿倾向，所有 这些对药剂来说都是不合意的。具有治疗活性材料且其中含或不含赋形剂的喷雾干燥溶液 可能由于在雾化微滴内的快速沉淀而产生非晶材料。此外，尽管可能产生结晶材料，但所得 结晶产物可能是动力学优先的形式而非更热力学稳定的形式。因此，可能产生不合意的多 晶型物。在这一领域中需要进一步的改进。
[0007] 当使用多种材料时，通过喷雾干燥可再现地获得结晶材料更复杂，组分之一可能 按需要结晶，而相同粒子中的另一组分没有。
[0008] 近年来，已经将注意力转向纳米粒子药物递送。纳米粒子在吸入疗法中可提供某 些优点，特别是它们的提高的溶出速率，这在药物活性成分在呼吸道内存在的环境中难溶 的情况或需要快速释放的情况中是合意的。由于它们的极小尺寸和大表面积，纳米粒子倾 向于快速溶解，因此它们已用于非常疏水的材料以助于更快溶解，或用于需要快速起效的 情况，如速释药物。
[0009] 药物活性材料可以仅作为纳米粒子递送，或作为并入充当递送媒介物的更大复合 粒子中的纳米粒子组分递送。例如，US 2003-0166509描述了纳米粒子的喷雾干燥以形成可 吸入的更大尺寸的粒子。该纳米粒子截留在沉淀的赋形剂的骨架网络中，这构成可吸入大 小的更大粒子。该可吸入粒子被描述为实现了药物在递送于肺中的靶点时的"持续作用"， 因为这些复合粒子的降解比裸纳米粒子慢并随着发生这种降解释放截留的纳米粒子中的 材料。通常，由水性悬浮液喷雾干燥纳米粒子。为了确保悬浮液原料的均匀性，这些方法通 常在液相中包括表面活性剂。尽管常用，但表面活性剂的使用可能增加不良临床副作用的 风险。因此，可能必须在粒子制成后除去表面活性剂，如果这种除去是有可能的，这会提高 制造成本或复杂性。尽管如此，可以将纳米粒子制成基本结晶，这也避免了在非晶粒子中常 发现的不稳定性和吸湿性问题。
[0010] WO 2012/051426公开了聚集纳米微粒状药物制剂、生产所述制剂的方法及其用 途。
[0011] 本发明利用喷雾干燥技术，其能在改进的聚集粒子的生成中实现控制和效率，这 可提供一个或多个下列益处：提高吸入组合物的物理和/或化学性质，特别是结晶度的控 制；提高制造和/或递送效率；制造中更高的灵活性，这允许对各种药物活性材料和赋形剂 使用单一技术平台；改进的药物递送特性；更长的贮存寿命；为配方师、医护人员和/或患 者提供更大的选择。
[0012] 发明概沭 下列发明涉及包含纳米微粒状药物粒子的聚集粒子。
[0013] 第一方面，本发明涉及包含芜地溴铵的纳米微粒状药物粒子的聚集粒子。
[0014] 在本发明的另一方面中，该聚集粒子进一步包含三苯乙酸维兰特罗的纳米微粒状 药物粒子。
[0015] 在本发明的另一方面中，该聚集粒子进一步包含糠酸氟替卡松的纳米微粒状药物 粒子。
[0016] 本发明的聚集粒子可进一步包含纳米微粒状赋形剂粒子和一种或多种粘合剂。
[0017] 本发明还涉及包含所述聚集粒子的适合吸入的粉末组合物、生产所述聚集粒子的 方法和所述粉末组合物在呼吸系统疾病，如哮喘和Coro的治疗中的用途。
[0018] 附图简沭 图1显示输入的原料药(化合物A、化合物B和化合物C)的典型XRPD图。
[0019] 图2显示输入的赋形剂在珠磨之前的典型XRPD图。
[0020] 图3显示表1的样品1的聚集粒子的扫描电子显微照片。
[0021] 图4显示样品I (喷雾干燥粉末）的XRPD图。
[0022] 图5显示表1的样品2、3和4的聚集粒子的扫描电子显微照片。
[0023] 图6样品2、3和4 (喷雾干燥粉末）的XRPD图。
[0024] 图7表1的样品5、6和7的聚集粒子的扫描电子显微照片。
[0025] 图8样品5、6和7 (喷雾干燥粉末）的XRPD图。
[0026] 图9表1的样品8、9和10的聚集粒子的扫描电子显微照片。
[0027] 图10样品8、9和10 (喷雾干燥粉末）的XRPD图。
[0028] 图11样品5和7聚集体和惨合物在稳定性存储后的总杂质。
[0029] 图12样品10掺合物在稳定性存储后的细粒剂量百分比。
[0030] 图13样品10掺合物在稳定性存储后的总杂质。
[0031] 图14表12的样品12、13和14的聚集粒子的扫描电子显微照片。
[0032] 图15样品12、13和14 (喷雾干燥粉末）的XRPD图。
[0033] 图16表15的样品12、13和14的聚集粒子-乳糖掺合物在装入泡罩条后的扫描 电子显微照片。
[0034] 发明详沭 本发明涉及包含芜地溴铵的纳米微粒状药物粒子和任选纳米微粒状赋形剂粒子和任 选粘合剂的聚集粒子。本发明还涉及包含所述聚集粒子的适合吸入的粉末组合物、生产所 述聚集粒子的方法和所述粉末组合物在呼吸系统疾病，如哮喘和COPD的治疗中的用途。
[0035] 本发明公开了通过利用喷雾干燥技术的方法制成的聚集粒子。作为本发明的另一 方面的这些方法可提高吸入组合物的物理和/或化学性质，特别是结晶度的控制并提高制 造和递送效率。
[0036] 本文所述的方法可以有利地在该方法全程中基本保持药物和赋形剂粒子的预选 基本结晶形式。这消除了制成其中组分为不合意结晶形式(这可能影响产品性能，如稳定性 (贮存寿命)）的吸入粉末组合物的风险。
[0037] 本发明的聚集粒子和包含所述粒子的粉末组合物可提供比传统系统改进的性能， 如改进的物理和化学稳定性。例如，三苯乙酸维兰特罗与一种或多种其它药物活性剂或载 体一起并入聚集粒子构造中已表明与包含微粉化药物粒子和粗粒载体的传统组合物相比 显著改进了这种β_激动剂的化学稳定性特性。它们与传统组合物相比还具有改进的递送 效率，如提高的细粒剂量（％FPD)分数。在聚集粒子包含多于一种药物的纳米粒子的情况下， 药物之间的％FPD变化较小。
[0038] 本文所用的术语"标称剂量的％FPD"是指标称剂量中小于5微米的百分比。
[0039] 在相同聚集粒子中并入多种治疗活性药物还确保各活性剂沉积到肺组织中的相 同靶向位置，这可提供协同效应。
[0040] 由大表面积的纳米粒子构成的聚集粒子与包含微粉化药物粒子的传统组合物相 比还可能具有提高的溶出速率。具有相对较高的水溶性的赋形剂的并入可进一步提高该聚 集粒子的溶出速率。这与微粉化药物相比可改进吸入药物的药代动力学和安全特性。
[0041] 第一方面，本发明涉及包含芜地溴铵的纳米微粒状药物粒子的聚集粒子。
[0042] 除非另行规定或从其使用情境中显而易见，本文所用的术语"纳米微粒状"应是指 尺寸小于1微米的粒子。
[0043] 本文所用的术语"药物"是指在疾病或病症的治疗或预防中具有治疗或预防作用 的材料。
[0044] 在本发明的另一方面中，该聚集粒子进一步包含三苯乙酸维兰特罗的纳米微粒状 药物粒子。
[0045] umeclidinium与维兰特罗的比率可以为大约10:1至1: 1，例如大约10:1、5:1、 2. 5:1和L 25:1。在本发明的另一方面中，umeclidinium与维兰特罗的比率为5:1。
[0046] 在本发明的另一方面中，该聚集粒子进一步包含糠酸氟替卡松的纳米微粒状药物 粒子。
[0047] umeclidinium与糠酸氟替卡松的比率可以为大约1:4至2:1，例如大约1:1.6、 1:3、1· 25:1和1.25:2。在本发明的另一方面中，umeclidinium与糠酸氟替卡松的比率为 1. 25:1。
[0048] 本文所用的术语"芜地溴铵"是指4-[羟基（二苯基）甲基]-1-{2-[(苯基甲基） 氧基]乙基}-1_氮鎗（azonia)双环[2. 2. 2]辛烷溴化物。
[0049] 本文所用的术语"umeclidinium"是指4-[轻基（二苯基）甲基]-1-{2-[(苯基 甲基）氧基]乙基}-1-氮鎗（azonia)双环[2.2.2]辛烷。
[0050] 本文所用的术语"糠酸氟替卡松"是指6 α，9 α -二氟-17 α - [ (2-呋喃基羰基） 氧基]-11 β -轻基-16 α -甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17 β -硫代甲酸（carbothioic acid) 氟甲基酯。
[0051] 本文所用的术语"三苯乙酸维兰特罗"是指4- {(IR) -2- [ (6- {2- [ (2, 6-二氯苄基） 氧基]乙氧基}-己基）氨基]轻乙基} -2_ (轻甲基）酌·二苯乙酸盐。
[0052] 本文所用的术语"维兰特罗"是指4-{(IR)-2-[(6-{2-[(2, 6-二氯苄基）氧基]乙 氧基}_己基）氨基]-1-羟乙基}-2_(羟甲基）酚。
[0053] -方面，本发明提供包含芜地溴铵、三苯乙酸维兰特罗和糠酸氟替卡松的纳米微 粒状药物粒子的聚集粒子。
[0054] 在另一方面中，本发明提供包含芜地溴铵、三苯乙酸维兰特罗和糠酸氟替卡松的 纳米微粒状药物粒子的聚集粒子，其中umeclidinium与维兰特罗的比率为5:1且其中 umeclidinium与糠酸氟替卡松的比率为L 25:1。
[0055] 在本发明的再一方面中，该纳米微粒状药物粒子具有预选的基本结晶形式。
[0056] 本文所用的术语"预选的基本结晶形式"是指例如通过XRH)测得的形成聚集粒子 前的材料样品具有的所需结晶形式。
[0057] 本发明的聚集粒子可以仅含纳米微粒状药物粒子或可进一步包含赋形剂的纳米 微粒状粒子。一种或多种赋形剂可并入聚集粒子制备法中。合适的赋形剂包括，但不限于， 氨基酸，如亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸和甘氨酸、糖，如乳糖、蔗糖、葡萄糖和海藻糖、硬脂酸 盐，例如硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酸和硬脂酸钙、脂肪酸酯、糖醇，如甘露醇、山梨糖醇、肌 醇、木糖醇、赤藓糖醇、乳糖醇和麦芽糖醇、胆固醇、环糊精、EDTA、抗坏血酸、维生素 E衍生 物、二-酮基-哌嗪、掩味剂、阿斯巴甜、三氯蔗糖和柠檬酸。特别优选的赋形剂包括独自或 组合的乳糖、亮氨酸、甘露醇和硬脂酸镁。在本发明的另一方面中，聚集粒子包含纳米微粒 状赋形剂粒子，所述赋形剂粒子包含乳糖或亮氨酸和硬脂酸镁。
[0058] -方面，本发明提供包含芜地溴铵、三苯乙酸维兰特罗和糠酸氟替卡松的纳米微 粒状药物粒子和一种或多种赋形剂的纳米微粒状赋形剂粒子的聚集粒子。
[0059] -方面，本发明提供包含芜地溴铵、三苯乙酸维兰特罗和糠酸氟替卡松的纳米微 粒状药物粒子和亮氨酸和/或硬脂酸镁的纳米微粒状赋形剂粒子的聚集粒子。
[0060] 在另一方面中，本发明提供包含芜地溴铵、三苯乙酸维兰特罗和糠酸氟替卡松 的纳米微粒状药物粒子和一种或多种赋形剂的纳米微粒状赋形剂粒子的聚集粒子，其中 umeclidinium与维兰特罗的比率为5:1，且另外其中umeclidinium与糠酸氟替卡松的比率 为 1. 25:1。
[0061] 在另一方面中，本发明提供包含芜地溴铵、三苯乙酸维兰特罗和糠酸氟替卡松的 纳米微粒状药物粒子和亮氨酸和/或硬脂酸镁的纳米微粒状赋形剂粒子的聚集粒子，其中 umeclidinium与维兰特罗的比率为5:1，且另外其中umeclidinium与糠酸氟替卡松的比率 为 1. 25:1。
[0062] 令人惊讶地，本发明的聚集粒子可以在不存在均质化表面活性剂的情况下制备， 其可以在形成分散体之前、之中或之后添加到非水液体分散体中。均质化表面活性剂的不 存在使得不需要萃出这种添加剂的进一步的步骤，由此简化该方法。萃取也经证实困难且 吸入递送用的粉末组合物中的任何残留表面活性剂可能造成安全问题或产品稳定性风险。 [0063] 在本发明的另一方面中，该聚集粒子基本不含悬浮均质化表面活性剂。
[0064] 本文所用的术语"均质化表面活性剂"是指溶解在非水液体分散介质中、降低该液 体与分散在该液体介质中的固体材料之间的界面张力并在尺寸缩减过程，例如珠磨中使用 的化合物。
[0065] 本发明的聚集粒子可能含有选自聚合物、葡聚糖、取代葡聚糖、脂质和/或表面活 性剂的一种或多种粘合剂。聚合粘合剂包括，但不限于PLGA、PLA、PEG、壳聚糖、PVP、PVA、透 明质酸、DPPC和DSPC。
[0066] 本文所用的术语"粘合剂"是指溶解在非水液体分散介质中的有助于保持各个聚 集粒子的结构完整性的材料。
[0067] 粘合剂还可能有助于赋予聚集粒子某些特性。例如，本发明的聚集体可以使用肺 内源性的粘合剂材料，如DPPC或卵磷脂，它们被批准为公认安全("GRAS")。由于它们是肺 内源性的，这些材料有可能不被视为外来的。此外，通过小心选择粘合剂材料，可以改变活 性治疗成分的溶出速率，可能影响该组合物的药代动力学和药效学（PK/PD)特征。
[0068] 该粘合剂还可能有助于确立稳定和化学均匀的表面。因此，可以赋予该气溶胶组 合物极其可预测的性能和粉末流动特性，因为该粘合剂可能控制复合粒子的外部物理特性 和相应地物理稳定性。
[0069] 粘合剂在并入该聚集粒子时占聚集粒子组成的0. 1至30 %w/w。粘合剂优选为聚 集粒子组成的20%w/w或更少，如15、10、5、2. 5或l%w/w。
[0070] 该粘合剂还可能包含一定量的在聚集粒子形成前溶解在非水液体中的纳米微粒 状赋形剂和/或纳米微粒状药物。
[0071] 本发明的聚集粒子可以是基本球形或不规则的，聚集粒子的特定形状可能影响产 物性能。例如，当与粗粒载体，如乳糖掺合并由干粉吸入器递送时，纳米微粒状药物和（当存 在时）纳米微粒状赋形剂粒子的基本球形聚集粒子可能具有比不规则形状的聚集粒子改进 的分散性质。
[0072] 在本发明的另一方面中，该聚集粒子是基本球形的。
[0073] 在本发明的另一方面中，该聚集粒子是基本非球形或不规则的。
[0074] 本发明的聚集粒子以适合沉积到呼吸道的所需区域上的尺寸制备。本文中公开的 聚集粒子通常具有小于100微米的质量中位空气动力学直径。局部递送至肺的细支气管区 域的聚集粒子通常具有小于10微米，例如大约3至大约10微米，如大约3至大约6微米， 例如大约4至大约5微米的质量中位空气动力学直径。递送至肺泡区的聚集粒子通常具有 小于大约3微米的质量中位空气动力学直径。例如，肺泡递送组合物具有1至3微米，例如 大约1至2微米的质量中位空气动力学直径。
[0075] 本文所用的术语"质量中位空气动力学直径"是指粒子群的按质量计的中值尺寸， 其中例如如通过激光衍射，例如Malvern, Sympatec测定，50%的粒子高于这一直径且50% 低于这一直径。
[0076] 本文所用的术语"X10"是指粒度分布中的直径--其中粒子群的10%低于这一尺 寸。
[0077] 本文所用的术语"X50"是指粒度分布中的中值直径，其中粒子群的一半高于这一 值，一半低于这一值。
[0078] 本文所用的术语"X90"是指粒度分布中的直径--其中粒子群的90%低于这一尺 寸。
[0079] 在本发明的另一方面中，该聚集粒子具有大约1微米至大约6微米的质量中位空 气动力学直径。
[0080] 本发明的聚集粒子可含有0. 01%w/w至100%w/w的纳米微粒状药物粒子，如10、20、 30、40、50、60、70、80、90%w/w的纳米微粒状药物粒子。
[0081] 本发明的聚集粒子通常通过经吸入器，如定量吸入器（MDI)或干粉吸入器（DPI) 吸入给药。该聚集粒子可以不经进一步配制而递送，或它们可以与一种或多种可药用赋 形剂混合以提供用于递送的组合物。合适的赋形剂包括，但不限于，氨基酸，如亮氨酸、异 亮氨酸、缬氨酸和甘氨酸、糖，如乳糖、蔗糖、葡萄糖和海藻糖、聚（氨基酸），如三亮氨酸 (trileucine)、硬脂酸盐，如硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸钠、糖脂肪酸酯、糖醇，如甘露醇、 山梨糖醇、肌醇、木糖醇、赤藓糖醇、乳糖醇和麦芽糖醇、糖酸、胆固醇、环糊精、EDTA、维生素 E及其衍生物，如生育酚，如α-生育酚、Y-生育酚和生育三烯酚、二-酮基哌嗪、掩味剂， 如阿斯巴甜、和无机材料。优选的赋形剂包括，但不限于，乳糖、亮氨酸、硬脂酸镁及其组合。
[0082] 与聚集粒子混合以提供粉末组合物的赋形剂，如乳糖，例如一水合α -乳糖可构 成该制剂的大约l%w/w至大约99%w/w，例如大约91%w/w至大约99%w/w，如92%w/w。这种赋 形剂，例如乳糖的粒度通常比本发明的聚集粒子大得多。当载体是乳糖时，其通常作为具有 60-90微米MMD (质量中值直径）的磨碎乳糖存在。
[0083] 乳糖组分可能包含细乳糖粒级。"细"乳糖粒级是指具有小于7微米，如小于6微 米，例如小于5微米的粒度的乳糖粒级。"细"乳糖粒级的粒度可能小于4.5微米。细乳糖 粒级如果存在，可占总乳糖组分的2至10%w/w，如3至6%w/w "细"乳糖，例如4. 5%w/w "细" 乳糖。
[0084] 硬脂酸镁（MgSt)如果存在于该组合物中，通常以该组合物总重量的大约0. 2至 2%w/w，例如 0· 6 至 2%w/w 或 0· 5 至 L 75%w/w，例如(λ 6%、0· 75%、1%、L 25% 或 L 5%w/w 的量 使用。硬脂酸镁通常具有1至50微米，更特别1-20微米，例如1-10微米的粒度。硬脂酸 缓的商业来源包括 Peter Greven、Covidien/MalIinckodt 和 FACI。
[0085] 在本发明的另一方面中，提供包含聚集粒子和一种或多种可药用赋形剂的粉末组 合物。
[0086] 在本发明的另一方面中，提供包含与乳糖和/或硬脂酸镁掺合的聚集粒子的粉末 组合物。
[0087] 一方面，本发明提供包含聚集粒子的粉末组合物，所述聚集粒子包含芜地溴铵、三 苯乙酸维兰特罗和糠酸氟替卡松的纳米微粒状药物粒子。
[0088] 在另一方面中，本发明提供包含聚集粒子的粉末组合物，所述聚集粒子包含芜地 溴铵、三苯乙酸维兰特罗和糠酸氟替卡松的纳米微粒状药物粒子，其中umeclidinium与维 兰特罗的比率为5:1，且另外其中umeclidinium与糠酸氟替卡松的比率为L 25:1。
[0089] 在再进一步的方面中，本发明提供包含聚集粒子的粉末组合物，所述聚集粒子包 含芜地溴铵、三苯乙酸维兰特罗和糠酸氟替卡松的纳米微粒状药物粒子和一种或多种赋形 剂的纳米微粒状赋形剂粒子。
[0090] 在再进一步的方面中，本发明提供包含聚集粒子的粉末组合物，所述聚集粒子包 含芜地溴铵、三苯乙酸维兰特罗和糠酸氟替卡松的纳米微粒状药物粒子和亮氨酸和/或硬 脂酸镁的纳米微粒状赋形剂粒子。
[0091] 在再进一步的方面中，本发明提供包含聚集粒子的粉末组合物，所述聚集粒子包 含芜地溴铵、三苯乙酸维兰特罗和糠酸氟替卡松的纳米微粒状药物粒子和一种或多种赋 形剂的纳米微粒状赋形剂粒子，其中umeclidinium与维兰特罗的比率为5:1，且另外其中 umeclidinium与糠酸氟替卡松的比率为L 25:1。
[0092] 在再进一步的方面中，本发明提供包含聚集粒子的粉末组合物，所述聚集粒子包 含芜地溴铵、三苯乙酸维兰特罗和糠酸氟替卡松的纳米微粒状药物粒子和亮氨酸和/或硬 脂酸镁的纳米微粒状赋形剂粒子，其中umeclidinium与维兰特罗的比率为5:1，且另外其 中umeclidinium与糠酸氟替卡松的比率为L 25:1。
[0093] 通过干粉吸入器给药的聚集粒子或包含聚集粒子的粉末组合物可并入在安装在 合适的吸入装置内的药品包装上提供的多个密封剂量容器中。如本领域中已知，这些容器 可以一次一个地破裂、剥开或以其它方式打开并通过在吸入装置的管嘴上吸气给予干粉组 合物的剂量。
[0094] 该药品包装可呈不同的形式，例如圆盘形或细长条。代表性的吸入装置是 GlaxoSmithKline 出售的 DISKHALER?和 DISKUS?装置。例如在 GB 2242134A 中描述了 DISKUS?吸入装置。
[0095] 聚集粒子或其粉末组合物也可以以吸入装置中的容积储库（bulk reservoir) 形式提供，该装置随之带有计量机构以从该储备向吸入通道计量出一定剂量的组合物，其 中在该装置的管嘴处吸气的患者能够吸入该计量的剂量。这种类型的示例性市售装置是 AstraZeneca 的 TURBUHALER?、Schering 的 TWISTHALER?和 Innovata 的 CLICKHALER?。 [0096] 此外，聚集粒子或其粉末组合物可存在于胶囊或药筒(每个胶囊/药筒为一剂)， 然后通常由患者按需要将它们置于吸入装置中。该装置具有破坏、刺穿或以其它方式打 开胶囊的工具以便当患者在装置管嘴处吸气时能将该剂量携带到患者肺部。作为这种装 置的市售实例，可以提到 GlaxoSmithKline 的 ROTAHALER ?和 Boehringer Ingelheim 的 handihaler?〇
[0097] 除了从无源装置（passive device)给药外，聚集粒子或其粉末组合物可以从有源 装置（active device)递送，该装置利用非来自患者吸气努力的能量递送或打散该制剂剂 量。
[0098] 本发明的聚集粒子及其粉末组合物还可借助合适的液化推进剂以气溶胶形 式从加压包装，如定量吸入器给药。气溶胶组合物通常包含悬浮在液化推进剂，如氟 碳化合物或含氢的氯氟烃或其混合物，特别是氢氟烷烃，尤其是1，1，1，2-四氟乙烷、 1，1，1，2, 3, 3, 3-七氟-正丙烷或其混合物中的本发明的聚集粒子或其粉末组合物。该气溶 胶组合物可任选含有本领域中公知的附加制剂赋形剂，如例如W094/21229和W098/34596 中描述的表面活性剂，例如油酸、卵磷脂或低聚乳酸衍生物，和/或助溶剂，例如乙醇。加压 制剂通常装在用阀(例如计量阀）密封并组装到带有管嘴的致动器上的罐子(例如铝罐）中。 [0099] 通常作为全自动工艺的一部分将聚集粒子与载体掺合制备粉末组合物和/或将 聚集粒子或其粉末组合物并入密封剂量容器，如泡罩包装中。涉及机械力的此类加工会使 聚集粒子破裂以致细粒剂量降低。已经令人惊讶地发现，在聚集粒子构造中掺入纳米微粒 状硬脂酸镁改进了这些粒子的稳健性，以降低加工过程中的破裂风险。
[0100] 可以通过扫描电子显微术（SEM)观察与聚集粒子构造中存在硬脂酸镁相关的降低 的破裂风险。可以比较加工之前和之后的聚集粒子或粉末组合物的样品。类似地，可以比 较含有不同量的硬脂酸镁的样品以表明提高硬脂酸镁的量使得加工后的聚集粒子更呈球 形和更完整。加工后更完整的聚集粒子具有更高的细粒剂量。
[0101] 不希望受制于理论，但推测，聚集体变形和破裂导致细粒剂量降低而非提高，因为 聚集体粒子的碎片由于它们的更大表面积和降低的质量而更强粘附到载体粒子上。也可能 产生更大的机械联锁。这样的碎片在随后由干粉吸入器（DPI)雾化时无法分离。这通过使 用Next Generation Impactor (NGI)生成的沉积数据证实，其表明对于表现不佳的组合物 (即其中在加工后存在聚集粒子破裂迹象)，药物阶段沉积（drug stage deposition)与载体 乳糖沉积重合。
[0102] 在另一方面中，本发明提供硬脂酸镁在聚集粒子中以改进该聚集粒子的稳健性的 用途，其中该聚集粒子包含一种或多种药物活性成分的纳米微粒。
[0103] 在另一方面中，本发明提供硬脂酸镁在干粉组合物中以改进所述聚集粒子的稳健 性的用途，其中所述干粉组合物包含含有一种或多种药物活性成分的纳米微粒的聚集粒 子。
[0104] 一方面，硬脂酸镁以纳米微粒形式存在。纳米微粒状硬脂酸镁(MgSt)如果存在于 该聚集粒子中，通常以聚集粒子总重量的大约I. 〇至75%w/w，例如大于或等于10、20、30、 40、50、60或70%w/w%的量使用。一方面，聚集粒子包含大约20. 0至40. 0%w/w的量的纳米 微粒状硬脂酸镁。
[0105] 另一方面，本发明提供包含一种或多种药物活性成分的纳米微粒状药物粒子和纳 米微粒状赋形剂粒子的聚集粒子，其中所述赋形剂是硬脂酸镁，且另外其中该聚集粒子具 有大于0. 5MPa (兆帕）的聚集体强度。
[0106] 合适的药物活性成分包括例如，但不限于，β_激动剂，如昔美酸沙美特罗、维兰特 罗盐(例如三苯乙酸盐)和福莫特罗盐(例如富马酸盐);抗胆碱能药，如umeclidinium盐(例 如溴化物)、噻托溴铵（tiotropium)盐(例如溴化物）和异丙托铵（ipratropium)盐(例如溴 化物）；和皮质类固醇，如丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松和环索奈德。优选的药 物活性成分组合包括a)芜地溴铵和三苯乙酸维兰特罗，b)芜地溴铵、三苯乙酸维兰特罗 和糠酸氟替卡松，和c)芜地溴铵和糠酸氟替卡松。
[0107] 另一方面，提供包含本发明的聚集粒子和一种或多种可药用赋形剂，如乳糖的粉 末组合物。
[0108] 再一方面，提供包含本发明的聚集粒子或粉末组合物的吸入器，其中该吸入器是 干粉吸入器或定量吸入器。
[0109] 可作为以MPa为单位测得的聚集体强度显示聚集粒子的特定样品的稳健性，并可 以使用单轴力试验（Uniaxial Force Test)方法评估。这种方法利用质构仪压缩聚集粒子 样品并测量使聚集粒子变形所需的力。在另一方面中，通过使用质构仪的单轴力试验方法 测定聚集粒子样品的聚集体强度，其包括以下步骤： a) 在试验冲模（8毫米直径，17. 0毫米深度）中装入聚集粒子，避免压实该聚集粒子； 然后 b) 将上冲头置于起始位置--刚刚接触所述聚集粒子的上表面；然后 c) 启动试验程序，其中所述上冲头以恒定0. 5毫米/秒压缩所述聚集粒子直至实现 240MPa的应力，此后以5毫米/秒移开所述上冲头。
[0110] 在本发明的另一方面中，提供包含芜地溴铵的纳米微粒状药物粒子的聚集粒子的 制备方法，所述方法包括： (a) 形成纳米微粒状药物粒子和任选纳米微粒状赋形剂粒子在非水液体中的分散体， 其中所述纳米微粒状药物粒子和（当存在时）所述纳米微粒状赋形剂粒子在所述非水液体 中具有小于10毫克/毫升的溶解度，且其中所述纳米微粒状药物粒子和（当存在时)所述纳 米微粒状赋形剂粒子具有预选的基本结晶形式，然后 (b) 任选将一种或多种粘合剂添加到步骤（a)的分散体中；然后 (c) 喷雾干燥所述分散体以生成聚集粒子，其中所述纳米微粒状药物和（当存在时）纳 米微粒状赋形剂粒子已保持它们的预选的基本结晶形式。
[0111] 在另一方面中，可通过包括下列步骤的方法制备包含硬脂酸镁纳米粒子的本发明 的聚集粒子： (a) 形成一种或多种药物活性成分的纳米微粒状药物粒子和纳米微粒状赋形剂粒子 在非水液体中的分散体，其中所述赋形剂是硬脂酸镁，且其中所述纳米微粒状药物粒子和 纳米微粒状赋形剂粒子在所述非水液体中具有小于10毫克/毫升的溶解度；然后 (b) 喷雾干燥所述分散体以生成具有大于0. 5MPa的聚集体强度的聚集粒子。
[0112] 该方法的步骤（a)中的非水液体可以是各药物和赋形剂在其中具有小于10毫克/ 毫升的溶解度的任何非水液体。合适的非水分散介质包括，但不限于醇，如乙醇和丙醇，酮， 如丙酮和甲乙酮，酯，如乙酸乙酯和乙酸异丙酯，烷烃(线性或环状)，如异辛烷、环己烷和甲 基环己烷，氯化烃，如Pll和P12,氟化烃，如pl34a和p227,和醚，如甲基-叔丁基醚（MTBE) 和环戊基-甲基-醚（CPME)。各种分散介质的混合物在本发明的范围内，包括上列介质种 类的混合物，以实现该药物和赋形剂粒子所需的环境。特别优选的非水液体是选自异辛烷、 环己烷、乙酸异丙酯及其混合物的那些。
[0113] 本文所用的术语"非水液体"是指是除水之外的液体(例如有机液体）的物质。
[0114] 步骤（a)中的非水液体(药物和/或赋形剂粒子在其中具有小溶解度)的选择可提 供额外优点，如改进聚集粒子的结晶度和球度。在少量药物和/或赋形剂粒子溶解在该分 散体中的情况下，该分散体中的其余未溶解的结晶药物和赋形剂粒子可以在喷雾干燥步骤 的过程中充当晶种并促进溶解的药物和/或赋形剂材料转化成所需晶型。
[0115] 在本发明的一个方面中，在珠磨机，如Cosmo Drais 2中制备药物和（当存在时)赋 形剂粒子的纳米微粒。将要研磨的药物和（当存在时)赋形剂粒子悬浮在非水液体中。上文 已经描述了合适的非水液体以及药物和赋形剂材料在这种介质中的溶解度。
[0116] 珠磨机由给定材料和珠粒尺寸的珠粒在尺寸合适的容器中制成。在本发明的一个 方面中，该磨机中所用的珠粒是尼龙或钇稳定的氧化锆珠。在研磨室中可以使用任何合适 的珠粒尺寸，例如0. 3毫米或0. 4毫米的珠粒。使用蠕动泵使该悬浮液循环经过研磨室。在 珠磨机中可以使用尺寸合适的筛网，如〇. 15毫米的筛网，以留住珠粒。选择研磨速度以运 行至适当结果，例如最大值的80%。由此研磨该悬浮液并再循环直至药物粒度降至所需尺 寸。可以选择珠磨机的运行条件以获得药物和任选赋形剂的尺寸合适的纳米粒子。
[0117] 在本发明的一个方面中，聚集粒子的制备方法进一步包括形成所述纳米微粒状药 物粒子和任选纳米微粒状赋形剂粒子的步骤，其中所述形成步骤包括在非水液体中珠磨所 述药物和（当存在时）所述赋形剂的较大粒子以生成纳米微粒状药物粒子和（当存在时）纳 米微粒状赋形剂粒子。
[0118] 在本发明的另一方面中，分开研磨药物和赋形剂的粒子。如果研磨多于一种药物， 可以分开研磨各药物，或可以一起研磨所有药物。然后在喷雾干燥前混合磨碎的药物和赋 形剂粒子的分散体。
[0119] 在本发明的再一方面中，一起同时研磨一种或多种药物和赋形剂的粒子。这种"共 研磨"法有利地提供纳米微粒状药物和纳米微粒状赋形剂的密切混合。
[0120] 本发明的非水液体分散体中的纳米微粒状药物和赋形剂材料的有效平均粒度通 常小于1000纳米，例如小于大约500纳米、400纳米、300纳米、250纳米、100纳米或50纳 米。在本发明的另一方面中，该非水分散体中50%或更多的纳米微粒状药物粒子和/或50% 或更多的纳米微粒状赋形剂粒子在喷雾干燥前具有小于1000纳米的平均粒度。在本发明 的另一方面中，纳米微粒状药物粒子具有小于大约400纳米的有效平均粒度。在本发明的 另一方面中，纳米微粒状赋形剂粒子具有小于大约400纳米的有效平均粒度。
[0121] 本文所用的术语"小于大约1000纳米的有效平均粒度"是指在通过光散射技术测 量时至少50%的药物粒子具有小于大约1000纳米的重均粒度。
[0122] 最终加工阶段涉及通过分散体的喷雾干燥制备聚集粒子。合适的喷雾干燥器包括 Niro Mobile Minor和PSD-I喷雾干燥器。可以使用并流和混合流干燥配置。因此,配有可 操作的Watson Marlow懦动泵505的PSD-1型Niro Pharmaceutical喷雾干燥器可用于此 用途。该喷雾干燥器可配有合适的喷雾喷嘴，如具有120盖（cap)的Spraying Systems双 流体SU-4 60/100或旋转喷嘴。
[0123] 借助喷雾喷嘴，双流体喷嘴可以使用氮气作为雾化气体。适用于此用途的入口温 度也为80至180°C。根据非水原料的物理化学性质和原料进料速率，可以使用其它入口温 度。
[0124] 该悬浮液原料可以以所需进料速率供应，并按需要设定入口温度。示例性进料速 率为30至120毫升/分钟。旋转喷嘴可以以最多35000 RPM运行。
[0125] 也可以使用氮气作为雾化气体和干燥气体。
[0126] 可以在干燥器出口使用旋风器或袋滤器收集聚集粒子并可以通过扫描电子显微 镜（SEM)测定单个粒子的尺寸。
[0127] 本发明的聚集粒子或粉末组合物可用于疗法，例如用于治疗呼吸系统疾病，如哮 喘和COTO。
[0128] 在另一方面中，本发明提供用于治疗哮喘或COPD的聚集粒子。
[0129] 在另一方面中，本发明提供用于治疗哮喘或COPD的包含聚集粒子和一种或多种 可药用赋形剂的粉末组合物。
[0130] 在另一方面中，本发明提供治疗呼吸系统疾病，如哮喘或COPD的方法，其包括给 予需要治疗的人类对象治疗有效量的聚集粒子或其粉末组合物。
[0131] 在另一方面中，本发明提供聚集粒子用于制备用于治疗呼吸系统疾病，如哮喘或 coro的药物的用途。
[0132] 本文所用的术语"治疗"是指预防疾病、改善或稳定疾病、减少或消除疾病的症状、 减慢或消除疾病的进程、和预防或延迟之前染病的人类对象的疾病复发。 实施例
[0133] 给出下列实施例以例示本发明。但是，应该理解的是，本发明不限于这些实施例中 描述的具体条件或细节。
[0134] 化合物A(也作API-A)是芜地溴铵，也称作4-[羟基（二苯基）甲基]-1-{2-[(苯 基甲基）氧基]乙基}-1_氮鎗（azonia)双环[2.2.2]辛烷溴化物，其可根据并入本文作 为参考的国际专利公开No. WO 2005/104745 (US 2007/0185155 Al)中的实施例84制备。
[0135] 化合物B (也作API-B)是糠酸氟替卡松，也称作6α，9α-二氟-17α-[(2-呋 喃基羰基）氧基]-11 β-羟基-16 α -甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代甲 酸（carbothioic acid) 氟甲基酯，其可根据并入本文作为参考的国际专利公开No. W002/12265 (US 2003/045512 Al)中的实施例 1 制备。
[0136] 化合物C(也作API-C)是三苯乙酸维兰特罗，也称作4- {(IR) -2- [ (6- {2- [ (2, 6-二 氯节基）氧基]乙氧基}_己基）氨基]_1_轻基乙基} _2_ (轻基甲基）酌·二苯乙酸盐，其 可根据并入本文作为参考的国际专利公开No. WO 03/024439 (US 2005/075394A)中的实 施例78⑴制备。
[0137] 样品制各 使用非水珠磨法、接着喷雾干燥制备表1中所列的除样品5外的聚集粒子。
[0138] 使用Netzsch MiniCer磨机或Drais Cosmo 2磨机。使用表2中所列的参数设置 该磨机。将药物和赋形剂称入合适的容器。将非水液体介质添加到该容器中并摇振内容物 直至明显润湿所有粉末。将该悬浮液倒入磨机储器中，其中液体媒介物已再循环。将该悬 浮液研磨所需持续时间，然后收集。在所有实施例中，药物和赋形剂材料在磨机中一起共研 磨。悬浮液在环境条件下储存在密封容器中直至实施喷雾干燥。表4列举所制备的悬浮液。
[0139] 使用Buchi B-290干燥器或Niro PSD-I干燥器进行喷雾干燥。表3列举所用的 干燥器参数。喷雾干燥有利地适合制造这样的聚集粒子。不依赖于药物和赋形剂，可以通 过喷雾干燥条件控制聚集体的尺寸。与喷雾干燥有关的灵活性和控制能够制成具有合意的 空气动力学性质的粒子，由此实现药物的高效递送。将粉末收集在旋风器下方的容器中。
[0140] 化合物A、B和C的盐和底物（base)之间的转换系数分别为1. 194、1和1. 592。
[0141] 表1:聚集粒子制备
【权利要求】
1. 包含宪地漠馈（umeclidinium bromide)的纳米微粒状药物粒子的聚集粒子。
2. 权利要求1的聚集粒子，其进一步包含H苯己酸维兰特罗的纳米微粒状药物粒子。
3. 权利要求2的聚集粒子，其中umeclidinium与维兰特罗的比率为5: 1。
4. 权利要求1至3中任一项的聚集粒子，其进一步包含慷酸氣替卡松的纳米微粒状药 物粒子。
5. 权利要求4的聚集粒子，其中umeclidinium与慷酸氣替卡松的比率为1. 25:1。
6. 权利要求1至5中任一项的聚集粒子，其中所述纳米微粒状药物粒子具有预选的基 本结晶形式。
7. 权利要求1至6中任一项的聚集粒子，其中所述聚集粒子进一步包含一种或多种赋 形剂的纳米微粒状赋形剂粒子。
8. 权利要求7的聚集粒子，其中所述纳米微粒状赋形剂粒子包含乳糖、亮氨酸和硬脂 酸镇中的一种或多种。
9. 权利要求8的聚集粒子，其中所述纳米微粒状赋形剂粒子包含乳糖。
10. 权利要求8或权利要求9的聚集粒子，其中所述纳米微粒状赋形剂粒子包含硬脂酸 镇。
11. 权利要求8至10中任一项的聚集粒子，其中所述纳米微粒状赋形剂粒子包含亮氨 酸。
12. 权利要求7至11中任一项的聚集粒子，其中所述纳米微粒状赋形剂粒子具有预选 的基本结晶形式。
13. 权利要求1至12中任一项的聚集粒子，其中所述聚集粒子基本不含息浮均质化表 面活性剂。
14. 权利要求1至13中任一项的聚集粒子，其中所述聚集粒子进一步包含一种或多种 粘合剂。
15. 权利要求14的聚集粒子，其中所述粘合剂包含一定量的药物。
16. 权利要求14或15的聚集粒子，其中所述粘合剂包含一定量的赋形剂。
17. 权利要求1至16中任一项的聚集粒子，其中所述聚集粒子是基本球形的。
18. 权利要求1至16中任一项的聚集粒子，其中所述聚集粒子是基本非球形或不规则 的。
19. 权利要求1至18中任一项的聚集粒子，其中所述聚集粒子具有小于大约100微米 的质量中位空气动力学直径。
20. 权利要求1至19中任一项的聚集粒子，其中所述聚集粒子具有大约1微米至大约 6微米的质量中位空气动力学直径。
21. 权利要求1至20中任一项的聚集粒子，其中所述纳米微粒状药物粒子具有小于大 约1000纳米的有效平均粒度。
22. 权利要求21的聚集粒子，其中所述纳米微粒状药物粒子具有小于大约400纳米的 有效平均粒度。
23. 权利要求1至22中任一项的聚集粒子，其中所述聚集粒子包含大约0. 01%w/w至大 约100%w/w的量的纳米微粒状药物粒子。
24. 粉末组合物，其包含权利要求1至23中任一项的聚集粒子和一种或多种可药用赋 形剂。
25. 权利要求24的粉末组合物，其中所述可药用赋形剂包含乳糖。
26. 权利要求24或25的粉末组合物，其中所述可药用赋形剂包含乳糖和硬脂酸镇。
27. 吸入器，其包含根据权利要求1至23中任一项的聚集粒子或根据权利要求24至 26中任一项的粉末组合物，其中所述吸入器是干粉吸入器或定量吸入器。
28. 根据权利要求1至23中任一项的聚集粒子的制备方法，所述方法包括： (a)形成纳米微粒状药物粒子和任选纳米微粒状赋形剂粒子在非水液体中的分散体， 其中所述纳米微粒状药物粒子和当存在时所述纳米微粒状赋形剂粒子在所述非水液体中 具有小于10毫克/毫升的溶解度，且其中所述纳米微粒状药物粒子和当存在时所述纳米微 粒状赋形剂粒子具有预选的基本结晶形式，然后 化）任选将一种或多种粘合剂添加到步骤（a)的分散体中；然后 (C)喷雾干燥所述分散体W生成聚集粒子，其中所述纳米微粒状药物和当存在时纳米 微粒状赋形剂粒子已保持它们的预选的基本结晶形式。
29. 权利要求28的方法，其进一步包括形成所述纳米微粒状药物粒子和任选纳米微粒 状赋形剂粒子的步骤，其中所述形成步骤包括在非水液体中珠磨所述药物和当存在时所述 赋形剂的较大粒子W生成纳米微粒状药物粒子和当存在时纳米微粒状赋形剂粒子。
30. 权利要求29的方法，其中所述药物和当存在时赋形剂粒子在所述非水液体中一起 同时研磨。
31. 权利要求29的方法，其中所述药物和当存在时赋形剂粒子在所述非水液体中分开 研磨并在喷雾干燥前合并/混合。
32. 权利要求28至31中任一项的方法，其中所述非水分散体中50%或更多的所述纳 米微粒状药物粒子和/或50%或更多的所述纳米微粒状赋形剂粒子在喷雾干燥前具有小于 1000纳米的平均粒度。
33. 权利要求32的方法，其中所述纳米微粒状药物粒子具有小于大约400纳米的有效 平均粒度。
34. 权利要求28至33中任一项的方法，其中所述非水液体选自异辛焼、环己焼、己酸异 丙醋及其混合物。
35. 权利要求28至34中任一项的方法，其中所述方法基本不含息浮均质化表面活性 剂。
36. 如权利要求1至23中任一项所述的聚集粒子，其用于疗法。
37. 如权利要求1至23中任一项所述的聚集粒子，其用于治疗呼吸系统疾病，如哮喘或 COPDo
38. 如权利要求24至26中任一项所述的粉末组合物，其用于疗法。
39. 如权利要求24至26中任一项所述的粉末组合物，其用于治疗呼吸系统疾病，如哮 喘或coro。
40. 治疗呼吸系统疾病，如哮喘或C0PD的方法，其包括给予需要治疗的人类对象治疗 有效量的如权利要求1至23中任一项所述的聚集粒子。
41. 治疗呼吸系统疾病，如哮喘或C0PD的方法，其包括给予需要治疗的人类对象治疗 有效量的如权利要求24至26中任一项所述的粉末组合物。
42. 如权利要求1至23中任一项所述的聚集粒子用于制备用于治疗呼吸系统疾病，女口 哮喘或COPD的药物的用途。
43. 包含一种或多种药物活性成分的纳米微粒状药物粒子和纳米微粒状赋形剂粒子的 聚集粒子，其中所述赋形剂是硬脂酸镇，且另外其中所述聚集粒子具有大于0. 5MPa的聚集 体强度。
44. 根据权利要求43的聚集粒子，其中所述一种或多种药物活性成分选自目-激动剂、 抗胆碱能药和皮质类固醇。
45. 根据权利要求43或44的聚集粒子，其包含宪地漠馈、H苯己酸维兰特罗和慷酸氣 替卡松中的一种或多种。
46. 根据权利要求45的聚集粒子，其包含宪地漠馈、H苯己酸维兰特罗和慷酸氣替卡 松。
47. 根据权利要求45或46的聚集粒子，其中所述聚集粒子包含大约1. 0至75. 0%w/w 的量的硬脂酸镇。
48. 根据权利要求47的聚集粒子，其中所述聚集粒子包含大约20. 0至40. 0%w/w的量 的硬脂酸镇。
49. 根据权利要求43至48中任一项的聚集粒子，其中所述聚集粒子具有小于大约100 微米的质量中位空气动力学直径。
50. 根据权利要求49的聚集粒子，其中所述聚集粒子具有大约1微米至大约6微米的 质量中位空气动力学直径。
51. 根据权利要求43至50中任一项的聚集粒子，其中所述纳米微粒状药物和赋形剂粒 子具有小于大约1000纳米的有效平均粒度。
52. 根据权利要求51的聚集粒子，其中所述纳米微粒状药物和赋形剂粒子具有小于大 约400纳米的有效平均粒度。
53. 根据权利要求43至52中任一项的聚集粒子，其中通过使用质构仪的单轴力试验方 法测定聚集体强度，其包括W下步骤： a) 在试验冲模（8毫米直径，17. 0毫米深度）中装入聚集粒子，避免压实该聚集粒子； 然后 b) 将上冲头置于起始位置一刚刚接触所述聚集粒子的上表面；然后 C)启动试验程序，其中所述上冲头W恒定0. 5毫米/砂压缩所述聚集粒子直至实现 240MI^的应力，此后W 5毫米/砂移开所述上冲头。
54. 粉末组合物，其包含根据权利要求43至53中任一项的聚集粒子和一种或多种可药 用赋形剂。
55. 根据权利要求54的粉末组合物，其中所述可药用赋形剂包含乳糖。
56. 吸入器，其包含根据权利要求43至53中任一项的聚集粒子或根据权利要求54至 55中任一项的粉末组合物，其中所述吸入器是干粉吸入器或定量吸入器。
57. 根据权利要求43至53中任一项的聚集粒子的制备方法，所述方法包括： (a)形成一种或多种药物活性成分的纳米微粒状药物粒子和纳米微粒状赋形剂粒子 在非水液体中的分散体，其中所述赋形剂是硬脂酸镇，且其中所述纳米微粒状药物粒子和 纳米微粒状赋形剂粒子在所述非水液体中具有小于10毫克/毫升的溶解度；然后 (b)喷雾干燥所述分散体W生成具有大于0. 5MPa的聚集体强度的聚集粒子。
58.硬脂酸镇在根据权利要求43至53中任一项的聚集粒子中W改进所述聚集粒子的 稳健性的用途。
【文档编号】A61K31/439GK104470503SQ201380030619
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2013年4月11日 优先权日:2012年4月13日
【发明者】M. 范奥尔特 M., 洪若健 申请人:葛兰素史克知识产权开发有限公司