抑制病毒聚合酶的组合物和方法
【专利摘要】本发明提供如本文所述的式I化合物： (I)式I化合物可用于抑制病毒RNA聚合酶活性和病毒复制的方法中。本发明还提供包含式I化合物的药物组合物以及使用式I化合物治疗病毒感染的方法。
【专利说明】抑制病毒聚合酶的组合物和方法
[0001] 相关申请 本申请要求2012年4月18日提交的美国临时专利申请61/625, 994号的优先权权益。
[0002] 发明背景 病毒造成包括哺乳动物且特别是人类的动物中的许多感染性疾病。与细菌感染不同， 对于病毒感染的预防和治疗，只有相对较少的药剂有效。现在已经充分了解了病毒性疾病 的生物学，包括病毒基因组转录、转译和复制。在含RNA的病毒中，一种重要的酶是RNA依 赖性RNA聚合酶，其负责病毒基因组复制。RNA依赖性RNA聚合酶为在具有负义RNA、且无 DNA阶段的所有含RNA的病毒的基因组中编码的必要蛋白。该酶催化与指定RNA模板互补 的RNA链的合成。因为病毒的复制依赖RNA聚合酶，所以该酶是新型抗病毒化合物的研发 中有前途的靶标。
[0003] 发明概述 本发明提供在抑制病毒RNA聚合酶活性或病毒复制和治疗病毒感染中使用的式I化合 物，包括其药学上可接受的盐。所述化合物通过活性药物成分的有利药物动力学、特别是结 合肠道施用，包括特别是口服来部分地表征。本发明还提供包含一种或多种式I化合物或 其药学上可接受的盐的药物组合物以及其制备方法。本发明还提供抑制病毒RNA聚合酶活 性、病毒复制和治疗病毒感染的方法。
[0004] 附图简述 图1为描绘在将化合物12i (三角形，对照）和化合物30f (圆形，实验）单剂量口服 给大鼠之后化合物12i的血浆药物动力学的曲线图，N = 4只/组。
[0005] 图2为描绘化合物12i (CMPD 1)对被黄热病毒感染的仓鼠的存活率的影响的 曲线图。**，与安慰剂相比较，Ρ〈〇·〇1。***，与安慰剂相比较，P〈〇.〇〇l。dpi (days post infection):感染后的天数。
[0006] 发明详述 本发明的一方面为由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐：
【权利要求】
1. 由式（I)表示的化合物或其药学上可接受的盐： 其中：
L1、L2、L3、L4、L5和L 6各自独立地为键或-C (R°) 2-0_连接基团； R°在每次出现时独立地为H或（C1-C6)烷基； R1、R2和R3各自独立地选自H、氨酰基、氨基硫酰基、酰基、R ltlOC (O)-、磷酰基和氨基磷酰 基； R1和R2合起来或R2和R3合起来选自羰基、硫羰基、磷酰基和（C 1-C6)烷基磷酰基； R4、R5和R6各自独立地选自H、酰基、磷酰基、烷硫基、RltlOC(O)-和氨基烷基； R7为H ;或R6、R7和它们所连接的氮合起来代表-N=CR2qR21 ; Rltl在每次出现时独立地选自H、（C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基； R2tl和R21各自独立地选自H、烷基、氨基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基； 条件是由式（I)表示的化合物不是
2. 权利要求1的化合物，其中L4、L5、L6和L7各自为键；且R 4、R5、R6和R7各自为H。
3. 权利要求2的化合物，其中L1-R1和L2-R2相同。
4. 权利要求3的化合物，其中L1-R1和L2-R2各自为H。
5. 权利要求3的化合物，其中L3-R3为H。
6. 权利要求2的化合物，其中L2-R2和L3-R3相同。
7. 权利要求6的化合物，其中L2-R2和L3-R3各自为H。
8. 权利要求6的化合物，其中L1-R1为H。
9. 权利要求2的化合物，其中L1-R1和L3-R3相同。
10. 权利要求9的化合物，其中L1-R1和L3-R3各自为H。
11. 权利要求9的化合物，其中L2-R2为H。
12. 权利要求2的化合物，其中L1-!?1、L2-R2和L 3-R3相同。
13. 权利要求1-12中任一项的化合物，其中氨酰基在每次出现时独立地为-C(=0) CH (NH2) (CH2) nCHR3〇R31，其中 η为0或1 ;且 R3tl和R31各自独立地选自H、（C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基。
14. 权利要求13的化合物，其中R3tl和R31各自独立地选自H和（C1-C 6)烷基。
15. 权利要求14的化合物，其中R3tl和R31各自独立地为（C1-C 6)烷基。
16. 权利要求15的化合物，其中η为O ;且R3tl和R31各自独立地为甲基。
17. 权利要求1-12中任一项的化合物，其中氨基硫酰基在每次出现时独立地为-C(=S) CH (NH2) (CH2) nCHR3〇R31，其中 η为O或1 ;且 R3tl和R31各自独立地选自H、（C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基。
18. 权利要求1-17中任一项的化合物，其中酰基在每次出现时独立地为-C(=0)R4°，其 中R40选自H、（C「C 6)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基。
19. 权利要求18的化合物，其中R4tl为H。
20. 权利要求18的化合物，其中R4tl为（C1-C6)烷基。
21. 权利要求1-20中任一项的化合物，其中Rici在每次出现时独立地为H。
22. 权利要求1-20中任一项的化合物，其中Rltl在每次出现时独立地为（C1-C6)烷基。
23. 权利要求1-22中任一项的化合物，其中氨基磷酰基在每次出现时独立地为-P (=0) (0R5°) NR51R52,其中 R5tl选自H、（C1-C6)烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳烷基和-(CH 2)mSC(=0) C (CH3) 2CH20H ； m为1或2 ; R51为H或（C「C6)烷基；且 R52选自H、（C1-C6)烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-CR 6°R61C(=0)0R62,其中 R6tl和R61各自独立地为H或（C1-C6)烷基；且 R62选自H、（C1-C6)烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基。
24. 权利要求23的化合物，其中R5tl为H。
25. 权利要求23的化合物，其中R5tl为芳基。
26. 权利要求 23 的化合物，其中 R5tl 为 _(CH2)mSC(=0)C(CH3)2CH 20H。
27. 权利要求26的化合物，其中m为2。
28. 权利要求23-27中任一项的化合物，其中R51为H。
29. 权利要求23-28中任一项的化合物，其中R52为芳烷基。
30. 权利要求23-28中任一项的化合物，其中R52为-CR60R61C(=0)0R 62。
31. 权利要求30的化合物，其中R6tl为H ;R61为（C「C6)烷基；且R62为（C「C6)烷基。
32. 权利要求1的化合物，其中L1、L2和L3各自为键；且R1、R 2和R3各自为H。
33. 权利要求32的化合物，其中R7为H ;L4、L5和L6各自为键；且R4、R 5和R6中的任意 两个各自为H。
34. 权利要求33的化合物，其中R4和R5各自为H。
35. 权利要求33的化合物，其中R5和R6各自为H。
36. 权利要求33的化合物，其中R4和R6各自为H。
37. 权利要求33-36中任一项的化合物，其中R4、R5和R6的任意R ltlOC(O)-的Rltl为H 或（C1-C6)烷基。
38. 权利要求33-36中任一项的化合物，其中R4、R5和R6的任意氨基烷基 为-CH 2N(CH3)20
39. 权利要求32的化合物，其中L4、L5和L6各自为键；且R6、R 7和它们所连接的氮合起 来代表-N=CR2qR21。
40. 权利要求39的化合物，其中R2tl为H且R21为氨基。
41. 权利要求39或40的化合物，其中R4和R5各自为H。
42. 权利要求32的化合物，其中R7为H ;L4、L5和L6中的至少一个为连接基团；且与所 述至少一个连接基团连接的任意R 4、R5或R6为磷酰基。
43. 权利要求1的化合物，其选自：
__M
殳其药学上可接受的盐。
44. 权利要求1的化合物，其由下式表示：
或其药学上可接受的盐。
45. 权利要求1的化合物，其选自： (S) - ((2R，3R，4S，5S) -2-氨基-3-甲基丁酸 5- (4-氨基-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧 啶-7-基）_3, 4-二羟基吡咯烷-2-基）甲酯； (25,35)-((21?，31?，45,55)-2-氨基-3-甲基戊酸5-(4-氨基-5!1-吡咯并[3,2-(1]嘧 啶-7-基）_3, 4-二羟基吡咯烷-2-基）甲酯； (S) - ((2R，3R，4S，5S) -2-氨基-4-甲基戊酸 5- (4-氨基-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧 啶-7-基）_3, 4-二羟基吡咯烷-2-基）甲酯； (2S，2' S) - (2S，3S，4R，5R)-双（2-氨基-3-甲基丁酸）2- (4-氨基-5H-吡咯并[3, 2-d] 嘧啶-7-基）-5-(羟基甲基）吡咯烷-3, 4-二基酯； (S)-(2R，3R，4S，5S)-2-氨基-3-甲基丁酸 5-(4-氨基-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧 啶-7-基）-4-羟基-2-(羟基甲基）吡咯烷-3-基酯； (S)-(2S，3S，4R，5R)-2-氨基-3-甲基丁酸 2-(4-氨基-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧 啶-7-基）-4-羟基-5-(羟基甲基）吡咯烷-3-基酯；及 其药学上可接受的盐。
46. 药物组合物，其包含权利要求1-45中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，和 药学上可接受的载体。
47. 抑制病毒复制的方法，其包括： 使病毒与有效量的权利要求1-45中任一项的化合物或其药学上可接受的盐接触。
48. 治疗受试者的病毒感染的方法，其包括： 向有需要的受试者施用有效量的权利要求1-45中任一项的化合物或其药学上可接受 的盐。
49. 权利要求47或48的方法，其中所述病毒选自RNA病毒。
50. 权利要求49的方法，其中所述病毒选自正粘病毒科（orthomyxovirid)、副粘病毒 科（paramyxoviridae)、砂粒病毒科（arenaviridae)、布尼亚病毒科（bunyaviridae)、黄病 毒科（flaviviridae)、丝状病毒科（filoviridae)、披膜病毒科（togaviridae)、小核粮核酸 病毒科（picornaviridae)和冠状病毒科（coronaviridae)。
51. 权利要求50的方法，其中所述病毒选自腺病毒（adenovirus)、鼻病毒 (rhinovirus)、甲型肝炎病毒（hepatitis A virus)、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus)、 脊髓灰质炎病毒（polio virus)、麻疫病毒（measles virus)、埃博拉病毒（Ebola virus)、 柯萨奇病毒（Coxsackie virus)、西尼罗病毒（West Nile virus)、天花病毒（smallpox virus)、黄热病毒（yellow fever virus)、登革热病毒（Dengue Fever virus)、甲型流 感病毒（influenza A virus)、乙型流感病毒（influenza B virus)、拉沙病毒（lassa virus)、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（lymphocytic choriomeningitis virus)、胡 宁病毒（Junin virus)、machuppo 病毒（machuppo virus)、瓜纳里多病毒（guanarito virus)、汉坦病毒（hantavirus)、立谷热病毒（Rift Valley Fever virus)、拉克罗斯病 毒（La Crosse virus)、加利福尼亚脑炎病毒（California encephalitis virus)、克里 米亚-刚果病毒（Crimean-Congo virus)、马尔堡病毒（Marburg virus)、日本脑炎病毒 (Japanese encephalitis virus)、基萨诺尔森林病病毒（Kyasanur Forest virus)、委内 瑞拉马脑炎病毒（Venezuelan equine encephalitis virus)、东方马脑炎病毒（eastern equine encephalitis virus)、西方马脑炎病毒（western equine encephalitis virus)、 严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS)病毒、副流感病毒 (parainfluenza virus)、呼吸道融合病毒（respiratory syncytial vitus)、庞塔托鲁 病毒（Punta Toro virus)、塔卡里伯病毒（Tacaribe virus)和皮钦德病毒（Pichinde virus)〇
52. 权利要求51的方法，其中所述病毒选自腺病毒（adenovirus)、登革热病毒（Dengue Fever virus)、马尔堡病毒（Marburg virus)、甲型流感病毒（influenza A virus)、乙型 流感病毒（influenza B virus)、胡宁病毒（Junin virus)、麻疫病毒（measles virus)、副 流感病毒（parainfluenza virus)、皮钦德病毒（Pichinde virus)、庞塔托鲁病毒（Punta Toro virus)、呼吸道融合病毒（respiratory syncytial vitus)、鼻病毒（rhinovirus)、 立谷热病毒（Rift Valley Fever virus)、SARS 病毒、塔卡里伯病毒（Tacaribe virus)、委 内瑞拉马脑炎病毒（Venezuelan equine encephalitis virus)、西尼罗病毒（West Nile virus)和黄热病毒（yellow fever virus)。
53.权利要求52的方法，其中所述病毒选自埃博拉病毒（Ebola virus)、黄热病 毒（yellow fever virus)、马尔堡病毒（Marburg virus)、甲型流感病毒（influenza A virus)和乙型流感病毒（influenza B virus)。
【文档编号】A61K31/706GK104379146SQ201380031507
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2013年4月17日 优先权日:2012年4月18日
【发明者】P.L.科蒂安, Y.S.巴布 申请人:拜奥克里斯特制药公司