用于活性成分递送的配制物的制作方法
【专利摘要】本发明一般地涉及活性成分配制物的体内递送。具体地，本发明涉及活性成分的配制物，其进一步包含作用剂，制备这些配制物的方法，以及使用所述配制物的方法。
【专利说明】用于活性成分递送的配制物
[0001] 对相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2012年5月10日提交的美国临时申请号61/645, 475的优先权的利 益，其内容在此通过提述以其整体并入用于各种目的。 发明领域
[0003] 本发明一般地涉及活性成分配制物的体内递送。具体地，本发明涉及活性成分的 配制物，其进一步包含在体内稳定量作用剂，制备这些配制物的方法，以及使用所述配制物 的方法。
[0004] 发明背景
[0005] 活性成分，如包含肽、蛋白质、核酸或小的有机分子的药物，其在体内施用时可引 起不需要的作用，如对哺乳动物（例如，人）。这种作用能显著地减损活性成分本身提供的 治疗益处。因此，需要将体内施用的不需要作用最小化的活性成分的配制物。
[0006] 发明概述
[0007] 本发明部分地基于发现了某些作用剂的内衡水平（homeostaticlevel)相对于治 疗实体（例如，治疗实体的活性成分）的不良作用是重要的。因此，本发明提供了能够抑制 或减少治疗实体不良作用的组合物或配制物。此外，本发明还提供了将所述组合物或配制 物用于治疗处理的方法。
[0008] 在一个实施方案中，本发明提供了组合物，如药物组合物，其包含活性成分和在体 内稳定量的作用剂，其中所述作用剂与通过施用活性成分而无作用剂引起的体内不良作用 相关，且其中所述体内稳定量是使所述活性成分对于所述作用剂的结合位点基本上饱和的 量。
[0009] 在另一实施方案中，本发明提供了减少活性成分不良作用的方法，其包括施用活 性成分和在体内稳定量的作用剂，其中所述作用剂与通过施用活性成分而无作用剂引起的 所述活性成分的不良作用相关，且其中所述体内稳定量是使所述活性成分对于所述作用剂 的结合位点基本上饱和的量。
[0010] 进一步提供了用于在受试者中治疗和管理疼痛的方法，其包括对受试者施用如本 文所述的药物组合物，其中所述活性成分是包含一个或多个对于EGRl的结合位点的诱骗 寡核苷酸且其中所述作用剂是钙离子。
[0011] 附图简述
[0012] 图1A-1C:寡核苷酸配制物的临床应答分数。图IA:每个检测的配制物的临床应 答分数计算为临床指征的总合且显示在条形图中（最大可能分数=13,最小可能分数= 0)。图IB和IC分别呈现"盐水+寡核苷酸"和"1:0.0146寡核苷酸：钙"配制物的表现 的可视绘图。绘图上每个褐色条形或表面标记给定临床指征发生的％。寡核苷酸分子量= 14092.92g/mol，CaCl2分子量=147.02g/mol，单链=双链寡核苷酸的反义链，寡核苷酸以 lOOmg/mL注射，N= 2-6大鼠每配制物，T-检验，不同于盐水注射：p〈0. 05。
[0013] 图2 :寡核苷酸-钙结合关系的分析。寡核苷酸（0. 05mM至3mM)在多种浓度 的CaCl2(0. 14至25mM)存在下温育。CaCl2和寡核苷酸的温育后，残留在溶液中游离 隹丐的量使用邻甲酚酞（一种结合游离I丐的染料）测量（CalciumColorimetricAssay Kit，BioVision)。结合寡核苷酸的钙的量计算为初始引入溶液中的钙减去温育后（30-60 分钟）残留的游离钙之间的差。加入溶液中的钙浓度除以寡核苷酸浓度的比例针对结合寡 核苷酸的钙浓度除以寡核苷酸浓度作图（圆形）。关系为线性：R2= 0.89,斜率=0.61，显 示大多数钙结合于寡核苷酸。同样的实验通过在2 (三角形）或12 (方形）倍过量的钙浓 度中加入NaCl在更高离子强度存在下进行。N= 1-4每条件，显示了平均值数据，寡核苷酸 分子量=14092. 92g/mol，CaCl2分子量=147. 02g/mol。
[0014] 图3 :条形图代表寡核苷酸配制物中的游离钙。寡核苷酸与CaCl2WI. 8±0. 3的 摩尔比多至寡核苷酸的溶解度极限（13. 5mM)温育。以如下寡核苷酸：CaCl2浓度（mM)测试 三种配制物：〇. 6:1. 08、7. 8:14. 04和13. 5:24. 3。在30分钟的温育时间后，使用超滤离心 膜（AMICONULTRA0.5ML3KDA，Millipore)分离游离钙且其浓度使用钙离子电极测量（黑 色条形）。相似实验在具有可与脑脊液（CSF)相比的离子强度（138mMNaCl，白色条形）的 条件下进行。虚线条形代表CSF中钙浓度内源水平的范围（l-1.4mM)。N= 2每个条件，寡 核苷酸分子量=14092. 92g/mol，CaCl2分子量=147. 02g/mol。
[0015] 图4A和4B:钙存在下寡核苷酸亲和力和稳定性研究。图4A使表明寡核苷酸对于 其靶物转录因子EGRl的结合亲和力的条形图，如使用竞争ELISA测定法测量的。生物素化 的EGRl共有串联寡核苷酸（12皮摩）结合于ELISA平板且在包含CaCl2的多种过量摩尔比 (X=CaCl2浓度/寡核苷酸浓度）的100皮摩游离竞争寡核苷酸存在（黑色条形）或不存 在（白色条形）下与含有EGRl的核蛋白提取物温育；图4B:将寡核苷酸（4yM)在提高的 CaCl2过量摩尔比（X=CaCl2浓度/寡核苷酸浓度）存在或不存在下于37°C在灭活的血清 中温育10或60分钟。在含有降解所述寡核苷酸的核酶的血清中温育后剩余的完整寡核苷 酸的量使用凝胶电泳和UV检测方法测量。数据针对初始引入溶液中的寡核苷酸初始量标 准化。
[0016] 表5A和5B显示寡核苷酸在疼痛的保留性神经损伤模型中用于预防疼痛的功效 (Decosterd和Woolf,Pain87:149-158 (2000))。媒介物（三角形）或寡核苷酸（圆形）在 手术时鞘内注射（经皮，L5/6,0.02mL) -次。疼痛使用VonFrey细丝（VF)作为机械超敏性 测量。在损伤的同侧爪上对每个如下VF细丝实施五个重复的施用：1-4-6-8-10(两次）-26 克。图5A:1. 4mg寡核苷酸无钙对比媒介物；图5B:1. 4mg寡核苷酸和CaCl2W1:0. 0198重 量比对比媒介物，且用TrisIOmM在pH7. 5缓冲。显示了中值土对于重复VF刺激的全部 应答值的40%和60%百分数；N彡4每组，T-检验后为T-Welsh分析，测试期的数据分布， 不同于媒介物；在两个研究中P< 〇. 01。
[0017] 发明详述
[0018] 本发明部分地基于发现了某些作用剂的内衡水平相对于治疗实体（例如，治疗实 体的活性成分）的不良作用是重要的。因此，本发明提供了能够抑制或减少治疗实体的不 良作用的组合物或配制物。此外，本发明还提供了使用所述组合物或配制物进行治疗处理 的方法。
[0019] 在一个方面，本发明提供了组合物，如药物组合物，其包含活性成分和直接或间接 与所述活性成分的一种或多种不良作用相关的作用剂。在一个实施方案中，作用剂是任何 实体，其内衡水平直接或间接与所述活性成分的一种或多种不良作用相关。在另一个实施 方案中，作用剂是任何实体，其内衡水平变化，例如基本上在体内施用活性成分后。在又一 个实施方案中，作用剂是任何实体，其内衡水平对活性成分的体内施用敏感。在再一个实施 方案中，作用剂是任何实体，其能够或者直接或间接与活性成分相互作用。在另一个实施方 案中，作用剂是任何实体，其能够或直接或间接与活性成分结合。
[0020] 根据本发明，所述作用剂可不同，例如，即使对于同样的活性成分，取决于所述活 性成分所施用的组织或细胞类型。在一些实施方案中，所述作用剂是离子。离子可为有机 酸，如苹果酸、抗坏血酸、酒石酸、乳酸、乙酸、甲酸、草酸或柠檬酸。在一些实施方案中，所述 作用剂是金属离子，例如铁、锌、铜、铅和镍等。在一些实施方案中，所述作用剂具有与所述 活性成分净电荷相反的电荷。在一些实施方案中，所述作用剂是阳离子或阴离子。在另一 些实施方案中，所述作用剂是钙离子、镁离子或钾离子。在另一些实施方案中，所述作用剂 是离子、碳水化合物（例如糖、淀粉等）、脂质（例如饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸、三酰基甘 油、甘油磷脂、鞘磷脂和胆固醇等）、维生素（例如硒、锌、维生素A、硫胺素、核黄素、吡哆醇 (pyridoxin)、烟酸、泛酸、钴胺素、L-抗坏血酸和a-生育酚等），或醇（例如，多元醇，如葡 萄糖和甘露醇，以及，例如乙醇等）或其组合。
[0021] 另一些实施方案中，有关脑脊液的作用剂是离子，例如，钙离子、镁离子或钾离子。 在另一些实施方案中，有关血液的作用剂是一个或多个血电解质和/或细胞外、细胞及间 质液的主要成分。在一些例示的实施方案中，有关血液的作用剂为Na+、K+、Ca2+、Mg2+、Cl' 碳酸氢根（例如，HCCV)、磷（例如，HPO广)、硫酸根（例如，SO广)、有机酸、蛋白质、金属离子 (铁、锌、铜、铅和镍等）、碳水化合物或醇（例如，葡萄糖、甘露醇、乙醇）、脂质、维生素（例 如,硒、锌）或其任何组合。
[0022] 根据本发明，用于所述活性成分组合物中的作用剂可为任何适于所述活性成分体 内施用的量，例如，抑制或减少所述活性成分而无作用剂的一种或多种不良作用的任何量。 根据本发明，所述活性成分的一种或多种不良作用包括作为在体内施用活性成分的结果产 生的任何不想要或不合意的作用。不良作用可为任何长期或短作用，局部或全身作用，或任 何与活性成分的毒性相关的作用。例示的不良作用包括疼痛、头痛、呕吐、心律失常、颤抖、 呼吸抑制、眩晕、运动控制丧失、缺乏协调性、疲劳、记忆缺损、皮疹或麻木。在一个实施方案 中，在使用诱骗寡核苷酸治疗疼痛的情况下，所述不良作用可为相对轻微（例如，啮齿或犬 科动物模型中的轻度尾部运动）或更严重（例如，癫痫），或可包括肌肉颤动、肢体中肌紧张 增加、全身僵硬、疼痛，或自发发声（spontaneousvocalization)。
[0023] 在一个实施方案中，用于所述活性成分的组合物的作用剂是体内稳定的量。本文 所用的"体内稳定的量"是与所述活性成分一起施用后未引起所述作用剂在体内的内源水 平（例如，内衡水平）的任何实质的或可检测的变化的作用剂的量。或者"体内稳定的量" 是与所述活性成分一起施用后抑制或减少活性成分而无作用剂的一种或多种不良作用的 作用剂的量。在一些实施方案中，所述作用剂的体内稳定的量是使结合位点（例如，所述活 性成分对作用剂的可用的结合位点）充分饱和的量。举例而言，所述作用剂的体内稳定的 量可为能够结合或结合至少 〇? 〇〇l%、〇. 1%、〇. 5%、1%、2%、5%、10%、20%、30%、40%， 或50%的结合位点（例如，活性成分对于作用剂的可用的结合位点）的量。在一些其他实施 方案中，所述作用剂的体内稳定的量是与所述活性成分一起施用后没有实质上影响或引起 局部位点、组织或细胞环境等的pH的可检测的变化（例如，诱导少于约0. 5pH单位、0. 2pH单位、0.IpH单位等的变化）的量。
[0024] 在又一些其他实施方案中，所述作用剂的体内稳定的量是与所述活性成分混合后 在组合物中产生少于预定水平的游离作用剂的量，例如，在组合物中游离作用剂的最小或 检测不到的水平。举例而言，当活性成分是诱骗寡核苷酸且作用剂是离子例如钙时，所述组 合物中游离作用剂的预定水平可为在所述组合物中至少少于〇.lmM、0. 5mM、lmM、l. 5mM或 2mM。在另一实例中，所述组合物中的游离作用剂的预定水平少于内源水平（例如，所述作 用剂的局部浓度）的约 1%、2%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%， 或100%。在又一实例中，所述组合物中的游离作用剂的预定水平基于所述活性成分中对于 所述作用剂的结合位点的饱和水平确定。
[0025] 依照本发明，所述游离作用剂是没有结合于活性成分的作用剂，例如，通过静电、 共价，或疏水相互作用，或任何其他相互作用方式。或者所述游离作用剂是能够例如在全身 或在施用的局部位点干扰或干预作用剂的内源水平的作用剂。
[0026] 在另一些实施方案中，所述作用剂的体内稳定的量是提供活性成分与作用剂之间 合适比例，使得当它们在体内施用时其抑制或减少无作用剂的活性成分的一种或多种不良 作用或者其不导致作用剂的内源水平（例如，内衡水平）的重大或可检测的变化的量。在 一些实施方案中，所述活性成分与所述作用剂之间的摩尔比或重量比范围为约1:1000至 约 1000:1。比例的非限制性实例包括 1:1、1:5、1:10、1:50、1:100、1:250、1:500、1:1000、 1000:1、500 :1、250:1、100:1、50:1、10:1、5:1，以及其中可得到的任何范围包括整数的分数 (例如，100. 5、100. 05等）。比例的其他非限制性实例包括1:1、1:2、1:3、1:4、1 :5、1:6、1:7、 1:8、1:9、1 :10、10:1、9:1、8:1、7:1、6 :1、5:1、4:1、3:1 和 2:1，以及其中可得到的任何范围 包括整数的分数（例如，1. 5、1. 05等）。在一些实施方案中，所述活性成分是核酸，如寡核苷 酸（例如，诱骗寡核苷酸），且所述作用剂是钙离子，并且其中活性成分与作用剂之间的重 量比或摩尔比为约0. 005至5、0. 05至5、0. 1至3、0. 2至2. 8、0. 5至2,或1至2。在一些 实施方案中，所述活性成分是核酸，如寡核苷酸（例如，诱骗寡核苷酸），且所述作用剂是钙 离子，并且其中活性成分与作用剂之间的重量比或摩尔比为约1至0. 〇〇1、1至0. 〇〇5、1至 0. 01、1 至 0. 015、1 至 0. 018、1 至 0. 019、1 至 0. 02、1 至 0. 025, 1 至 0. 03、1 至 0. 035、1 至 0? 4 或 1 至 0? 5。举例而言，重量比可为 1:1、2:1、4:1、5:1、15:1、30:1、50:1、100:1、200:1、 250:1、300 :1、400:1、500:1或1000:1。作用剂，如离子（例如，钙离子）可包含于组合物 如盐（例如，CaCl2)中，且该组合物的摩尔量或重量可以比例提及。因此，在一些实施方案 中，所述作用剂是包含于组合物中如CaCl2中的钙离子，其中活性成分如核酸（例如寡核苷 酸、诱骗寡核苷酸）对于组合物（例如CaCl2)的重量比为约1:1、2:1、4:1、5 :1、15:1、30:1、 50:1、100:1、200:1、250:1、300:1、400:1，或 500:1，或其中可得到的任何范围。
[0027] 可理解的是，组合物中活性成分与作用剂的精确比例可变化，如基于所述活性成 分的化学性质（例如，在核酸语境下，核酸是否是RNA、DNA、单链或双链、GC百分含量，或分 子量）、作用剂和其在靶向的体内位点中的局部浓度（例如，内源水平），及其意欲的递送途 径。举例而言，在具有较高内源钙浓度的环境下，预期活性成分（例如，诱骗寡核苷酸）：钙 的比例应该在包含这类组分的组合物中增加。
[0028] 在另一些实施方案中，所述作用剂的体内稳定的量是与活性成分一起施用后引起 内源作用剂与所述活性成分之间最小的、无实质性的，或不可检测的量的相互作用例如结 合的量。
[0029] 依照本发明，所述活性成分是组合物中提供组合物的预期活性的任何实体。在一 些实施方案中，所述活性成分是任何治疗上、预防上，或药理学上或生理上活性的物质，或 其混合物。一般地，活性成分通常以充分预防、治愈、诊断或治疗疾病或其他病况的量被使 用，视情况而定。活性成分的非限制性实例包括核酸、肽和小的有机分子。本文所用的"小 的有机分子"指具有小于或等于1500g/mol，如小于1400、小于1300、小于1200、小于1100、 小于1000、小于900、小于800、小于700、小于600、小于500、小于400、小于300、小于200， 或小于lOOg/mol的分子量的含碳作用剂。在一些实施方案中，小的有机分子不包括聚合物 /多聚物，如核酸多聚物（例如，寡核苷酸、多核苷酸、载体等）、肽，或蛋白质。在一些实施 方案中，活性成分是多聚物，如核酸多聚物或蛋白质。
[0030] 在另一些实施方案中，活性成分是寡核苷酸。举例而言，寡核苷酸可为诱骗寡核 苷酸，如美国专利号7, 943, 591及8, 093, 225所述。"诱骗寡核苷酸"指任何双链、含核酸 多聚物，其通常少于约200个核苷酸（或100碱基对）且包括，但并不局限于，DNA、RNA和 RNA-DNA杂合体。该术语涵盖包括DNA和RNA的任何已知的碱基类似物的序列，包括但不受 限于2, 6-二氨基嘌呤、5-羧基甲基氨基甲基-2-硫尿嘧啶、5-羧基甲基氨基甲基尿嘧啶、 二氢尿嘧啶、肌苷、尿嘧啶-5-氧乙酸、N6-异戊烯腺嘌呤、1-甲基腺嘌呤、N-尿嘧啶-5-氧 乙酸甲基酯、Q核苷（queosine)、2_巯基胞嘧啶、5-溴尿嘧啶、甲基膦酸酯、二硫代磷酸酯、 ormacetal、3' -硫代甲缩醒（3，-thioformacetal)、氮氧骨架（nitroxidebackbone)、讽、 氨基磺酸盐（酯）、吗啉代衍生物、锁核酸（LNA)衍生物，或肽核酸（PNA)衍生物。在一些实 施方案中，所述诱骗寡核苷酸由退火在一起的两条互补单链寡核苷酸构成。在另一些实施 方案中，所述诱骗寡核苷酸由一条形成分子内碱基对进而产生基本上双链结构的单链寡核 苷酸组成。
[0031] 在某些实施方案中，所述诱骗寡核苷酸包含一个或多个（例如，1、2、3、4、5,等）转 录因子结合位点。在相关实施方案中，每个转录因子结合位点结合选自下组的转录因子，其 包括：P0U1F1、P0U2F、P0U3F、P0U4F1、P0U5F1、USF、EGRl、CREB/ATF、API、CEBP、SRF、ETSl、 1^卩2、5?1、冊似、即41'41^1、三元复合因子、5了41\64了4141^1、核因子-粒细胞/巨噬细胞 a、HNFI、ZFHX3、IRF、TEADI、TBP、NFY、caccC-盒结合因子、KLF4、KLF7、IKZF、MAF、REST、HSF、 KCNIP3和PPAR转录因子。在一些实施方案中，转录因子结合位点结合密切相关的转录因 子家族中的两个或更多成员。这类转录因子家族的代表成员可选自下组，其包括：P0U1F1、 P0U2F、P0U3F、P0U4F1、P0U5F1、USF、EGRl、CREB/ATF、API、CEBP、SRF、ETSl、MEF2、SPl、RUNX、 NFAT、ELK1、三元复合因子、5了41\64了4131^1、核因子-粒细胞/巨噬细胞&、11即1、2?^3、 IRF、TEADl、TBP、NFY、caccc-盒结合因子、KLF4、KLF7、IKZF、MAF、REST、HSF、KCNIP3 和PPAR 转录因子。因此，在某些实施方案中，结合例如EGRl的诱骗寡核苷酸也能结合一个或多个 另外的家族成员，例如，EGR2、EGR3、EGR4。
[0032] 在某些实施方案中，所述诱骗寡核苷酸包含两个或更多（例如，2、3、4、5等）转录 因子结合位点。在相关实施方案中，每个转录因子结合位点结合选自下组的转录因子，其 包括：P0U1F1、P0U2F、P0U3F、P0U4F1、P0U5F1、USF、EGRl、CREB/ATF、API、CEBP、SRF、ETSl、 MEF2、SP1、RUNX、NFAT、ELK1、三元复合因子、STAT、GATA1、ELF1、核因子-粒细胞/巨噬细 胞a、HNF1、ZFHX3、IRF、TEAD1、TBP、NFY、caccc-盒结合因子、KLF4、KLF7、IKZF、MAF、REST、HSF、KCNIP3和PPAR转录因子。在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸内两个或更多的转录因子 结合位点的相对位置调节（例如，增加或减少）靶转录因子（即，设计特定结合位点以结合 的转录因子）及其转录因子结合位点之间的结合亲和力，例如，相比于转录因子和具有特 异于所述转录因子的单个转录因子结合位点（例如，共有结合位点）的诱骗寡核苷酸之间 的结合亲和力。因此，本发明的诱骗寡核苷酸内两个转录因子结合位点的相对位置能增加 诱骗寡核苷酸对于靶转录因子（例如，对于由诱骗寡核苷酸靶向的一个或多个转录因子） 的亲和力。在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸对于靶转录因子的亲和力的增加是1. 2倍或 更多（例如，约I. 2、1. 3、1. 4、1. 5、1. 6、1. 7、1. 8、1. 9、2. 0、2. 1、2. 2、2. 3、2. 4、2. 5、2. 6、2. 7、 2. 8、2. 9、3.O倍，或更多）。在某些实施方案中，所述诱骗寡核苷酸内两个转录因子结合位 点的相对位置促进结合所述位点的转录因子之间的蛋白质-蛋白质相互作用，例如，转录 因子的同二聚化或异二聚化。在某些实施方案中，这种转录因子之间的蛋白质-蛋白质相 互作用稳定其与诱骗寡核苷酸的相互作用，例如，结合，从而增加诱骗寡核苷酸对于一个或 多个靶转录因子的结合亲和力。
[0033] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸的所述转录因子结合位点各自结合相同的转录 因子，例如，EGR1。在另外的实施方案中，诱骗寡核苷酸的所述转录因子结合位点结合不同 的转录因子，例如，转录因子密切相关家族中的不同成员（例如，EGRl家族中的不同成员） 或选自下组的转录因子组合：P0U1F1、P0U2F、P0U3F、P0U4F1、P0U5F1、USF、EGRl、CREB/ATF、 API、CEBP、SRF、ETSI、MEF2、SPI、RUNX、NFAT、ELK1、三元复合因子、STAT、GATAI、ELF1、核因 子-粒细胞 / 巨噬细胞a、HNF1、ZFHX3、IRF、TEAD1、TBP、NFY、caccc-盒结合因子、KLF4、 KLF7、IKZF、MAF、REST、HSF、KCNIP3 和PPAR转录因子。
[0034] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸的转录因子结合位点彼此间由接头序列分离。 接头序列长度上可为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多碱基对。通常，接头序列长度上为二至 五个碱基对。在另一些实施方案中，转录因子结合位点可彼此紧邻（例如，不存在接头序列 时）或重叠。在转录因子结合位点重叠的情况下，所述转录因子结合位点可共享1、2、3、4、 5或更多碱基对。或者，所述转录因子结合位点中的一个或两者都可缺少碱基对，其另外形 成共有结合序列的部分以供结合所述位点的转录因子。然而，通常，对于转录因子结合位点 和与结合所述位点的转录因子之间的结合相互作用的关键的碱基对（例如，对于特定转录 因子的共有结合序列中基本不变的碱基对）在转录结合序列重叠时不会共享或丢失。
[0035] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含位于诱骗序列每个末端的侧翼序列。侧翼 序列长度上可为1、2、3、4、5、6或更多碱基对。通常，侧翼序列长度上是二至五个碱基对。在 优选的实施方案中，5'侧翼序列以G/C碱基对开始且3'侧翼序列以G/C碱基对结束。在优 选的实施方案中，侧翼序列不形成转录因子结合位点的部分或不与转录因子相互作用或结 合。在另外的实施方案中，侧翼序列与结合于邻近的转录因子结合位点的转录因子形成弱 相互作用。
[0036] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸长度上通常为至少10、11、12、13、14、15或更多 碱基对。在相关实施方案中，诱骗寡核苷酸在长度上通常少于65、60、55、50，或45个碱基 对。在优选的实施方案中，诱骗寡核苷酸长度上为约20至40的碱基对。在另外的实施方 案中，诱骗寡核苷酸长度上为约20至35、25至40,或25至35个碱基对。
[0037] 在某些实施方案中，所述诱骗寡核苷酸包含：a)选自下组的序列：SEQID NOs. :1-40、42、45和47-53 ;或b)与选自下组的序列具有至少50%、55%、60%、65%、 70%、75%、80%、85%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99%同一性的序列：SEQIDNOs. :1-40、42、45和47-53。在相关实施方案中，所述诱骗寡 核苷酸包含与选自下组的序列具有至少90%同一性的序列：SEQIDNOs. :1-39、42、45和 47-52。在另一些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含与选自下组的序列具有至少85%同一'I"生 的序列：SEQIDNOs. :1-17、19-39、42、45和47-53。在另一些实施方案中，诱骗寡核苷酸 包含与选自下组的序列具有至少80%同一性的序列：SEQIDNOs. :1-5、7-17、19-39、42、 45和47-53。在另一些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含与选自下组的序列具有至少75%同 一性的序列：SEQIDN0s.:l-4、7-9、13、15-17、19-23、26-39、45、48、50、51 和 53。在另一 些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含与选自下组的序列具有至少70%同一'I"生的序列：SEQID 勵8.:1-3、7-9、13、15-17、19-23、26、28、30、32、34-36、38-39和48，。在另一些实施方案中， 诱骗寡核苷酸包含与选自下组的序列具有至少65%同一性的序列：SEQIDNOs. :2_3、9、 13、15-16、19-23、26、28、30、32、34-36、38和39。在另一些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含 与选自下组的序列具有至少60%同一性的序列：SEQIDNOs. :2、13、15-16、21、23、26、30、 32、34-36、38和39。在另一些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含与选自下组的序列具有至少 55%同一性的序列：5￡0 1〇勵8.:16、23、30、32、34、35、38和39。在另一些实施方案中，诱 骗寡核苷酸包含与选自下组的序列具有至少50%同一性的序列：SEQIDNOs. :30、32、35和 38,。
[0038] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式（1)所代表的双链序列：
[0039] (1) 5 -S1n2n3n4n5A6T7D8BgN1gd11d12n13n14n15n16n17A18T1gD2〇...
[0040] ...B21N22H23H2 4n25n26n27n28n29n3QS31_3
[0041] 其中所述"A"是腺嘌呤核苷酸，"C"是胞嘧啶核苷酸，"G"是鸟嘌呤核苷酸，"T"是 胸腺嘧啶核苷酸，"S"可为G或C核苷酸，"N"可为任何核苷酸，"D"可为A、G，或T核苷酸， "B"可为C、G，或T核苷酸，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位 置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式 (1)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. :1的核苷酸序列具有至少约 80%、85%、88%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%，或 99% 的序列同一 性。这类诱骗寡核苷酸能结合P0U2F1转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能 结合一个或多个与P0U2F1转录因子密切相关的转录因子，如P0U2F2、P0U3Fl-2和P0U5F1。
[0042] 在某些实施方案中，由式（1)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个（例如，1、2、 3、4、5、6,或7)选自下组的核苷酸的缺失：(111、(112、11 13、1114、1115、1116和1117。在某些实施方案 中，包含选自下组的一个或多个核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. :1核苷酸序列 具有至少 70%的同一|^:dn、d12、n13、n14、n15、nlf^Pn17)。
[0043] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式（2)所代表的双链序列：
[0044] (2) 5 -S1n2n3n4n5n6Y7C8VgY1gR11N12G13n14n15c16v17y18d1gb2〇...
[0045] ...g21y22C23V24Y25R26B27G28R29n3Qn31n32n33n34n35S36_3
[0046] 其中所述"A"是腺嘌呤核苷酸，"C"是胞嘧啶核苷酸，"G"是鸟嘌呤核苷酸，"T"是 胸腺嘧啶核苷酸，"S"可为G或C核苷酸，"N"可为任何核苷酸，"D"可为A、G，或T核苷酸， "B"可为C、G，或T核苷酸，"R"可为G或A，"V"可为A、C，或G，"Y"可为C或T，小写字母 可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补 链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式（2)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与 SEQIDNO. :2 核苷酸序列具有至少约 60%、65%、70%、75%、80%、85%、88%、90%、91%、 92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%，或99%的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合 USFl转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与USFl转录因子 密切相关的转录因子，如USF2。
[0047]在某些实施方案中，由式（2)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个（例如，1、2、 3、4、5、6、7、8 或 9)选自下组的核苷酸的缺失：n14、n15、c16、v17、y18、d19、b2。、g21 和y^。在某 些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. :2 核苷酸序列具有至少60%的同一丨生：n14、n15、c16、v17、y18、d19、b2(l、g21和y22)。
[0048] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式（3)所代表的双链序列：
[0049] (3) 5 -S1Ii2Ii3W4W5G6S7G8K9R1(lGnG12M13n14n15n16w17w18w19g20...
[0050] ...s21g22K23R24G25G26M27D28n29n3Qn31n32n33S34_3
[0051] 其中所述"A"是腺嘌呤核苷酸，"C"是胞嘧啶核苷酸，"G"是鸟嘌呤核苷酸，"T"是 胸腺嘧啶核苷酸，"S"可为G或C核苷酸，"N"可为任何核苷酸，"W"可为A或T，"D"可为A、 G，或T核苷酸，"R"可为G或A，"K"可为T或G，"M"可为C或A，小写字母可任选地删除， 且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的 部分。在优选的实施方案中，具有由式（3)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. :3 核苷酸序列具有至少约 65%、70%、75%、80%、85%、88%、90%、91%、92%、93%、94%、 95%、96%、97%、98%，或99%的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合￡61?1转录因子。 在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与EGRl转录因子密切相关的转 录因子，如EGR2-4。
[0052]在某些实施方案中，由式（3)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个（例如，1、2、 3、4、5、6、7、8 或 9)选自下组的核苷酸的缺失：n14、n15、n16、w17、w18、w19、g2(l、S21 和 。在某 些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. :3 核苷酸序列具有至少 65%的同一|^:n14、n15、n16、w17、w18、w19、g2(l、s2dPg22)。
[0053] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式（4)所代表的双链序列：
[0054] (4) 5 -S1n2n3n4n5n6n7T8KgA1gS11S12b13ni14n15n16T17K18A1gS2〇...
[0055] ...S21B22M23N2^25H26Ii27Ii28S29-3
[0056] 其中所述"A"是腺嘌呤核苷酸，"C"是胞嘧啶核苷酸，"G"是鸟嘌呤核苷酸，"T"是 胸腺嘧啶核苷酸，"S"可为G或C核苷酸，"N"可为任何核苷酸，"B"可为C、G或T，"K"可 为T或G，"M"可为C或A，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。 虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式（4) 所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. :4核苷酸序列具有至少约 88%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或 99% 的序列同一性。这种诱骗 寡核苷酸能结合CREBl转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多 个与CREBl转录因子密切相关的转录因子，如CREB3-5和ATF1-7。
[0057]在某些实施方案中，由式（4)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个（例如，1、2、 3或4)选自下组的核苷酸的缺失：b13、m14、n15和n16。在某些实施方案中，包含一个或多个 选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. :4核苷酸序列具有至少75%的同 I"生：b13、11^4、1115和n16)。
[0058] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式（5)所代表的双链序列：
[0059] (5) 5 -S1S2n3n4n5n6T7G8AgS1gk11n12h13r14r15r16t17G18A1gS2〇...
[0060] ...K21N22H23r24r25n26n27n28S29S30_3
[0061] 其中所述"A"是腺嘌呤核苷酸，"C"是胞嘧啶核苷酸，"G"是鸟嘌呤核苷酸，"T"是 胸腺嘧啶核苷酸，"S"可为G或C核苷酸，"N"可为任何核苷酸，"R"可为G或A，"K"可为T或G，"H"可为C、T或A，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。 虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式（5) 所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. :5核苷酸序列具有至少约 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的序列同一性。这种诱骗寡核苷 酸能结合AP1/JUN转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与 AP1/JUN转录因子密切相关的转录因子，如AP1/JUN-B、-D和AP1/F0S。
[0062]在某些实施方案中，由式（5)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个（例如，1、2、 3、4、5、6或7)选自下组的核苷酸的缺失：kn、n12、h13、r14、r15、r16和117。在某些实施方案 中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. : 5核苷酸序列 具有至少 80%的同一丨生：kn、n12、h13、:T14、:T15、:T16和t17。
[0063] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式（6)所代表的双链序列：
[0064] (6) 5 -S1n2n3n4n5w6w7w8GgA1gT11T12K13T14S15s16a17a18k1gS2〇...
[0065] ...n21g22A23T24T25K26T27C28S29A3QA31K32S33n34n35n36S37_3
[0066] 其中所述"A"是腺嘌呤核苷酸，"C"是胞嘧啶核苷酸，"G"是鸟嘌呤核苷酸，"T"是 胸腺嘧啶核苷酸，"S"可为G或C核苷酸，"N"可为任何核苷酸，"W"可为A或T，"K"可为T 或G，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链， 应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式（6)所代表的序列的 诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. :6核苷酸序列具有至少约85%、88%、90%、91%、92%、93%、 94 %、95 %、96 %、97 %、98 %或99 %的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合CEBPA转录因 子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与CEBPA转录因子密切相关 的转录因子，如CEBP-B、-D、-E、-G、-Z。
[0067]在某些实施方案中，由式（6)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个（例如，1、2、 3、4、5、6、7或8)选自下组的核苷酸的缺失：s15、s16、a17、a18、k19、s2(l、n21和g22。在某些实施 方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. : 6核苷酸 序列具有至少 85% 的同一丨生：s15、s16、a17、a18、k19、s2(l、n21 和g22。
[0068] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式（7)所代表的双链序列：
[0069] (7) 5 _S1n2n3n4n5n6g7g 8agt1〇r11t12C13C14A 15T16A17T18T1gA2〇...
[0070] ...G21G22a23gMa25t26n27n28n29n3(lw31w32s33S34_3
[0071] 其中所述"A"是腺嘌呤核苷酸，"C"是胞嘧啶核苷酸，"G"是鸟嘌呤核苷酸，"T"是 胸腺嘧啶核苷酸，"S"可为G或C核苷酸，"N"可为任何核苷酸，"W"可为A或T，"Y"可为C或T，"R"可为G或A，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然 式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式（7)所代 表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. :7核苷酸序列具有至少约70%、75%、80%、85%、 88%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或 99% 的序列同一性。这种诱骗 寡核苷酸能结合SRF转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个 与SRF转录因子密切相关的转录因子，如ELKl。
[0072] 在某些实施方案中，由式（7)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个（例如，1、 2、 3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)选自下组的核苷酸的缺失$7、 88、&9、七1(|、 『11、ti2、a23、&24、&25、七26、=27、=28、II29、Il3。、W31、W32和S33。在某些头施方案中，包白个或多个 选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. :7核苷酸序列具有至少70%的同 性：&7、兩、a9、ti〇、rn、t12、a23、g24、a25、t26、n27、n28、n29、n3(l、w31、W32和s33。
[0073] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式（8)所代表的双链序列：
[0074] (8) 5 -S1n2n3n4n5C6A7G 8GgA1gd11d12d13d 14d15d16d17d18d 1gT2〇...
[0075] ...C21C22A23T24A 25T26T27A28G29n 3Qn31n32n33S34_3
[0076] 其中所述"A"是腺嘌呤核苷酸，"C"是胞嘧啶核苷酸，"G"是鸟嘌呤核苷酸，"T"是 胸腺嘧啶核苷酸，"S"可为G或C核苷酸，"N"可为任何核苷酸，"D"可为A、T或G，小写字 母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括 互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式（8)所代表的序列的诱骗寡核苷 酸与SEQIDNO.:8核苷酸序列具有至少约 70%、75%、80%、85%、88%、90%、91%、92%、 93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合31^转 录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与SRF转录因子密切相 关的转录因子，如ETSl。
[0077] 在某些实施方案中，由式（8)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个（例如，1、2、 3、 4、5、6、7、8或9)选自下组的核苷酸的缺失：(111、(112、(113、(114、(115、(116、(117、(118和(119。在某 些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO.:8 核苷酸序列具有至少70%的同一丨生：dn、d12、d13、d14、d15、d16、d17、d18和d19。
[0078] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式（9)所代表的双链序列：
[0079] (9) 5 -S1n2n3n4n5C6T7A 8ffgA1gM11ff12T13A 14A15n16n17n18n 1gC2〇...
[0080] ...t21A22W23A24A 25A26T27A28A29A 3QA31n32n33n34S35_3
[0081] 其中所述"A"是腺嘌呤核苷酸，"C"是胞嘧啶核苷酸，"G"是鸟嘌呤核苷酸，"T"是 胸腺嘧啶核苷酸，"S"可为G或C核苷酸，"N"可为任何核苷酸，"W"可为A或T，"M"可为C 或A，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链， 应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式（9)所代表的序列的 诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. :9核苷酸序列具有至少约65%、70%、75%、80%、85%、88%、 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的序列同一性。这种诱骗寡核 苷酸能结合MEF2A转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与 MEF2A转录因子密切相关的转录因子，如MEF2B-C。
[0082]在某些实施方案中，由式（9)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个（例如，1、2、 3、4、5或6)选自下组的核苷酸的缺失：1116、1117、1118、1119、(32(|和1:21。在某些实施方案中,包含 一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. : 9核苷酸序列具有至 少 65% 的同一f生：n16、n17、n18、n19、C2。和 121。
[0083] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式（10)所代表的双链序列：
[0084] (10) 5 -n1n2n3n4R5R6G7S8CgS1gK11r12r13n14n15n16r17r18G1gS2〇...
[0085] ...C21K22R23R24N25n26n27n28n29n30_3
[0086] 其中所述"A"是腺嘌呤核苷酸，"C"是胞嘧啶核苷酸，"G"是鸟嘌呤核苷酸，"T"是 胸腺嘧啶核苷酸，"S"可为G或C核苷酸，"N"可为任何核苷酸，"K"可为T或G，"R"可为G 或A，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应 理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式（10)所代表的序列的诱 骗寡核苷酸与SEQIDNO. :10核苷酸序列具有至少约80%、85%、88%、90%、91%、92%、 93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合5?1转 录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与SPl转录因子密切相 关的转录因子，如SP2-8。
[0087] 在某些实施方案中，由式（10)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个（例如，1、 2、3、4、5、6或7)选自下组的核苷酸的缺失：1'12、1' 13、]114、1115、1116、1'17和1' 18。在某些实施方案 中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. : 10核苷酸序 列具有至少 80%的同一
[0088] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式（11)所代表的双链序列：
[0089] (11) 5 -n1n2n3n4n5G6G7C8GgG1gG11G12S13s14S15s16s17s18s1gS2〇...
[0090] ...s21 S22 S23C24G25G26G27C28G29G3(iT31T32T33A34C35_3
[0091] 其中所述"A"是腺嘌呤核苷酸，"C"是胞嘧啶核苷酸，"G"是鸟嘌呤核苷酸，"T"是 胸腺嘧啶核苷酸，"S"可为G或C核苷酸，"N"可为任何核苷酸，小写字母可任选地删除，且下 标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。 在优选的实施方案中，具有由式（11)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. : 11核苷 酸序列具有至少约 80%、85%、88%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或 99%的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合SPl转录因子。在某些实施方案中，这种诱 骗寡核苷酸能结合一个或多个与SPl转录因子密切相关的转录因子，如SP2-8。
[0092] 在某些实施方案中，由式（11)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个（例如，1、 2、3、4、5、6、7、8、9、10 或 11)选自下组的核苷酸的缺失：s13、s14、s15、s16、s17、s18、s19、s2(l、s21、 S22和S23。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与 SEQIDNO. : 11 核苷酸序列具有至少 80% 的同一\i.：s13>s14>s15>s16>s17>s18>s19>s20>s21>s22 和S23。
[0093] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式（12)所代表的双链序列：
[0094] (12) 5 -S1n2n3n4n5ff6G7Y8GgG1gt11d12d13d14d15g16ff17G18Y1gG2〇...
[0095] ...G21T22D23D2AD25D26H27H28S29-S
[0096] 其中所述"A"是腺嘌呤核苷酸，"C"是胞嘧啶核苷酸，"G"是鸟嘌呤核苷酸，"T"是 胸腺嘧啶核苷酸，"S"可为G或C核苷酸，"N"可为任何核苷酸，"W"可为A或T，"Y"可为C或T，"D"可为A、T或G，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。 虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式（12) 所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. : 12核苷酸序列具有至少约80% 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的序列同一性。这种诱骗寡核 苷酸能结合RUNXl转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与 RUNXl转录因子密切相关的转录因子，如RUNX2-3。
[0097] 在某些实施方案中，由式（12)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个（例如，1、 2、3、4、5或6)选自下组的核苷酸的缺失：、、11 12、1113、1114、1115，和§16。在某些实施方案中， 包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. : 12核苷酸序列具 有至少 80%的同一|^:tn、h12、h13、h14、h1;^Pg16。
[0098] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式（13)所代表的双链序列：
[0099] (13) 5 -S1n2n3n4n5T6T7G8GgG1gG11T12C13A14T15A16n17n18n1gn2〇...
[0100] ...C2IA22C23A24G25G26A27A28C29C30A31C32A33H34Ii35S36-3
[0101] 其中所述"A"是腺嘌呤核苷酸，"C"是胞嘧啶核苷酸，"G"是鸟嘌呤核苷酸，"T"是 胸腺嘧啶核苷酸，"S"可为G或C核苷酸，"N"可为任何核苷酸，小写字母可任选地删除，且 下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部 分。在优选的实施方案中，具有由式（13)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. : 13 核苷酸序列具有至少约 60%、65%、70%、75%、80%、85%、88%、90%、91%、92%、93%、 94%、95 %、96 %、97 %、98 %或99 %的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合RUNXl转录因 子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与RUNXl转录因子密切相关 的转录因子，如RUNX2-3。
[0102] 在某些实施方案中，由式（13)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个（例如，1、 2、3或4)选自下组的核苷酸的缺失：n17、n18、n19和n2(l。在某些实施方案中，包含一个或多 个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. : 13核苷酸序列具有至少60%的 问f生：1^17、Hi8、Hig矛Pln2〇〇
[0103] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式（14)所代表的双链序列：
[0104] (14) 5 -S1n2n3n4n5n6C7H8GgG1gA11H12R13yi4Hi5ni6ni7ci8Ci9G2〇...
[0105] ...G21A22H23R24Y25n26n27n28n29n3Qn31S32_3
[0106] 其中所述"A"是腺嘌呤核苷酸，"C"是胞嘧啶核苷酸，"G"是鸟嘌呤核苷酸，"T"是 胸腺嘧啶核苷酸，"S"可为G或C核苷酸，"N"可为任何核苷酸，"R"可为G或A，"H"可为A、T或C，"Y"可为C或T，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。 虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式（14) 所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. : 14核苷酸序列具有至少约80% 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的序列同一性。这种诱骗寡核苷 酸能结合ETSl转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与ETSl 转录因子密切相关的转录因子，如ELKl。
[0107] 在某些实施方案中，由式（14)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个（例如，1、 2、3、4或5)选自下组的核苷酸的缺失：y14、n15、n16、n17和c18。在某些实施方案中，包含一 个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. : 14核苷酸序列具有至少 80% 的同一注：714、]115、1116、11 17和。18。
[0108] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式（15)所代表的双链序列：
[0109] (15) 5 -S1Ii2Ii3M4W5W6G7G8A9A1(lAnA12n13n14d15w16w17g18g19a20...
[0110] ...a21a22a23n24n25d26w27G28G29A30A31A32A33n34n35n36n37n38n39S40_3
[0111] 其中所述"A"是腺嘌呤核苷酸，"C"是胞嘧啶核苷酸，"G"是鸟嘌呤核苷酸，"T"是 胸腺嘧啶核苷酸，"S"可为G或C核苷酸，"N"可为任何核苷酸，"D"可为A、G或T，"W"可 为A或T，"M"可为C或A，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。 虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式（15) 所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. : 15核苷酸序列具有至少约 75%、80%、85%、88%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的序列 同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合NFATCl转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷 酸能结合一个或多个与NFATCl转录因子密切相关的转录因子，如NFATC2-4。
[0112] 在某些实施方案中，由式（15)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个（例如，1、 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14 或 15)选自下组的核苷酸的缺失：n13、n14、d15、w16、w17、 Sl8、gl9、a2(l、a21、a22、aM、nM、'和W27。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的 核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. : 15核苷酸序列具有至少60%的同一性：n13、 n14、d15、w16、w17、g18、g19、a20、a21、a22、a23、n24、n25、d26和w27。
[0113] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式（16)所代表的双链序列：
[0114] (16) 5 -S1n2n3n4n5n6C7A8CgT1gT11C12C13y14V15ni16n17n18n1gy2〇...
[0115] ...v21C22T23T24C25C26T27G28C29n3Qn31n32S33_3
[0116] 其中所述"A"是腺嘌呤核苷酸，"C"是胞嘧啶核苷酸，"G"是鸟嘌呤核苷酸，"T"是 胸腺嘧啶核苷酸，"S"可为G或C核苷酸，"N"可为任何核苷酸，"Y"可为T或C，"V"可为 G、A或C，"M"可为C或A，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。 虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式（16) 所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. : 16核苷酸序列具有至少约55%、60%、65%、 70%、75%、80%、85%、88%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的 序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合ELKl转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核 苷酸能结合一个或多个与ELKl转录因子密切相关的转录因子，如ETSl。
[0117] 在某些实施方案中，由式（16)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个（例如，1、 2、3、4、5、6、7或8)选自下组的核苷酸的缺失：y14、v15、m16、n17、n18、n19、y2(l和V21。在某些实 施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. : 16核 苷酸序列具有至少 55%的同一|^:y14、v15、m16、n17、n18、n19、y2(^Pv21。
[0118] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式（17)所代表的双链序列：
[0119] (17) 5 _S1n2n3n4n5n6C7T8AgT1〇A11A12A13T14g15gi6C17c18t1gA2〇...
[0120] ...T21A22A23A24T25G26g27g28g29g3(lg31g32S33_3
[0121] 其中所述"A"是腺嘌呤核苷酸，"C"是胞嘧啶核苷酸，"G"是鸟嘌呤核苷酸，"T"是 胸腺嘧啶核苷酸，"S"可为G或C核苷酸，"N"可为任何核苷酸，小写字母可任选地删除，且 下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部 分。在优选的实施方案中，具有由式（17)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. : 17 核苷酸序列具有至少约 70%、75%、80%、85%、88%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、 96^^97^^98%或99%的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合三元复合转录因子。在某 些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与三元复合转录因子密切相关的转录 因子，如SRF。
[0122] 在某些实施方案中，由式（17)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个（例如，1、 2、3、4或5)选自下组的核苷酸的缺失：g15、g16、c17、C18和t19。在某些实施方案中，包含一 个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. : 17核苷酸序列具有至少 70%的同一丨生：g15、g16、c17、C18和t19。
[0123] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式（18)所代表的双链序列：
[0124] (18) 5 _S1n2n3n4n5n6n7ff8ffgC1〇G11C12G13G14W15w16g17g18w1gW2〇...
[0125] ...w21C22C23G24G25W26W27n28n29n3Qn31n32S33_3
[0126] 其中所述"A"是腺嘌呤核苷酸，"C"是胞嘧啶核苷酸，"G"是鸟嘌呤核苷酸，"T"是 胸腺嘧啶核苷酸，"S"可为G或C核苷酸，"N"可为任何核苷酸，"W"可为A或T，小写字母 可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补 链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式（18)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与 SEQIDNO. :18核苷酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或99%的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合STATl转录因子。在某些实施方案中，这 种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与STATl转录因子密切相关的转录因子，如STAT2-6。
[0127] 在某些实施方案中，由式（18)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个（例如，1、 2、3、4、5、6或7)选自下组的核苷酸的缺失：￥ 15、￥16、817、818、￥19、￥ 2(|和￥21。在某些实施方案 中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. : 18核苷酸序 列具有至少 90% 的同一I"生：w15、w16、g17、g18、w19、w2(l和w21。
[0128] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式（19)所代表的双链序列：
[0129] (19) 5 _S1n2n3n4T5G6C7C8TgT1〇A11T12C13T14C15t16n17n18g1gg2〇...
[0130] ...G21A22T23A24A25S26n27n28n29n3QS31_3
[0131] 其中所述"A"是腺嘌呤核苷酸，"C"是胞嘧啶核苷酸，"G"是鸟嘌呤核苷酸，"T"是 胸腺嘧啶核苷酸，"S"可为G或C核苷酸，"N"可为任何核苷酸，小写字母可任选地删除，且 下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部 分。在优选的实施方案中，具有由式（19)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. : 19 核苷酸序列具有至少约 65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、 96 %、97 %、98 %或99 %的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合GATAl转录因子。在某 些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与GATAl转录因子密切相关的转录因 子，如GATA2-4。
[0132] 在某些实施方案中，由式（19)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个（例如，1、 2、3、4、5或6)选自下组的核苷酸的缺失：(： 15416、1117、1118^19和8 2(|。在某些实施方案中，包 含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. : 19核苷酸序列具有 至少 65%的同一f生：c15、t16、n17、n18、g19和g20。
[0133] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式（20)所代表的双链序列：
[0134] (20) 5 -S1n2n3n4n5n6T7G8AgA1gT11w12w13g14a-15g16g17a18a1ga2〇...
[0135] ...a21w22w23G24C25A26T27G28C29n3(ln31S32_3
[0136] 其中所述"A"是腺嘌呤核苷酸，"C"是胞嘧啶核苷酸，"G"是鸟嘌呤核苷酸，"T"是 胸腺嘧啶核苷酸，"S"可为G或C核苷酸，"N"可为任何核苷酸，"W"可为A或T，小写字母 可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补 链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式（20)所代表的序列的诱骗寡核苷酸 与SEQIDN0.:20 核苷酸序列具有至少约 65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、 93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合ELFl转 录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与ELFl转录因子密切相 关的转录因子，如POUlFl。
[0137] 在某些实施方案中，由式（20)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个（例如，1、 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或 12)选自下组的核苷酸的缺失：w12、w13、g14、a15、g16、g17、a18、a19、 a2(l、a21、W22和w23。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡 核苷酸与SEQIDNO. : 20核苷酸序列具有至少65%的同一丨生：w12、w13、g14、a15、g16、g17、a18、 ai9、a20、a21、W22和W23。
[0138] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式（21)所代表的双链序列：
[0139] (21) 5 -S1n2n3n4n5G6A7G 8AgT1gT11k12C13a 14C15n16n17n18g 1ga2〇...
[0140] ...g21a22t23T24K 25C26A27C28n29n 3Qn31n32S33_3
[0141] 其中所述"A"是腺嘌呤核苷酸，"C"是胞嘧啶核苷酸，"G"是鸟嘌呤核苷酸，"T"是 胸腺嘧啶核苷酸，"S"可为G或C核苷酸，"N"可为任何核苷酸，"K"可为G或T，小写字母 可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补 链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式（21)所代表的序列的诱骗寡核苷酸 与SEQIDN0.:21 核苷酸序列具有至少约 60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、 92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合 "核因子-粒细胞/巨噬细胞a"转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一 个或多个与"核因子-粒细胞/巨噬细胞a"转录因子密切相关的转录因子，如"核因子-粒 细胞/巨噬细胞b-c"。
[0142]在某些实施方案中，由式（21)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个（例如，1、 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或 12)选自下组的核苷酸的缺失：k12、c13、a14、c15、n16、n17、n18、g19、 a2〇、g21、a22和123。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡 核苷酸与SEQIDNO. :21核苷酸序列具有至少60%的同一性：k12、c13、a14、c15、n16、n17、n18、 gl9、a20、&21、a22和t23。
[0143] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式（22)所代表的双链序列：
[0144] (22) 5 -S1n2n3n4n5K6C7M 8Tgff1gA11ff12t13r 14ni15w16n17r18i]i1gW2〇...
[0145] ...K21C22M23T24W 25A26W27T28n29n 3(ln31S32_3
[0146] 其中所述"A"是腺嘌呤核苷酸，"C"是胞嘧啶核苷酸，"G"是鸟嘌呤核苷酸，"T"是 胸腺嘧啶核苷酸，"S"可为G或C核苷酸，"N"可为任何核苷酸，"W"可为A或T，"K"可为 G或T，"M"可为A或C，"R"可为A或G，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在 序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案 中，具有由式（22)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. : 22核苷酸序列具有至少约 65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的 序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合P0U4F1转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡 核苷酸能结合一个或多个与P0U4F1转录因子密切相关的转录因子，如P0U4F2-3。
[0147] 在某些实施方案中，由式（22)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个（例如，1、 2、3、4、5、6、7或8)选自下组的核苷酸的缺失：1: 13、1'14、1]115、'\￥16、1117、1' 18、1]119和￥2(|。在某些实 施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. : 22核 苷酸序列具有至少65%的同一
[0148] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式（23)所代表的双链序列：
[0149] (23) 5 -S1n2n3n4A5G6K7Y8AgA1gD11N12D13T14h15h16h17n18n1gn2〇...
[0150] ...h21h22H23Y24A25A26D27N28D29T3QW31V32M33t34g35c36_3
[0151] 其中所述"A"是腺嘌呤核苷酸，"C"是胞嘧啶核苷酸，"G"是鸟嘌呤核苷酸，"T"是 胸腺嘧啶核苷酸，"S"可为G或C核苷酸，"N"可为任何核苷酸，"Y"可为T或C，"V"可为 G、A或C，"K"可为T或G，"D"可为G、A或T，"H"可为A、T或C，"W"可为A或T，小写字母 可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补 链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式（23)所代表的序列的诱骗寡核苷酸 与SEQIDN0.:23 核苷酸序列具有至少约 55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、88%、 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的序列同一性。这种诱骗寡核 苷酸能结合HNFlA转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与 HNFlA转录因子密切相关的转录因子，如HNF1B-C。
[0152] 在某些实施方案中，由式（23)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个（例如，1、 2、3、4、5、6、7或8)选自下组的核苷酸的缺失：h15、h16、h17、n18、n19、n2Q、1121和h^。在某些实 施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. :23核 苷酸序列具有至少 55%的同一|^:h15、h16、h17、n18、n19、n2(l、h2jPh22。
[0153] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式（24)所代表的双链序列：
[0154] (24) 5 -S1n2n3n4n5A6A7T8AgA1gt11n12n13a14t15T16A17T18T1gW2〇...
[0155] ...W21H22H23Ii 24S25-3
[0156] 其中所述"A"是腺嘌呤核苷酸，"C"是胞嘧啶核苷酸，"G"是鸟嘌呤核苷酸，"T"是 胸腺嘧啶核苷酸，"S"可为G或C核苷酸，"N"可为任何核苷酸，"W"可为A或T，小写字母 可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补 链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式（24)所代表的序列的诱骗寡核苷酸 与SEQIDN0.:24 核苷酸序列具有至少约 80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、 96%、97%、98%或99%的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合2?1^3转录因子。在某 些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与ZFHX3转录因子密切相关的转录因 子，如zrax-2、-4。
[0157] 在某些实施方案中，由式（24)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个（例如，1、 2、3、4或5)选自下组的核苷酸的缺失：tn、n12、n13、a14和t15。在某些实施方案中，包含一 个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. : 24核苷酸序列具有至少 80 % 的同一丨生：tn、n12、n13、a14和t15。
[0158] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式（25)所代表的双链序列：
[0159] (25) 5 -S1n2n3n4S5D6H7ff8MgS1gH11k12W13W14ni15c16s17s18d1gh2〇...
[0160] ...w21m22s23h24K25W26W27M28C29S3Qn31n32n33n34S35_3
[0161] 其中所述"A"是腺嘌呤核苷酸，"C"是胞嘧啶核苷酸，"G"是鸟嘌呤核苷酸，"T"是 胸腺嘧啶核苷酸，"S"可为G或C核苷酸，"N"可为任何核苷酸，"W"可为A或T，"D"可为A、G或T，"H"可为A、C或T，"M"可为A或C，"K"可为G或T，小写字母可任选地删除，且下 标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。 在优选的实施方案中，具有由式（25)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. : 25核苷 酸序列具有至少约 80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或 99% 的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合IRFl转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡 核苷酸能结合一个或多个与IRFl转录因子密切相关的转录因子，如IRF2。
[0162] 在某些实施方案中，由式（25)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个（例如，1、 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13)选自下组的核苷酸的缺失土 12、￥13、￥14、11115、。16、8 17、818、 dli3、h2(l、w21、m22、S23和h24。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的 诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. :25核苷酸序列具有至少80%的同一性：k12、w13、w14、m15、Cl6、 S17、S18、di9、hgo、W21、IH22、S23和h24。
[0163] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式（26)所代表的双链序列：
[0164] (26) 5 -S1n2n3n4y5k6g7y8kgG1gA11A12y13hi4b15b16n17n18n1gy2〇...
[0165] ...h21b22b23k24G25A26A27T28A29T3QC31n32n33S34_3
[0166] 其中所述"A"是腺嘌呤核苷酸，"C"是胞嘧啶核苷酸，"G"是鸟嘌呤核苷酸，"T"是 胸腺嘧啶核苷酸，"S"可为G或C核苷酸，"N"可为任何核苷酸，"Y"可为T或C，"V"可为 G、A或C，"K"可为T或G，"D"可为G、A或T，"H"可为A、T或G，"B"可为C、G或T，小写字 母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互 补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式（26)所代表的序列的诱骗寡核苷酸 与SEQIDN0.:26 核苷酸序列具有至少约 60%、65%、70%、75%、80%、85%、88%、90%、 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能 结合TEADl转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与TEADl 转录因子密切相关的转录因子，如TEAD2-4。
[0167]在某些实施方案中，由式（26)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个（例如，1、 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或 12)选自下组的核苷酸的缺失：y13、h14、b15、b16、n17、n18、n19、y2。、 h21、b22、b23和k24。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡 核苷酸与SEQIDNO. :26核苷酸序列具有至少60%的同一性：y13、h14、b15、b16、n17、n18、n19、 y20、匕21、b22、b23和kM。
[0168] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式（27)所代表的双链序列：
[0169] (27) 5 -S1n2n3n4T5A6T7A8ffgW1gW11n12n13d14n15t16a17t18A1gff2〇...
[01 70] ...W21W22n23n24W25W26T27A28A29D3(|W3in32n33n34n35n36S37_3
[0171] 其中所述"A"是腺嘌呤核苷酸，"C"是胞嘧啶核苷酸，"G"是鸟嘌呤核苷酸，"T"是 胸腺嘧啶核苷酸，"S"可为G或C核苷酸，"N"可为任何核苷酸，"W"可为A或T，"D"可为A、G或T，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单 链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式（27)所代表的序 列的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. :27核苷酸序列具有至少约75%、80%、85%、90%、91%、 92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合 TBP转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与TBP转录因子密 切相关的转录因子，如TBPL1-2。
[0172] 在某些实施方案中，由式（27)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个（例如，1、 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14)选自下组的核苷酸的缺失# 1。、￥11、1112、1113、(114、11 15、 1：16、817、1：18、￥21、￥ 22、1123、1124，和￥25。在某些实施方案中,包含一个或多个选自下组的核苷酸 的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. :27核苷酸序列具有至少75%的同一性：w1(l、Wll、n12、 n13、d14、n15、t16、a17、t18、w21、w22、n23、n24和w25。
[0173] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式（28)所代表的双链序列：
[0174] (28) 5 -S1n2n3n4T5A6T7A8Agff1gff11n12n13n14n15w16w17w18A1gA2〇...
[01 75] ---^21^22^23^24^25^26^27^28529-^
[0176] 其中所述"A"是腺嘌呤核苷酸，"C"是胞嘧啶核苷酸，"G"是鸟嘌呤核苷酸，"T"是 胸腺嘧啶核苷酸，"S"可为G或C核苷酸，"N"可为任何核苷酸，"W"可为A或T，"K"可为G 或T，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应 理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式（28)所代表的序列的诱 骗寡核苷酸与SEQIDNO. :28核苷酸序列具有至少约65%、70%、75%、80%、85%、90%、 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能 结合TBP转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与TBP转录 因子密切相关的转录因子，如TBPL1-2。
[0177] 在某些实施方案中，由式（28)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个（例如，1、 2、3、4、5、6或7)选自下组的核苷酸的缺失：11 12、1113、1114、1115、'\￥16、'\￥ 17和￥18。在某些实施方案 中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. : 28核苷酸序 列具有至少 65%的同一
[0178] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式（29)所代表的双链序列：
[0179] (29) 5 -N1Ii2Ii3C4T5G6M7K8Y9K1(lKnY12t13m14b15y16C17A18A19T20...
[01 80] --? 321^22^23^24^25^26-3
[0181] 其中所述"A"是腺嘌呤核苷酸，"C"是胞嘧啶核苷酸，"G"是鸟嘌呤核苷酸，"T"是 胸腺嘧啶核苷酸，"S"可为G或C核苷酸，"N"可为任何核苷酸，"M"可为A或C，"K"可为G 或T，"Y"可为C或T，"B"可为C、G或T，"D"可为A、G或T，小写字母可任选地删除，且下 标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。 在优选的实施方案中，具有由式（29)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. : 29核苷 酸序列具有至少约 75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或 99%的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合NFYA转录因子。在某些实施方案中，这种诱 骗寡核苷酸能结合一个或多个与NFYA转录因子密切相关的转录因子，如NFYB-C。
[0182] 在某些实施方案中，由式（29)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个（例如，1、 2、3或4)选自下组的核苷酸的缺失：t13、m14、b15和y16。在某些实施方案中，包含一个或多 个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. :29核苷酸序列具有至少75%的 同一丨生：1:13、11114、13 15和y16。
[0183] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式（30)所代表的双链序列：
[0184] (30) 5J -Si^ng^CsTg^YgGgAioTnT^G^GHYisyigh^yigbign^...
[0185] ... n2in22y23y24h25h26V27G28A29T3(|T3lG 32G33Y34T35C36B 37Y38n39S40_3
[0186] 其中所述"A"是腺嘌呤核苷酸，"C"是胞嘧啶核苷酸，"G"是鸟嘌呤核苷酸，"T"是 胸腺嘧啶核苷酸，"S"可为G或C核苷酸，"N"可为任何核苷酸，"Y"可为T或C，"H"可为A、 T或C，"B"可为C、G或T，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。 虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式（30) 所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. :30核苷酸序列具有至少约 65%、70%、75%、80%、85%、88%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99%的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合NFYA转录因子。在某些实施方案中，这种诱 骗寡核苷酸能结合一个或多个与NFYA转录因子密切相关的转录因子，如NFYB-C。
[0187]在某些实施方案中，由式（30)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个（例如，1、 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或 12)选自下组的核苷酸的缺失：y16、h17、y18、b19、n2(l、n21、n22、y23、 y24、h25、h26和V27。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡 核苷酸与SEQIDNO. :30核苷酸序列具有至少50%的同一性：y16、h17、y18、b19、n2Q、n21、n22、 y23、y24、匕25、h26和V27)。
[0188] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式（31)所代表的双链序列：
[0189] (31) 5 -S1H2H3C4A 5C6C7C8Sga10S 11S12S13W14S15S 16S17W18C19A20...
[01 90] ...C2iC22C23d-24P-25 1^261^2T^l28~'^
[0191] 其中所述"A"是腺嘌呤核苷酸，"C"是胞嘧啶核苷酸，"G"是鸟嘌呤核苷酸，"T"是 胸腺嘧啶核苷酸，"S"可为G或C核苷酸，"N"可为任何核苷酸，"W"可为A或T，小写字母 可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补 链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式（31)所代表的序列的诱骗寡核苷酸 与SEQIDN0.:31 核苷酸序列具有至少约 75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、 95<%、96<%、97 <%、98<%或99(%的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合(^(^(3-盒结合因 子。
[0192] 在某些实施方案中，由式（31)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个（例如，1、 2、3、4、5、6、7、8、9 或 10)选自下组的核苷酸的缺失：s9、a1(l、sn、s12、s13、w14、s15、s16、S17和 W18。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQ IDNO. : 31 核苷酸序列具有至少 75% 的同一丨生：s9、a1(l、sn、s12、s13、w14、s15、s16、S17和w18。
[0193] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式（32)所代表的双链序列：
[0194] (32) 5 -S1n2n3C4C5T6ff 7T8GgC1gC11T12y 13yHYisJri6yi7ni8ni9n2〇---
[01 95] --?y2iy22y23y24y25G26C27C28T29C3〇C3iT32W33S34ll35ll36S37-3
[0196] 其中所述"A"是腺嘌呤核苷酸，"C"是胞嘧啶核苷酸，"G"是鸟嘌呤核苷酸，"T"是 胸腺嘧啶核苷酸，"S"可为G或C核苷酸，"N"可为任何核苷酸，"Y"可为T或C，"W"可为A 或T，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应 理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式（32)所代表的序列的诱 骗寡核苷酸与SEQIDNO. :32核苷酸序列具有至少约55%、60%、65%、70%、75%、80%、 85%、88%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的序列同一性。这种 诱骗寡核苷酸能结合KLF4转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或 多个与KLF4转录因子密切相关的转录因子，如KLF-1、-5。
[0197] 在某些实施方案中，由式（32)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个（例如，1、 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13)选自下组的核苷酸的缺失：713、 714、715、716、717、1118、11 19、 和y25。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的 诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. :32核苷酸序列具有至少50%的同一：y13>y14>y15>y16>yi7> ni8、ni9、n20、y21、y22、y23、5^24和y25。
[0198] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式（33)所代表的双链序列：
[0199] (33) 5 _S1n2n3n4W5ff6ff7G8GgG1〇w11d12g13n14n15w16w17w18G1gG2〇...
[0200] ...G21W22D23G 2^25H26Ii27Ii28S 29-3
[0201] 其中所述"A"是腺嘌呤核苷酸，"C"是胞嘧啶核苷酸，"G"是鸟嘌呤核苷酸，"T"是 胸腺嘧啶核苷酸，"S"可为G或C核苷酸，"N"可为任何核苷酸，"W"可为A或T，"D"可为 A、G或T，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单 链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式（33)所代表的序 列的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. :33核苷酸序列具有至少约75%、80%、85%、90%、91%、 92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合 KLF7转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与KLF7转录因子 密切相关的转录因子，如KLF-1、2和-5。
[0202] 在某些实施方案中，由式（33)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个（例如，1、 2、3、4、5、6、7或8)选自下组的核苷酸的缺失：￥ 11、(112、813、1114、1115、￥ 16、￥17和￥18。在某些实 施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. : 33核 苷酸序列具有至少75%的同一
[0203] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式（34)所代表的双链序列：
[0204] (34) 5J-S1W2W3W4W5W6C7A8CJ10Cuk12G13C14w15w16w17w18c19g20...
[0205] --? §21￥22823￥24^25^26^27^28^29830￥31 ￥32￥33￥34￥35536_3
[0206] 其中所述"A"是腺嘌呤核苷酸，"C"是胞嘧啶核苷酸，"G"是鸟嘌呤核苷酸，"T"是 胸腺嘧啶核苷酸，"S"可为G或C核苷酸，"N"可为任何核苷酸，"W"可为A或T，小写字母 可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补 链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式（34)所代表的序列的诱骗寡核苷酸 与SEQIDN0.:34 核苷酸序列具有至少约 55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能 结合MFG转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与MFG转 录因子密切相关的转录因子，如MAF-A、-B、-F、-K。
[0207] 在某些实施方案中，由式（34)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个（例如，1、 2、3、4、5、6、7、8、9 或 10)选自下组的核苷酸的缺失：w15、w16、w17、w18、c19、g2(l、g21、w22、g23和 W24。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQ IDNO. :34 核苷酸序列具有至少 55%的同一I"生：w15、w16、w17、w18、c19、g2(l、g21、w22、g2#Pw24。
[0208] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式（35)所代表的双链序列：
[0209] (35) 5' -S1Ii2Ii3W4B 5Y6A7G8Y9AiciC 11Cl2D13N14R15G 16H17S18A19G20...
[0210] ...C21N22N23H24n25n26n27W28B29Y3QA31G32Y33A34C35C36D37N38R39G40...
[0211] ...H41S42A43G44C45N46N47H48n49n50S51_3
[0212] 其中所述"A"是腺嘌呤核苷酸，"C"是胞嘧啶核苷酸，"G"是鸟嘌呤核苷酸，"T" 是胸腺嘧啶核苷酸，"S"可为G或C核苷酸，"N"可为任何核苷酸，"W"可为A或T，"Y"可 为C或T，"H"可为A、T或C，"R"可为G或A，"D"可为G、A或T，"Y"可为C或T，"B"可为 C、G或T，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单 链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式（35)所代表的序 列的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. :35核苷酸序列具有至少约50%、55%、60%、65%、70%、 75%、80%、85%、88%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的序列 同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合REST转录因子。
[0213]在某些实施方案中，由式（35)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个（例如，1、2 或3)选自下组的核苷酸的缺失：n25、n26和n27。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下 组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. :35核苷酸序列具有至少50%的同一性： n25、n26和n 27。
[0214] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式（36)所代表的双链序列：
[0215] (36) 5 -S1n2n3n4n5G6A7R8MgA1gff11k12S13a14g15k16n17n18n1gn2〇...
[0216] ...g21a22r23m24A25W26K27S28A29G3QK31n32n33n34n35S36_3
[0217] 其中所述"A"是腺嘌呤核苷酸，"C"是胞嘧啶核苷酸，"G"是鸟嘌呤核苷酸，"T"是 胸腺嘧啶核苷酸，"S"可为G或C核苷酸，"N"可为任何核苷酸，"W"可为A或T，"M"可为 A或C，"R"可为A或G，"K"可为G或T，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在 序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案 中，具有由式（36)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. : 36核苷酸序列具有至少约 60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99%的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合KCNIP3转录因子。
[0218] 在某些实施方案中，由式（36)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个（例如，1、 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13)选自下组的核苷酸的缺失土 12、813、&14、§15、1^16、11 17、1118、 nig、nM、&i、am、mM。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的 诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. : 36核苷酸序列具有至少60%的同一丨生：k12、s13、a14、g15、k16、 ni7、n18、n19、ri2〇、g21、、F23和m24°
[0219] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式（37)所代表的双链序列：
[0220] (37) 5 -S1n2n3n4n5G6A7R8GgC1gC11S12S13W14g15W16n17n18n1gn2〇...
[0221 ] ...g21a22r23G24C 25C26S27S28W29G 3QW31n32n33n34S35_3
[0222] 其中所述"A"是腺嘌呤核苷酸，"C"是胞嘧啶核苷酸，"G"是鸟嘌呤核苷酸，"T"是 胸腺嘧啶核苷酸，"S"可为G或C核苷酸，"N"可为任何核苷酸，"W"可为A或T，"M"可为A 或C，"R"可为A或G，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽 然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式（37) 所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. :37核苷酸序列具有至少约 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的序列同一性。这种诱骗寡核苷 酸能结合KCNIP3转录因子。
[0223]在某些实施方案中，由式（37)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个（例如，1、 2、3、4、5、6、7、8、9、10 或 11)选自下组的核苷酸的缺失：s13、w14、g15、w16、n17、n18、n19、n2(l、g21、 %和rD。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与 SEQIDNO. :37 核苷酸序列具有至少 75% 的同一丨生：s13、w14、g15、w16、n17、n18、n19、n2(l、g21、a22 和T23O
[0224] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式（38)所代表的双链序列：
[0225] (38) 5 -s1C2G3A4A5A6G7G 8AgC1gA11A12A13S 14S15n16v17v18n 1gn2〇...
[0226] ...n21s22g23d24n 25n26G27G28A29C 3QA31A32A33G34G 35T36C37A38s39_3
[0227] 其中所述"A"是腺嘌呤核苷酸，"C"是胞嘧啶核苷酸，"G"是鸟嘌呤核苷酸，"T"是 胸腺嘧啶核苷酸，"S"可为G或C核苷酸，"N"可为任何核苷酸，"V"可为A、C或G，"D"可为 G、A或T，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单 链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式（38)所代表的序 列的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. :38核苷酸序列具有至少约50%、55%、60%、65%、70%、 75%、80%、85%、88%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的序列 同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合PPARA转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷 酸能结合一个或多个与PPARA转录因子密切相关的转录因子，如PPAR-D、-G。
[0228] 在某些实施方案中，由式（38)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个（例如，1、 2、3、4、5、6、7、8、9 或 10)选自下组的核苷酸的缺失：s14、s15、n16、v17、v18、n19、n2(l、n21、S22和 g23。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQ IDNO. :38 核苷酸序列具有至少 50%的同一丨生：s14、s15、n16、v17、v18、n19、n2(l、n21、S22和g23。
[0229] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式（39)所代表的双链序列：
[0230] (39) 5,
[0231 ] ...W21W22y23ff24M25G26-^27-^28T29T3〇H3in32n33n34S35-3
[0232] 其中所述"A"是腺嘌呤核苷酸，"C"是胞嘧啶核苷酸，"G"是鸟嘌呤核苷酸，"T"是 胸腺嘧啶核苷酸，"S"可为G或C核苷酸，"N"可为任何核苷酸，"W"可为A或T，"R"可为 A或G，"M"可为A或C，"Y"可为C或T，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在 序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案 中，具有由式（39)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. :39核苷酸序列具有至少 约 55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、 98%或99%的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合HSFl转录因子。在某些实施方案中， 这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与HSFl转录因子密切相关的转录因子，如HSF2。
[0233] 在某些实施方案中，由式（39)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个（例如，1、 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13)选自下组的核苷酸的缺失 ：711、?、11113414、1115、1116、&17、 ri8、mi9、rM、w2i、％^nyM。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的 诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. :39核苷酸序列具有至少55%的同一丨生：yn、w12、m13、g14、n15、 ni6、ai7、ri8、mi9、r20、W21、W22和y23。
[0234] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式（47)所代表的双链序列：
[0235] (47) 5 -S1n2n3n4n5n6C7A 8CgT1gT11C12C13T 14G15C16n17n18n 1gn2〇n21S22-3
[0236] 其中所述"A"是腺嘌呤核苷酸，"C"是胞嘧啶核苷酸，"G"是鸟嘌呤核苷酸，"T"是 胸腺嘧啶核苷酸，"S"可为G或C核苷酸，"N"可为任何核苷酸，小写字母可任选地删除，且下 标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。 在优选的实施方案中，具有由式（47)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. :47核苷 酸序列具有至少约80%、85%、88%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合ELKl转录因子。在某些实施方案中，这种诱 骗寡核苷酸能结合一个或多个与ELKl转录因子密切相关的转录因子，如ETSl。
[0237] 在某些实施方案中，由式（47)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个（例如，1、 2、3、4、5、6、7、8、9或10)选自下组的核苷酸的缺失：11 2、113、114、115、116、11 17、1118、1119、112(|和1121。 在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQID NO. :47 核苷酸序列具有至少 80%的同一丨生：n2、n3、n4、n5、n6、n17、n18、n19、n2(^Pn21。
[0238] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式（48)所代表的双链序列：
[0239] (48) 5 _S1n2n3n4n5n6A7G 8KgY1〇A11A12D13N14D 15T16ff17V18M1gN2〇...
[0240] ... H21Ii22Ii23Ii2^25S 26-3
[0241] 其中所述"A"是腺嘌呤核苷酸，"C"是胞嘧啶核苷酸，"G"是鸟嘌呤核苷酸，"T"是 胸腺嘧啶核苷酸，"S"可为G或C核苷酸，"N"可为任何核苷酸，"Y"可为T或C，"V"可为G、 A或C，"K"可为T或G，"D"可为G、A或T，"W"可为A或T，"M"可为C或A，小写字母可任选 地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为 结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式（48)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO. :48核苷酸序列具有至少约70%、75%、80%、85%、88%、90%、91%、92%、93%、94%、 95%、96%、97%、98%或99%的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合HNFlA转录因子。 在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与HNFlA转录因子密切相关的转 录因子，如HNF1B-C。
[0242] 在某些实施方案中，由式（48)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个（例如，1、 2、3、4、5、6、7、8、9或10)选自下组的核苷酸的缺失：11 2、113、114、115、116、11 21、1122、1123、1124和1125。 在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQID NO. :48 核苷酸序列具有至少 70%的同一丨生：n2、n3、n4、n5、n6、n21、n22、n23、n2jPn25。
[0243] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式（49)所代表的双链序列：
[0244] (49) 5J -S1n2n3T4C5T6C7Y8G9A10T11T12G13G14Y15T16C17B18Y19n20S21-3,
[0245] 其中所述"A"是腺嘌呤核苷酸，"C"是胞嘧啶核苷酸，"G"是鸟嘌呤核苷酸，"T"是 胸腺嘧啶核苷酸，"S"可为G或C核苷酸，"N"可为任何核苷酸，"Y"可为T或C，"B"可为 C、G或T，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单 链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式（49)所代表的序 列的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO.:49核苷酸序列具有至少约80%、85%、88%、90%、91%、 92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合 NFYA转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与NFYA转录因子 密切相关的转录因子，如NFYB-C。
[0246]在某些实施方案中，由式（49)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个（例如，1、2 或3)选自下组的核苷酸的缺失：n2、n3和n2(l。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下 组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. :49核苷酸序列具有至少80%的同一性： =2、n3和n2〇。
[0247] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式（50)所代表的双链序列：
[0248] (50) 5J -Si^ngn^sng^CJgffioTuG^C^CiJisCigC^TigffigS^...
[0249] ...r21r22n23n24n25S26_3
[0250] 其中所述"A"是腺嘌呤核苷酸，"C"是胞嘧啶核苷酸，"G"是鸟嘌呤核苷酸，"T"是 胸腺嘧啶核苷酸，"S"可为G或C核苷酸，"N"可为任何核苷酸，"W"可为A或T，"R"可为G 或A，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应 理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式（50)所代表的序列的诱 骗寡核苷酸与SEQIDNO. :50核苷酸序列具有至少约75%、80%、85%、88%、90%、91%、 92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合 KLF4转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与KLF4转录因子 密切相关的转录因子，如KLF-U-5。
[0251] 在某些实施方案中，由式（50)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个（例如，1、 2、3、4、5、6、7、8、9或10)选自下组的核苷酸的缺失：112、11 3、114、115、116、1'21、1' 22、1123、1124和1125。 在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQID NO. :50 核苷酸序列具有至少 75%的同一丨生：n2、n3、n4、n5、n6、r21、r22、n23、n2jPn25。
[0252] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式（51)所代表的双链序列：
[0253] (51) 5 -S1H2H3H4H5W6B7Y8AgG10Y11A12C13C14D15N16R17G18H19S20...
[0254] ...A21G22C23N2 4N25H26n27n28n29n3QS31_3
[0255] 其中所述"A"是腺嘌呤核苷酸，"C"是胞嘧啶核苷酸，"G"是鸟嘌呤核苷酸，"T"是 胸腺嘧啶核苷酸，"S"可为G或C核苷酸，"N"可为任何核苷酸，"W"可为A或T，"H"可为 A、T或C，"R"可为G或A，"D"可为G、A或T，"Y"可为C或T，"B"可为C、G或T，小写字母 可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补 链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式（51)所代表的序列的诱骗寡核苷酸 与SEQIDN0.:51 核苷酸序列具有至少约 75%、80%、85%、88%、90%、91%、92%、93%、 94%、95 %、96 %、97 %、98 %或99 %的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合REST转录因 子。
[0256] 在某些实施方案中，由式（51)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个（例如，1、 2、3、4、5、6、7或8)选自下组的核苷酸的缺失：n2、n3、n4、n5、n27、n28、n29和n3(|。在某些实施 方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸缺失的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. :51核苷酸 序列具有至少 75%的同一|^:n2、n3、n4、n5、n27、n28、n2i^Pn30。
[0257] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式（52)所代表的双链序列：
[0258] (52) 5 -S1IH2^3Ki4W5A6G7G8NgC1gA11A12A13G14G15T16C17A18n1gn2〇...
[0259] ...n21n22S23_3'
[0260] 其中所述"A"是腺嘌呤核苷酸，"C"是胞嘧啶核苷酸，"G"是鸟嘌呤核苷酸，"T"是 胸腺嘧啶核苷酸，"S"可为G或C核苷酸，"N"可为任何核苷酸，"W"可为A或T，"R"可为G 或A，"M"可为C或A，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽 然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式（52) 所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. :52核苷酸序列具有至少约 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的序列同一性。这种诱骗寡核 苷酸能结合PPARA转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与 PPARA转录因子密切相关的转录因子，如PPAR-D、-G。
[0261] 在某些实施方案中，由式（52)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个（例如，1、 2、3、4、5、6、7或8)选自下组的核苷酸的缺失：111 2、1'3、1]14、1119、112(|、11 21、1122和823。在某些实施 方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. :52核苷 酸序列具有至少80%的同一l^nvrrmpnwn^n^nj^Pg^。
[0262] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式（53)所代表的双链序列：
[0263] (53) 5 _S1S2C3t4t5g6y7k8ggy1〇k11G12A13A14T15A16T17c18g1gn2〇...
[0264] ... n21n22ii23ii24S25-3
[0265] 其中所述"A"是腺嘌呤核苷酸，"C"是胞嘧啶核苷酸，"G"是鸟嘌呤核苷酸，"T"是 胸腺嘧啶核苷酸，"S"可为G或C核苷酸，"N"可为任何核苷酸，"Y"可为T或C，"K"可为T 或G，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应 理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式（53)所代表的序列的诱 骗寡核苷酸与SEQIDNO. :53核苷酸序列具有至少约75%、80%、85%、88%、90%、91%、 92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合 TEADl转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与TEADl转录因 子密切相关的转录因子，如TEAD2-4。
[0266] 在某些实施方案中，由式（53)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个（例如，1、 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)选自下组的核苷酸缺失，其包括8 2、(：3、七4、 七5、心、yv、kg、gg、yi。、kn、c18、g19、n2。、Ii2I、n22、和n24。在某些头施方案中，包白个或多个 选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQIDNO. : 53核苷酸序列具有至少75%的同 I"生：s2、c3、t4、t5、g6、y7、k8、g9、y10、kn、c18、g19、112〇、Ii21'1I22、Ii23和n24)。
[0267] 与其他序列具有一定百分比（例如，65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%，或 99 % )的序列同一性的双链寡核苷酸意指，当比对时，所述百分数确定在两个序列的比较中 碱基排列的对应的水平。该比对和同源性或同一性的百分比可以使用本领域内已知的允许 局部比对的任何合适的软件程序确定。软件程序应能够找到两个序列之间的局部同一性区 而不需要包括序列的完整长度。在一些实施方案中，这样的程序包括但并不局限于EMBOSS PairwiseAlignmentAlgorithm(可从EuropeanBioinformaticsInstitute(EBI)得至丨J)、 ClustalW程序（也可从EuropeanBioinformaticsInstitute(EBI)得到）或BLAST程 序（BLASTManual,Altschul等，NatlCent.Biotechnol.Inf.,NatlLib.Med.(NCIBNLM NIH)，Bethesda,Md?，和Altschul等，（1997)NAR25:33893402)。
[0268] 本领域的技术人员能够认识到本文涵盖的序列包括在严格杂交的条件下与例示 序列（例如，SEQIDNOs. :1-42、45和47-53)杂交的那些。当核酸的单链形式能在适当的 温度和溶液离子强度条件下与另一个单链核酸退火时，核酸能与另一个核酸杂交。杂交条 件为本领域公知。在一些实施方案中，退火可以在温度从变性温度（例如，IO(TC)至室温 缓慢降低的过程中在含盐溶剂（例如，Tris-EDTA缓冲液）中发生。
[0269] 本文公开的诱骗寡核苷酸可通过本领域技术人员熟知的方法进行化学修 饰（例如，在核苷酸之间并入硫代磷酸酯、甲基膦酸酯、二硫代磷酸酯、氨基磷酸酯 (phosphoramidates)、碳酸盐（酯）、硫醚、娃氧烧、乙酰胺化物（acetamidate)或羧甲基酯 键）来防止被细胞和细胞外液（例如，血清、脑脊液）中的核酸酶降解。并且，可设计诱骗 寡核苷酸形成发夹或哑铃结构，其也防止或阻碍核酸酶降解。此外，还可插入诱骗寡核苷酸 作为能够在靶细胞中附加体维持或组成型复制的较大质粒的一部分以便为诱骗序列提供 更长期的、增强的细胞内接触或减少其降解。因此，本领域已知用来增强寡核苷酸稳定性的 任何化学修饰或结构改变在本公开的范围内。在一些实施方案中，本文公开的诱骗寡核苷 酸能够附接于例如聚乙二醇聚合物、肽（例如，蛋白质易位域）或蛋白质，其改进所述诱骗 寡核苷酸的治疗作用。这种修饰的诱骗寡核苷酸可优先越过细胞膜。
[0270] 在某些实施方案中，所述诱骗寡核苷酸作为盐、水合物、溶剂合物或甲氧氮芥 (N-oxide)衍生物提供。在某些实施方案中，所述诱骗寡核苷酸在溶液中（例如，具有生理 PH的盐水溶液）或以冻干的形式提供。在另一些实施方案中，所述诱骗寡核苷酸在脂质体 中提供。
[0271] 在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包括但并不局限于，表A中所示的序列。通常， 所述诱骗寡核苷酸通过将表中提供的序列与互补序列退火而生成。为生成错配双链寡核苷 酸，可将表中提供的序列与只有部分互补的序列退火。例如，SEQIDNO. :43可与SEQID NO. :46退火产生错配序列SEQIDNO. :43/46。
[0272]表A
[0273]
【权利要求】
1. 一种药物组合物，其包含活性成分和在体内稳定量的作用剂， 其中所述作用剂与通过施用所述活性成分而无作用剂引起的体内不良作用相关，且 其中所述体内稳定量是使所述活性成分对于所述作用剂的结合位点基本上饱和的量。
2. 权利要求1的药物组合物，其中所述活性成分选自下组：核酸、肽和小的有机分子， 或其组合。
3. 权利要求1的药物组合物，其中所述活性成分是诱骗寡核苷酸。
4. 权利要求1的药物组合物，其中所述活性成分是包含一个或多个转录因子结合位点 的核酸。
5. 权利要求1的药物组合物，其中所述活性成分是用于治疗疼痛或调节伤害信号传导 的诱骗寡核苷酸。
6. 权利要求1的药物组合物，其中所述活性成分是包含SEQ ID NOs: 1-40, 42, 45, 47-52 或 53 的核酸。
7. 权利要求1的药物组合物，其中所述作用剂是离子、蛋白质、碳水化合物、醇、脂质或 维生素。
8. 权利要求1的药物组合物，其中所述作用剂是与通过将所述活性成分施用于神经系 统引起的不良作用相关。
9. 权利要求8的药物组合物，其中所述作用剂是与通过将所述活性成分而无所述作用 剂施用于CSF、神经元实质以及连接组织中引起的不良作用相关。
10. 权利要求8或9的药物组合物，其中所述施用是通过注射进行的。
11. 权利要求9的药物组合物，其中所述作用剂是阳离子或维生素。
12. 权利要求11的药物组合物，其中所述阳离子是钙离子、镁离子或者钾离子。
13. 权利要求11的药物组合物，其中所述阳离子是金属离子。
14. 权利要求1的药物组合物，其中所述作用剂是与通过将所述活性成分而无所述作 用剂施用于血液中引起的不良作用相关。
15. 权利要求14的药物组合物，其中所述作用剂是阳离子或维生素。
16. 权利要求15的药物组合物，其中所述阳离子是钙离子、镁离子或者钾离子。
17. 权利要求15的药物组合物，其中所述阳离子是金属离子。
18. 权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物中所得的游离作用剂的量处于低 于预定水平的水平。
19. 权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物中所得的游离作用剂的量处于高 于预定水平的水平。
20. 权利要求18或19的药物组合物，其中所述预定水平是该作用剂的内源水平。
21. 权利要求1的药物组合物，其中所述活性成分是核酸且所述作用剂是钙离子，而且 其中所述药物组合物经配制用于鞘内施用。
22. 权利要求1的药物组合物，其中所述活性成分是诱骗寡核苷酸且所述作用剂是钙 离子，而且其中所述药物组合物经配制用于鞘内施用。
23. 权利要求1的药物组合物，其中所述活性成分与所述作用剂之间摩尔比或重量比 的范围为约1:1000至约1000:1。
24. 权利要求1的药物组合物，其中所述活性成分是核酸且所述作用剂是氯化钙中 包含的钙离子，而且其中所述活性成分与氯化钙之间重量比为约1:1、2:1、4:1、5:1、15:1、 30:1、50:1、100:1、200:1、250:1、300:1、400:1 或 500:1，或其中可得到的任何范围。
25. 权利要求1的药物组合物，其中所述活性成分是诱骗寡核苷酸且所述作用剂是氯 化钙中包含的钙离子，而且其中所述活性成分与氯化钙之间重量比为约1: 1、2:1、4:1、5:1、 15:1、30:1、50:1、100:1、200:1、250:1、300:1、400:1 或 500:1，或其中可得到的任何范围。
26. 权利要求1的药物组合物，其中所述活性成分是诱骗寡核苷酸且所述作用剂是阳 离子或维生素。
27. 权利要求26的药物组合物，其中所述阳离子是钙离子、镁离子或者钾离子。
28. 权利要求26的药物组合物，其中所述阳离子是金属离子。
29. 权利要求1的药物组合物，还包含缓冲液。
30. 权利要求1的药物组合物，其中所述活性成分是诱骗寡核苷酸，所述作用剂是钙离 子，而且其中所述药物组合物还包含基于非磷酸的缓冲液。
31. -种减轻活性成分不良作用的方法，其包括施用活性成分和体内稳定量的作用剂， 其中所述作用剂与通过施用所述活性成分而无作用剂引起的活性成分的不良作用相 关， 其中所述体内稳定量是使所述活性成分对于所述作用剂的结合位点基本上饱和的量。
32. -种在受试者中治疗或管理疼痛的方法，其包括对所述受试者施用权利要求1的 药物组合物，其中所述活性成分是包含一个或多个对于EGR1的结合位点的诱骗寡核苷酸 且其中所述作用剂是钙离子。
【文档编号】A61K38/00GK104487096SQ201380036825
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2013年5月9日 优先权日:2012年5月10日
【发明者】J·马梅特, S·哈里斯, G·米尔贾尼克, R·奥尔, W·K·施密特, T·亚克什, D·C·约曼斯 申请人:埃迪恩克斯股份有限公司