茚衍生物、其制备和作为药物的用途
【专利摘要】本发明涉及对σ受体(尤其是σ-1受体)具有高亲和力的新茚衍生物，还涉及其制备方法、包含它们的组合物、及其作为药物的用途。
【专利说明】茚衍生物、其制备和作为药物的用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及对σ受体（尤其是σ-l受体）具有高亲和力的新茚衍生物，还涉及 其制备方法、包含它们的组合物、及其作为药物的用途。
【背景技术】
[0002] 近年来，通过更好地理解与目标疾病相关的蛋白质和其他生物分子的结构， 对新治疗剂的研宄已得到极大的帮助。这些蛋白质中重要的一类是σ受体（sigma receptor)，其为可与阿片样物质（opioid)的焦虑、致幻和心脏兴奋作用相关的中枢神 经系统（centralnervoussystem，CNS)细胞表面受体。通过对σ受体的生物学和 功能的研宄，已有证据表明σ受体配体可用于治疗精神病和运动障碍，例如肌张力障 碍和迟发性运动障碍以及与亨廷顿舞蹈症（Huntingtor^schorea)或图雷特综合征 (Tourette'ssyndrome)相关的运动障碍（motordisturbance)，并且可用于治疗帕金 森病（Parkinson'sdisease) (Walker，J.M·等，PharmacologicalReviews，1990,42， 355)。据报道，已知的〇受体配体林卡唑（rimcazole)在临床上显示出治疗精神病的作用 (Snyder，S.H.，Largent，B.L.J.Neuropsychiatry1989,1，7)。σ结合位点对某些阿片类 苯并吗啡烷的右旋异构体（例如（+)-SKF-10047、（+)_环佐辛和（+)-喷他佐辛）以及诸如 氟哌啶醇的一些发作性睡病药物（narcoleptic)具有优先的亲和力。
[0003] 本申请中使用的" 〇受体"是公知的并使用下述引用对其进行定义：该结合位点 表示不同于阿片样物质、NMDA、多巴胺能药物以及其他已知的神经递质或激素的受体家族 的典型蛋白质（G.Ronsisvalle等PureAppl.Chem. 73,1499-1509 (2001))。
[0004]σ受体具有至少两种亚型，所述亚型可通过这些药理活性药物的立体选择性异构 体来区分。SKF-10047对〇 -l(sigma1)位点具有纳摩尔级亲和力，对〇 -2(sigma2)位点 具有微摩尔级亲和力。氟哌啶醇对这两种亚型具有类似的亲和力。
[0005] σ-1受体是一种在许多成年哺乳动物组织（例如中枢神经系统、卵巢、睾丸、胎 盘、肾上腺、脾、肝、肾、胃肠道）以及来自其最早阶段的胚胎发育中表达的非阿片型受体 (non-opiaceoustypereceptor)，并且明显参与许多生理功能。已描述过其对多种药物的 高亲和力，例如SKF-10047、（+)-喷他佐辛、氟哌啶醇和林卡唑等以及具有镇痛、抗焦虑、抗 抑郁、抗遗忘、抗精神病和神经保护活性的已知配体。鉴于其在镇痛、焦虑、成瘾、遗忘、抑 郁、精神分裂症、应激、神经保护和精神病相关过程中可能的生理作用，σ-l受体在药理学 方面具有重大意义[Kaiser等（1991)Neurotransmissions7(1) :1_5]、[Walker，J.M.等， PharmacologicalReviews，1990,42,355]和[BowenW.D. (2000)PharmaceuticaActa Helvetiae74 :211-218]。
[0006] O-2受体也在许多成年哺乳动物组织（例如神经系统、免疫系统、内分泌系统、 肝、肾）中表达。σ-2受体可以是可对调控细胞增殖中或在细胞发育中发挥重要作用的新 凋亡途径中的组成部分。该途径似乎由与细胞内膜连接、位于储存钙之细胞器（例如内质 网和线粒体）内并且能够从这些细胞器释放钙的σ-2受体组成。钙信号可用于针对正常 细胞的信号传导途径和/或用于诱导凋亡。
[0007] 〇 -2受体的激动剂诱导细胞形态改变、一些类型的细胞系中的凋亡和调控P-糖 蛋白mRNA的表达，因此这些激动剂潜在地用作用于治疗癌症的抗肿瘤剂。实际上，据观察， 〇 -2受体激动剂在对常用的损伤DNA之抗肿瘤剂有抗性的乳腺肿瘤细胞系中诱导凋亡。此 夕卜，σ-2受体激动剂在其没有细胞毒性的浓度下增强这些抗肿瘤剂的细胞毒作用。因此， 〇 -2受体激动剂可在诱导凋亡的剂量下或者在亚毒性剂量下与逆转抗药性的其他抗肿瘤 剂组合用作抗肿瘤剂，从而允许使用较低剂量的抗肿瘤剂并显著降低其不良作用。
[0008] σ -2受体的拮抗剂可预防由典型的精神安定剂引起的不可逆运动副作用。实际 上，已发现，σ-2受体的拮抗剂可用作用于改善由使用诸如氟哌啶醇的典型抗精神病药物 长期治疗精神病导致患者中出现之迟发性运动障碍的弱化效应的药剂。σ-2受体似乎还在 阻断这些受体有用的某些变性疾病中发挥作用。
[0009] 内源性σ配体不是已知的，但是已提出孕酮是其中之一。σ位点介导的药物作用 可包括调节谷氨酸受体功能、神经递质应答、神经保护、行为和认知（Quirion，R.等，Trends Pharmacol.Sci.，1992,13 :85-86)。大多数研宄表明，σ结合位点（受体）是信号传导级联 的质膜元件。已将被报道为选择性σ配体的药物评价为抗精神病药（Hanner，M.等，Proc. Natl.Acad.Sci.，1996,93 :8072-8077)。CNS、免疫系统和内分泌系统中存在σ受体表明其 可作为这三个系统之间联系的可能性。
[0010] 鉴于σ受体激动剂或拮抗剂的潜在治疗应用，已投入大量的努力以寻找选择性 配体。已报道了不同的σ受体配体。
[0011] 例如，国际专利申请W02007/098961描述了对σ受体具有药理活性的4,5,6,7四 氢苯并[b]噻吩衍生物。
[0012] 此外，EP1847542中公开的螺[苯并吡喃]或螺[苯并呋喃]衍生物以及吡唑衍 生物（EP1634873)均对σ受体具有药理活性。
[0013] W02009071657还报道了对σ受体具有良好活性的三环三唑化合物。
[0014] 现有技术中已公开一些具有治疗活性的茚衍生物，例如专利US5092827、US 6025394、US5958982、US5965619、US6028116、US2001/0006965 和US2001/0020020 描述 了适用于治疗银肩病、痤疮、结节病、癌前病变和肿瘤以及糖尿病视网膜病和黄斑变性的茚 衍生物。如专利US6177471所述，这些化合物的治疗作用似乎源自其对cGMP特异性磷酸 二酯酶（cGMPI3DE)的抑制性作用。这些参考文献均未公开本发明的茚衍生物。此外，这些 参考文献也均未提出茚衍生物可对σ受体具有活性。
[0015] 此外，W02007054257报道了具有治疗活性（即对5-ΗΤ6受体的活性）的茚衍生物。 但是，这些茚类不同于本发明的茚类，因为其茚部分中的苯环总是被磺酰氨基取代。
[0016] 然而，仍然需要找到对σ受体具有药理活性之有效且有选择性并且具有良好"可 成药性（drugability)"性质（即与施用、分布、代谢和排泄相关的良好药学特性）的化合 物。
[0017] 发明概述
[0018] 本发明公开了对〇受体具有高亲和力的新化合物，其可用于治疗〇相关障碍或 疾病。
[0019] 特别地，本发明的一个目的是通式（I)的新茚衍生物：
[0020]
【权利要求】
1. 通式（I)化合物或其可药用盐、异构体、前药或溶剂合物： 其中
R1、馬和R 3独立地选自氢或者支链或非支链的、饱和或不饱和的、任选至少被单取代的 脂肪族基团前提是札和R2总是相同； &和R 5与桥连氮一起形成C 3_9杂环烷基，其任选地包含至少一个额外的杂原子作为环 成员，并且任选地被支链或非支链的、饱和或不饱和的脂肪族基团Cpltl取代或者被任选经 CV6烷基或卤素单取代的芳基取代； R6是任选被独立地选自以下的取代基单取代或多取代的5或6元芳基或杂芳基：C η烷 基、直链或支链的Cp6烷氧基、任选至少被单取代的苯基、-F、-Cl、-I、-Br、-CF 3、-CH2F、-CHF2 、-。队-0!1、-5!1、-順2、氧代、-(。=0)1?'、-51?'、-5(?'、-5021?'、，(。= 0)(?'、-順1?'、-顺'1?"， 其中各取代基的R'和任选的R"独立地表示直链或支链的CV6烷基。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中R i、馬和R 3独立地选自氢或C η烷基。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其中R4和R5与桥连氮一起形成选自以下的基团：
其中每个Ra独立地选自H、C η烷基或任选被卤素取代的苯基。
4. 根据权利要求1所述的化合物，其中R6为选自以下的基团：
其中每个Rh独立地选自HXp6烷基、卤素或-OR'基团，其中R'表示直链或支链的C η 焼基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R p仏和R 3独立地选自氢或C ^ 焼基； R4和R 5与桥连氮一起形成选自以下的基团：
7 其中每个Ra独立地选自H、C g烷基或任选被卤素取代的苯基； R6为选自以下的基团：
其中每个Rh独立地选自H、(V6烷基、卤素或-OR'基团，其中R'表示直链或支链的C η 烧基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其选自： [1] 4_ (2_ (7_苯基-IH-萌_3_基）乙基）吗琳马来酸盐， [2] 1- (2- (7- (4-氟苯基）-IH-萌_3_基）乙基）氮杂环庚烧盐酸盐， [3] 4-(2-(7-(吡啶-4-基）-IH-茚-3-基）乙基）吗啉马来酸盐， [4] 1- (2- (7- (3-氟吡啶-4-基）-IH-茚-3-基）乙基）-4-甲基哌嗪马来酸盐， [5] 1-甲基-4-(2-(7-苯基-IH-茚-3-基）乙基）哌嗪马来酸盐， [6] 1-苯基-4- (2- (7-苯基-IH-茚-3-基）乙基）哌嗪马来酸盐， [7] 1-(3_氣苯基）_4_ (2_ (7_苯基-IH-萌_3_基）乙基）哌嘆马来酸盐， [8] 1-(2_ (7_苯基-IH-萌_3_基）乙基）哌啶马来酸盐， [9] 1-(2-(7-苯基-IH-萌_3_基）乙基）氮杂环庚烧马来酸盐， [10] 4_苯基-1-(2_ (7_苯基-IH-萌_3_基）乙基）哌啶马来酸盐， [11] 4-(2-(2_甲基-7-苯基-IH-茚-3-基）乙基）吗啉马来酸盐， [12] 1-甲基-4-(2-(2-甲基-7-苯基-IH-茚-3-基）乙基）哌嗪马来酸盐， [13] 4_ (2_ (7_ (4_氣苯基）-IH-萌_3_基）乙基）吗琳马来酸盐， [14] 1- (2- (7- (4-氟苯基）-IH-茚-3-基）乙基）-4-苯基哌嗪马来酸盐， [15] 1- (2- (7- (4-氟苯基）-IH-茚-3-基）乙基）-4-哌啶马来酸盐， [16] 1-(2-(7-(4-氟苯基）-IH-茚-3-基）乙基）-4-甲基哌嗪马来酸盐， [17] I-(2-(7-(3-氟苯基）-IH-茚-3-基）乙基）-4-甲基哌嗪马来酸盐， [18] 4_ (2_ (7_ (3_氣苯基）-IH-萌_3_基）乙基）吗琳马来酸盐， [19] 4_ (2_ (7_ (3,4_二氣苯基）-IH-萌_3_基）乙基）吗琳马来酸盐， [20] 1- (2_ (7_ (3,4_二氣苯基）-IH-萌_3_基）乙基）_4_甲基哌嘆马来酸盐， [21] 4-(2-(7-(4-甲氧基苯基）-IH-茚-3-基）乙基）吗啉马来酸盐， [22] 1-(2-(7-(4-甲氧基苯基）-IH-茚-3-基）乙基）-4-甲基哌嗪马来酸盐， [23] 1-(2-(7-(3,4-二甲氧基苯基）-IH-茚-3-基）乙基）-4-甲基哌嗪马来酸盐， [24] 4-(2-(7-(3,4_二甲氧基苯基）-1Η-茚-3-基）乙基）吗啉马来酸盐， [25] 4-(2-(7-(噻吩-3-基）-IH-茚-3-基）乙基）吗啉马来酸盐， [26] 1-甲基-4- (2- (7-(噻吩-3-基）-IH-茚-3-基）乙基）-4-哌嗪马来酸盐， [27] 1- (2- (7- (1H-1，2, 3-三唑-1-基）-IH-茚-3-基）乙基）-4-甲基哌嗪马来酸盐， [28] 3,5_二甲基-4-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙基）-1Η-茚-7-基）异喝唑马来 酸盐， [29] 5-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙基）-IH-茚-7-基）嘧啶马来酸盐， [30] 1-甲基-4-(2-(7-(吡啶-4-基）-IH-茚-3-基）乙基）哌嗪马来酸盐， [31] 1-甲基-4- (2- (7-(吡啶-4-基）-IH-茚-3-基）乙基）-1，4-二氮杂环庚烷马来 酸盐， [32] 1-甲基-4-(2-(2-甲基-7-(吡啶-4-基）-IH-茚-3-基）乙基）哌嗪马来酸盐， [33] 1-(2-(7-(2-氟吡啶-4-基）-IH-茚-3-基）乙基）-4-甲基哌嗪马来酸盐， [34] 4-(2-(7-(吡啶-3-基）-IH-茚-3-基）乙基）吗啉马来酸盐， [35] 1-甲基-4-(2-(7-(吡啶-3-基）-IH-茚-3-基）乙基）哌嗪马来酸盐， [36] 1-(2-(7-(6-甲氧基吡啶-3-基）-IH-茚-3-基）乙基）-4-甲基哌嗪马来酸盐， [37] 1-(2-(7-(6-氟吡啶-3-基）-IH-茚-3-基）乙基）-4-甲基哌嗪马来酸盐， [38] 1-甲基-4-(2-(7-(1-甲基-IH-吡唑-5-基）-IH-茚-3-基）乙基）哌嗪马来酸 盐， [39] 4-(2-(7-(6-甲氧基吡啶-3-基）-IH-茚-3-基）乙基）吗啉马来酸盐， [40] 1-甲基-4-(2-(6-吡啶-4-基）-IH-茚-3-基）乙基）哌嗪马来酸盐， [41] 1-(2-(6-(2-氟吡啶-4-基）-IH-茚-3-基）乙基）-4-甲基哌嗪马来酸盐；或其 可药用盐、前药或溶剂合物。
7. 根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其用作药物。
8. 根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防〇受体介导的疾病 或病症。
9. 根据权利要求8所述的化合物，其中所述疾病或病症是疼痛，尤其是神经病性疼痛、 炎性疼痛或涉及异常性疼痛和/或痛觉过敏的其他疼痛病症。
10. 根据权利要求9所述的化合物，其中所述异常性疼痛为机械性异常性疼痛或热性 异常性疼痛。
11. 根据权利要求9所述的化合物，其中所述神经病性疼痛为痛觉过度。
12. 根据权利要求8所述的化合物，其中所述疾病为腹泻，脂蛋白病，高脂血症，高甘油 三酯血症，高胆固醇血症，肥胖症，偏头痛，关节炎，高血压，心律失常，溃疡，青光眼，学习、 记忆和注意力缺陷，认知障碍，神经变性疾病，脱髓鞘病，对包括可卡因、安非他明、乙醇和 烟碱在内的药物和化学物质成瘾；迟发性运动障碍，癫痫，卒中，应激，癌症，精神病性病症 特别是抑郁症、焦虑或精神分裂症；炎症或自身免疫病。
13. 用于制备通式（I)化合物的方法：
其中RpmRjP 1?6具有与权利要求1中相同的含义，所述方法包括使通式（II) 化合物：
与通式（III)化合物：
在碱存在下在惰性溶剂中反应，然后在质子酸和脱水剂的存在下进行还原。
14. 用于制备通式（I)化合物的方法：
7 其中1^、1?2、1?3、1?4、1?5和1? 6具有与权利要求1中相同的含义，所述方法包括使其中父为 卤素的通式（VI)化合物：
与其中每个R独立地表示氢、Cp6烷基或者两个R与桥连硼一起形成硼环酯的通式（V) 化合物：
在碱存在下在惰性溶剂中并且任选地在催化剂存在下反应。
15.药物组合物，其包含根据权利要求1至6中任一项所述的通式（I)化合物或其可药 用盐、异构体、前药或溶剂合物，以及至少可药用载体、添加剂、辅料或载剂。
【文档编号】A61K31/551GK104520280SQ201380041256
【公开日】2015年4月15日 申请日期:2013年7月3日 优先权日:2012年7月3日
【发明者】玛丽亚·德拉斯艾米塔斯·阿尔卡尔德-佩斯, 卡门·阿尔曼萨-罗萨莱斯, 乔斯-路易斯·迪亚斯-费尔南德斯, 玛丽亚·德拉斯诺伊斯·梅斯基达-埃斯特韦斯, 劳拉·帕洛玛-罗梅乌 申请人:埃斯特韦实验室有限公司