喹啉类衍生物及其用途
【专利摘要】本发明公开了一类喹啉类衍生物及其用途，如式（1）所示结构的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的化合物或其药学上可接受的盐可应用于制备预防或治疗癌症药物领域。
【专利说明】喹啉类衍生物及其用途
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学领域，具体涉及一种Wnt信号通路抑制剂的合成制备技术，即喹啉类衍生物及其用途。
【背景技术】
[0002]Wnt信号通路是一条在进化上保守的信号通路，而且对胚胎发育至关重要，可以调控细胞的生长、迁移和分化。分泌的Wnt配体与细胞表面受体Fzd家族或LRPS/LRP6受体结合形成复合物，受体复合物引起P-catenin在细胞内的积累。当Wnt信号通路活化时，Wnt与受体Fzd结合，激活细胞内的Dsh蛋白，磷酸化的Dsh蛋白将信号传至细胞内，抑制APC，GSK-3P，Axin，CKla组成的复合物激酶的活性，引起P-catenin在细胞内的积累，并进入细胞核与T细胞因子(TCF)-淋巴细胞增强因子家族的转录因子形成复合物，激活下游基因的转录。P -catenin是Wnt信号向细胞核传递过程中的重要信号分子，Wnt信号转导的关键是胞衆中是否存在结构稳定的、可溶性P -catenin,而0 -catenin是Wnt信号的调节开关。P-catenin可与E-cadherin作用参与细胞的黏附。GSK-3 0在胰岛素信号传导及糖代谢过程中起重要的作用。APC与细胞的伸展、极性迁移有关。因此，Wnt信号通路并不是单一的通路，而是形成复杂的网络，对整个细胞的生长激发起重要的调控作用。在没有Wnt信号的状态下，APC蛋白、GSK-3 ^ ,Axin和CKl a组成的复合物可以通过氨基端磷酸化作用快速降解P-catenin。
[0003]Wnt信号通路不仅在胚胎发育调控过程中发挥着重要作用，而且与肿瘤的发生密切相关。fct信号的异常激活使得细胞与细胞间黏附功能缺失，对人类肿瘤的诱导和发展起一定的作用，其中起关键作用的是P-catenin水平失控，会导致结肠直肠癌等癌症的发生。fct信号通路诱导蛋白Wnt-1、下游效应蛋白WISP-1与细胞内survivin和cyclinDl相互作用，可能会加速细胞周期、细胞增殖和抑制凋亡，这与结肠癌的发生有密切关系。结肠腺瘤和结肠癌中广泛存在APC和P-catenin突变，这一标志性突变不仅局限于胃肠组织起源的肿瘤，在子宫内膜癌、前列腺癌、甲状腺癌和一些间叶细胞起源的肿瘤中也发现有
3-catenin、APC以及Axin等Wnt信号组件的异常。
[0004]Wnt信号通路的激活，对于维持肠道干细胞、造血干细胞、皮肤干细胞等多种人类干细胞的稳定增殖起着关键作用。APC是第一个被发现的人类Wnt信号通路相关基因，而APC在80%的结肠癌中表达缺失。类似于人类疾病，诱导APC，P-catenin突变，也会导致小鼠模型中小肠绒毛隐窝大量息肉及结肠癌的发生。
【发明内容】
[0005]发明目的:本发明的第一目的是提供一种对肿瘤细胞的增殖具有抑制能力的喹啉类化合物。
[0006]本发明的第二目的是提供一种包括上述喹啉类化合物的组合物。 [0007]本发明的第三目的是提供上述喹啉类化合物在医药学上的用途。[0008]技术方案:本发明提供了式(I)所示的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐，
[0009]
【权利要求】
1.式(I)所示的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于: R选自氢、C卜6烷基、卤素、-NR1R2或-CH2NR3R4 ； 其中，R1或R2独立地选自氢或C1~6烷基；R3或R4独立地选C1~6烷基，或者R3和R4相连构成任意取代的杂脂环基，其取代基为Cu烷基或Cu轻烷基； Ar选自任意取代的苯基或任意取代的-R’ -Ph基团； 其中，R’为批略环，Ph为苯基；其取代基为卤素、硝基、C1 _6烷基、C1 _6烷氧基、氛基、疏基、羟基、氣基、酷基、 甲基横酸基或Cu卤代烷基。
3.根据权利要求2所述的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于:
R 选自氢、C1 ~4 烷基、-NR1R2 或-CH2NR3R4 ； 其中，R1或R2独立地选自氢或C1~4烷基，R3或R4独立地选C1~4烷基，或者R3和R4相连构成任意取代的TK兀杂脂环基，其取代基为Cll^4烷基； Ar选自任意取代的苯基或任意取代的-R’ -Ph基团； 其中，R’为批略环，Ph为苯基；其取代基选自卤素、C1 _4烷基、C1 _4烷氧基、甲基横酸基或Ch4卤代烷基。
4.根据权利要求3所述的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于:所述六元杂脂环基为哌啶基或吗啉基。
5.根据权利要求3所述的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于: R 为氢、甲基、-N(CH3)
6.根据权利要求2所述的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于: 当R为氢时，Ar选自任意取代的苯基或任意取代的-R’ -Ph基团；其中，R’为吡咯环，Ph为苯基，其取代基为卤素、C1 _6烷基、C1 _6烷氧基或甲基横酸基；当R为C1~6烷基时，Ar选自任意取代的苯基，其取代基选自卤素、C1~6烷基或甲基磺酸基； 当R为-NR1R2且R1或R2独立地选自C1-6烷基时，Ar选自任意取代的苯基，其取代基为卤素、C1~6烷基或C1~6卤代烷基； 当R为-CH2NR3R4且R3或R4独立地选C1~6烷基时，Ar选自任意取代的苯基，其其取代基为卤素、C1 _ 6烷基、甲基横酸基或C1卤代烷基； 当R为-CH2NR3R4且R3和R4相连构成任意取代的六元杂脂环基，其其取代基为(:卜4烷基时，Ar选自任意取代的苯基或任意取代的-R’ -Ph基团；其中，R’为吡咯环，Ph为苯基，其其取代基为卤素、C1 _ 6烷基、C1 _ 6烷氧基、甲基横酸基或C1卤代烷基。
7.根据权利要求1~6中任一项所述的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物选自: .4-甲氧基-N-{3-[6-(2-甲基哌啶基)-2-喹啉基]苯基}苯甲酰胺； .4-氯-N-{3-[6-(2-甲基哌啶基)-2-喹啉基]苯基}苯甲酰胺； .2-氯-N-{3-[6-(2-甲基哌啶基)-2-喹啉基]苯基}-4_甲磺酰基苯甲酰胺； .2，5-二甲基-N-{3-[2-(6-甲基喹啉基)]苯基}-1-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺； .3-氯-N-{3-[6-(2-甲基哌啶基)-2-喹啉基]苯基}苯甲酰胺； .2，5- 二甲基-1-苯基-N-[3-(2-喹啉基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺； .2-氯-4-(甲磺酰基)-N-[3- (2-喹啉基)-苯基]苯甲酰胺； .4-甲氧基-N-[3-(2-喹啉基)-苯基]苯甲酰胺； .4-氯-N- [3- (2-喹啉基)-苯基]苯甲酰胺； .3-氯-N-[3-(2-喹啉基)-苯基]苯甲酰胺； .4-氯甲基-N-[3-(2-喹啉基)-苯基]苯甲酰胺； .2，5-二甲基-1-苯基-N-{3-[2-(6-甲基喹啉基)]苯基}-1H-吡咯-3-甲酰胺； .2-氯-N-{3-[2-(6-甲基喹啉基)]苯基}-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺； .4-氯-N-{3-[2-(6-甲基喹啉基)]苯基}苯甲酰胺； .3-氯-N-{3-[2-(6-甲基喹啉基)]苯基}苯甲酰胺； .4-氯甲基-N-{3-[2-(6-甲基喹啉基)]苯基}苯甲酰胺； .2-氯-4-(甲磺酰基)-N-{3-{2-[6-(哌啶-1-甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； .4-氯-N-{3-{2-[6-(哌啶-1-甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； .3-氯-N-{3-{2-[6-(哌啶-1-甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； .4-氯甲基-N-{3-{2-[6-(哌啶-1-甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； .4-甲氧基-N-{3-{2-[6-(哌啶-1-甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； .4-溴-N-{3-{2-[6-(哌啶-1-甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； .2-氯-4-(甲磺酰基)-N-{3-{2-[6-(N，N-二甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； . 4-氯-N-{3-{2-[6-(N，N-二甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； .4-氯甲基-N-{3-{2-[6-(N，N-二甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； .4-溴-N-{3-{2-[6-(N，N-二甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； .3-氟-N-{3-{2-[6-(N，N-二甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； .2-氯-4-(甲磺酰基)-N-{3-{2-[6-( 二乙胺基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺；4-氯-N-{3-{2-[6-( 二乙胺基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； 3-氯-N-{3-{2-[6-(二乙胺基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； 4-氯甲基-N-{3-{2-[6-(二乙胺基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； 4-溴-N-{3-{2-[6-( 二乙胺基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； 2-氯-4-(甲磺酰基)-N-{3-{2-[6-(吗啉基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； 4-氯-N-{3-{2-[6-(吗啉基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； 4-氯甲基-N-{3-{2-[6-(吗啉基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； 3-氯-N-{3-{2-[6-(吗啉基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺； 4-溴-N-{3-{2-[6-(吗啉基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺。
8.一种药物组合物，其特征在于:包括权利要求1~7中任一项所述的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐。
9.权利要求1~7中任一项所述的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗癌症药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于:所述癌症包括结肠癌、肝癌、前列腺癌、宫颈癌、乳腺癌。`
【文档编号】A61P35/00GK103772353SQ201410001422
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2014年1月2日 优先权日:2014年1月2日
【发明者】吉民, 蔡进, 张曙光, 陈峻青, 王义成, 李锐 申请人:东南大学