治疗肿瘤疾病的药物组合物及其制备方法【专利摘要】本发明公开了一种治疗肿瘤疾病的药物组合物,其是含有盐酸埃克替尼(Icotinib?Hydrochloride)和盐酸厄洛替尼或其药学上可接受的盐的固定剂量组合的药物组合物,制备所述药物组合物的方法和所述药物组合物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途。【专利说明】治疗肿瘤疾病的药物组合物及其制备方法发明领域[0001]本发明涉及一种盐酸厄洛替尼与盐酸埃克替尼的药物组合物,特别涉及一种固定剂量组合的盐酸厄洛替尼与盐酸埃克替尼的药物组合物,制备所述药物组合物的方法和所述药物组合物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途。[0002]发明背景[0003]癌症是严重危害人类健康的常见病、多发病。一直以来,临床上常用的癌症化疗药物主要是细胞毒性药物,这类抗癌药具有选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点。近年来,随着对肿瘤生物学特性的进一步认识,发现了几种新的抗肿瘤靶点,其中酪氨酸激酶已经成为目前开发新一代抗肿瘤药物的重要靶点。酪氨酸激酶是细胞信号传导通路的关键蛋白质,蛋白酪氨酸激酶可分为受体型和非受体型。受体酪氨酸激酶都是由含有配体结合位点的细胞外结合域、单次跨膜的疏水α螺旋区、含有酪氨酸蛋白激酶活性的细胞内结构域这三部分组成。当配体与细胞外结合域结合后,将生长因子信号从细胞外传入细胞内,这一过程控制着细胞的许多生理功能如细胞生长、血管生成以及凋亡抑制等。在恶性肿瘤中,该信号通路与肿瘤的生长及转移关系密切。[0004]血管内皮生长因子受体(VEGFR)酪氨酸激酶就是受体酪氨酸激酶中的一种,其在人肿瘤,尤其是神经胶质瘤和癌中,表达出高水平,在肿瘤的新生血管生成中具有极其重要的作用,是阻断肿瘤新生血管生成中的重要靶点。血管内皮生长因子(VEGF)是体内最主要的促进血管生成的因子。VEGF与位于内皮细胞的血管内皮生长因子受体(VEGFR)结合后导致多种血管生成的反应,如细胞增殖、迁移、血管通透性增加、内皮细胞前体从骨髓移出。[0005]VEGF和更多特殊的VEGF-A在人类中以三种异构体(通过改变并接)的形式存在,它们的命名根据氨基酸基团的数字来决定:VEGF121,VEGF165和VEGF189。这三种异构体根据与肝素的结合和扩散性有不同的官能性。胎盘生长因素(PIGF)仅与VEGF-Rl/Flt_l结八口ο[0006]VEGF的表达是由缺氧(Shweiki等,Naturel992,359,843)和细胞素、生长因素多样性引起的,例如白细胞介素-1,白细胞介素_6,表皮生长因素和变态生长因素α、变态生长因素β。[0007]VEGF受体膜边界存在于活跃的内皮细胞表面,并控制了细胞内酪氨酸激酶辖区,这对于细胞内信号的传导是很必要的。有理论说VEGF二聚体是由两个受体分子聚合而成,它引起了受体细胞内部分自身磷酸化以及随之的SH2抑制性蛋白质的连接。磷脂酶C、磷脂酰肌醇-3激酶和鸟苷三磷酸酶活性蛋白质(GAP)的后续磷酸化已被证明。[0008]表皮生长因子受体(EGFR)为上皮细胞表面表达的170千道尔顿(kDa)膜结合蛋白质。EGFR属于蛋白质酪氨酸激酶的生长因子受体家族。EGFR为生长促进致癌基因erbBErbB或erbBl的蛋白质产物,其为家族原癌基因(protooncogenes)的ERBB家族的一个成员,据信在人类许多癌症的发生和发展中起关键作用。尤其是在乳腺癌、膀胱癌、肺癌及成胶质细胞瘤中观察到了EGFR增强的表达。致癌基因的ERBB家族编码四种结构上相关的跨膜受体,即EGFR、HER-2/neu(erbB2)、HER_3(erbB3)和HER-4(erbB4)。临床上,已有报告肿瘤中的ERBB致癌基因扩增和/或受体过度表达与疾病的复发和患者预后差相关,以及与疗法的响应相关(L.Harris等,1999,Int.J.Biol.Markers,14:8-15和J.Mendelsohn和J.Baselga,2000,Oncogene,19:6550-6565)。[0009]EGF或TGF-α与EGFR的结合激活信号转导通路并且导致细胞增殖。EGFR分子的二聚、构象变化和内化起传导细胞内信号的作用,引起细胞生长调节。影响生长因子受体功能调节或导致受体和/或配体过度表达的遗传学改变,引起细胞增殖。另外,已经确定EGFR在细胞分化、细胞运动性的增强、蛋白质分泌、新血管形成、癌细胞对化学治疗剂和放射线的入侵、转移和耐药性方面起作用(M.-J.0h等,2000,Clin.CancerRes.,6:4760-4763)。[0010]目前已陆续研发出了一些酪氨酸激酶抑制剂,其中VEGFR的小分子抑制剂包括近年来最令人瞩目的诺华(Novartis)/先灵公司研发的治疗结直肠癌的VEGFR抑制剂Vatalanib(PTK787)及2006年上市的辉瑞公司的治疗胃肠间质肿瘤和晚期肾细胞癌的多靶点抑制剂SunitinibMalate(SUl1248)。其中EGFR酪氨酸激酶抑制剂包括由OSI制药、Genentech和罗氏三公司共同开发的抗肿瘤祀向药物厄洛替尼(Erlotinib,Tarceva?,特罗凯,埃罗替尼)和由AstraZeneca开发并上市的吉非替尼(Gefitinib,Iressa?,易瑞沙)。厄洛替尼通过抑制EGFR-1的酪氨酸激酶活性而阻止该受体介导的细胞内信号传导途径,由此阻止肿瘤细胞生长并最终呈现抗肿瘤作用。吉非替尼通过竞争细胞表面的表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)催化区域Mg-ATP结合位点,阻断EGFR生成信号传导至细胞内抑制EGFR与配体结合后受体发生磷酸化,抑制与其他受体分子形成各种同源或异源二聚体,从而引起下游一系列信号通路如P13K/AKT和RAS/RAF/MAPK激酶通路等活化的下调,从而阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成,并可诱导肿瘤细胞的凋亡。[0011]盐酸埃克替尼(IcotinibHydrochloride)为口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂,由中国贝达药业(Beta)开发,于2011年6月由CFDA批准上市,主要用于治疗非小细胞肺癌。临床前研究显示,盐酸埃克替尼是一种高效特异性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)。在对85种激酶的筛查中,盐酸埃克替尼可强有力地选择性抑制EGFR及其3个突变体,但对剩余81种激酶均无明显的抑制作用。[0012]近期的两项I/IIa期临床试验对于盐酸埃克替尼治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效及安全性进行了研究。该药与国外目前已上市的两个药吉非特尼和盐酸厄洛替尼相比,在化学结构、分子作用机理、疗效等方面类似,但具有更好的安全性。[0013]本发明研究表明,盐酸埃克替尼和盐酸厄洛替尼的联用具有很强的协同抗肿瘤活性,实现了在剂量减少的情况下,其抗肿瘤活性的增强,符合患者用药的顺应性。因此,本发明的目的是提供一种抗肿瘤效果更好的药物组合物。【
发明内容】[0014]本发明一方面提供了一种治疗肿瘤疾病的药物组合物,所述药物组合物含有治疗有效量的盐酸厄洛替尼和盐酸埃克替尼,具体技术方案如下:[0015]在一些实施方案,本发明涉及一种治疗肿瘤疾病的药物组合物,其中,所述药物组合物含有治疗有效量的盐酸厄洛替尼和盐酸埃克替尼,其中盐酸厄洛替尼与盐酸埃克替尼的重量比为1:0.5~1:15。[0016]在另一些实施方案,本发明所述的药物组合物,其中,盐酸厄洛替尼与盐酸埃克替尼的重量比为1:1。[0017]在另一些实施方案,本发明所述的药物组合物,其中,所述盐酸埃克替尼的人日用量为31.25-375mg。[0018]在另一些实施方案,本发明所述的药物组合物,其中,所述盐酸埃克替尼的人日用量为62.5-250mg。[0019]在其中一些实施方案,本发明所述的药物组合物,其中,所述盐酸厄洛替尼的人日用量为25-150mg。[0020]在其中一些实施方案,本发明所述的药物组合物,其中,所述药物组合物的剂型为片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服溶液剂、滴丸剂、冲剂、颗粒剂或缓释微丸。[0021]在其中一些实施方案,本发明所述的药物组合物,其中,所述药物组合物进一步包含赋形剂、润滑剂或助流剂中的一种或它们的组合。[0022]在其中一些实施方案,本发明所述的药物组合物,其中,所述药物组合物是以一日一次、一日两次或一日三次给药的药用组合物。[0023]另一方面,本发明涉及一种本发明所述药物组合物的制备方法,其中所述方法为湿法粒化法和干法粒化法。[0024]另一方面,本发明涉及一种本发明所述的药物组合物在制备治疗人肿瘤疾病的药物中的用途。特别地,所述的肿瘤疾病为肺癌、膀胱癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、乳腺癌、肾癌、胃癌、食道癌、甲状腺癌、卵巢癌、胆囊癌、皮肤癌、表皮样癌或结肠癌。[0025]换言之,本发明涉及用于医学给药盐酸埃克替尼和盐酸厄洛替尼的组合物及其固定剂量组合的剂型。所述剂型为适于口服的剂型,例如可以为粉剂或者固体形式,并且包括片剂、胶囊、小袋等等。具体的固体剂型涉及含有盐酸埃克替尼和盐酸厄洛替尼的固定剂量组合的片剂。[0026]本发明还提供了通过干法粒化法或者湿法粒化法制备盐酸埃克替尼和盐酸厄洛替尼的固定剂量组合的药物组合物的方法。[0027]本发明的另一方面提供了本发明药物组合物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途,该用途包括给予需要所述治疗的主体治疗有效量的本发明的药物组合物。所述的肿瘤非限制性地包括如下的肿瘤:肺癌(包括小细胞和非小细胞肺癌和肺腺癌)、膀胱癌(包括快速和转移性膀胱癌)、胰腺癌(包括外分泌的胰腺癌)、前列腺癌、肝癌、乳腺癌、肾癌、胃癌、食道癌、甲状腺癌、卵巢癌、胆囊癌、表皮样癌、皮肤癌(包括鳞状细胞癌,恶性黑色素瘤)或结肠癌(包括结肠直肠癌)。[0028]在本发明的一个具体实施方案中,药物组合物包含:(1)盐酸埃克替尼为第一种活性药物成分;(2)盐酸厄洛替尼,为第二种活性药物成分;和(3)润滑剂或者助流剂。在本发明该方面的具体实施方案中,药物组合物还可以含有一种或者多种赋形剂,所述赋形剂选自一种或者多种粘合剂(结合剂)、一种或者多种稀释剂、一种或者多种表面活性剂或者润湿剂一种或者多种崩解剂或一种或者多种抗氧化剂。[0029]本发明所述的赋形剂包括,但并不限于,离子交换剂,铝,硬脂酸铝,卵磷脂,血清蛋白,如人血清蛋白,缓冲物质如磷酸盐,甘氨酸,山梨酸,山梨酸钾,饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物,水,盐或电解质,如硫酸鱼精蛋白,磷酸氢二钠,磷酸氢钾,氯化钠,锌盐,胶体硅,三硅酸镁,聚乙烯吡咯烷酮,聚丙烯酸脂,蜡,聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体,羊毛月旨,糖,如乳糖,葡萄糖和蔗糖;淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉;纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠,乙基纤维素和乙酸纤维素;树胶粉;麦芽;明胶;滑石粉;辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物;油如花生油,棉子油,红花油,麻油,橄榄油,玉米油和豆油;二醇类化合物,如丙二醇和聚乙二醇;酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯;琼脂;缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝;海藻酸;无热原的水;等渗盐;林格(氏)溶液;乙醇,磷酸缓冲溶液,和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁,着色剂,释放剂,包衣衣料,甜味剂,调味剂和香料,防腐剂和抗氧化剂。[0030]本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的,如文献:S.MBergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinJ.PharmaceuticalSciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括,但并不限于,与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐,氢溴酸盐,磷酸盐,硫酸盐,高氯酸盐,和有机酸盐如乙酸盐,草酸盐,马来酸盐,酒石酸盐,柠檬酸盐,琥珀酸盐,丙二酸盐,或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐,藻酸盐,抗坏血酸盐,天冬氨酸盐,苯磺酸盐,苯甲酸盐,重硫酸盐,硼酸盐,丁酸盐,樟脑酸盐,樟脑磺酸盐,环戊基丙酸盐,二葡萄糖酸盐,十二烷基硫酸盐,乙磺酸盐,甲酸盐,反丁烯二酸盐,葡庚糖酸盐,甘油磷酸盐,葡萄糖酸盐,半硫酸盐,庚酸盐,己酸盐,氢碘酸盐,2-羟基-乙磺酸盐,乳糖醛酸盐,乳酸盐,月桂酸盐,月桂基硫酸盐,苹果酸盐,丙二酸盐,甲磺酸盐,2-萘磺酸盐,烟酸盐,硝酸盐,油酸盐,棕榈酸盐,扑酸盐,果胶酸盐,过硫酸盐,3-苯基丙酸盐,苦味酸盐,特戊酸盐,丙酸盐,硬脂酸盐,硫氰酸盐,对甲苯磺酸盐,十一酸盐,戊酸盐,等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属,碱土金属,铵和N+((V4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠,锂,钾,钙,镁,等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵,季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子,如卤化物,氢氧化物,羧化物,硫酸化物,磷酸化物,硝酸化物,C1^8磺酸化物和芳香磺酸化物。[0031]本发明药物组合物中的盐酸埃克替尼的人日用剂量范围为31.5毫克~375毫克。离散的人日用剂量为31.25,62.5,125,250或375毫克盐酸埃克替尼。[0032]本发明固定剂量组合中的盐酸厄洛替尼的人日用剂量为25毫克~150毫克,离散的人日用剂量为25、31.25,62.5、100、125、和150毫克,盐酸埃克替尼和盐酸厄洛替尼的这些日用剂量均不超过中国和/或美国批准用于市售治疗肿瘤的日用剂量,并能达到很好的协同治疗效果。[0033]本发明的药物组合物可以是任何治疗有效量的盐酸埃克替尼和任何治疗有效量的盐酸厄洛替尼的组合物,例如=31.25+31.25,31.25+25,31.25+100,31.25+150,62.5+150,62.5+62.5,62.5+125,125+25,125+100或62.5+100,250+25,375+25等等。[0034]本发明的药物组合物通过湿法粒化法或干法粒化法进行制备。在一个实施方案中,药物组合物通过湿法粒化法进行制备。在进行湿法粒化中,可以应用高剪切粒化或者流化床粒化。在一种实施方案中,使用流化床粒化具有使得片剂具有更高径向强度的优点。[0035]本发明可以将通过干法粒化法或者湿法粒化法获得的药物组合物压缩成片剂、封装或者计量入小袋中。[0036]药物组合物含有一种或者多种润滑剂或者助流剂。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂富马酸钠、氢化蓖麻油或其混合物。优选的润滑剂是硬脂酸镁或者硬脂富马酸钠或者其混合物。助流剂的实例包括胶体二氧化硅、磷酸钙、硅酸镁和滑石。[0037]本发明的药物组合物任选含有一种或者多种粘合剂。粘合剂的实施方案包括羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HMPC)、羟乙基纤维素、淀粉1500、聚乙烯吡咯烷酮(聚烯吡酮)和共聚烯吡酮。优选的粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮。[0038]本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种稀释剂。稀释剂的实例包括甘露醇、山梨醇、磷酸二氢钙二水合物、微晶纤维素和粉化纤维素。优选的稀释剂是微晶纤维素。微晶纤维素可以得自于数个供应商,包括FMCCorporation制造的AvicelPHlOUAvicelPH102,AvicelPH103,AvicelPH105和AvicelPH200。[0039]本发明的药物组合物还可以任选含有崩解剂。崩解剂可以是数种改性淀粉、改性纤维素聚合物或者聚羧酸中的一种,比如交联羟甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、波拉克林钾和羟甲基纤维素钙(CMCCalcium)。在一种实施方案中,崩解剂是交联羟甲纤维素钠。交联羟甲纤维素钠NF类型A在市场上以商品名“Ac-d1-sol”获得。[0040]本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种表面活性剂或者润湿剂。表面活性剂可以为阴离子、阳离子或者中性表面活性剂。阴离子表面活性剂包括月桂基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、油烯基硫酸钠和与硬脂酸脂和滑石混合的月桂酸钠。阳离子表面活性剂包括苯扎氯铵和烷基三甲基溴化铵。中性表面活性剂包括甘油单油酸脂、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸脂、聚乙烯醇和脱水山梨醇脂。润湿剂的实施方案包括泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物和聚氧乙烯硬脂酸脂。[0041]可以任选将抗氧化剂加入到制剂中,从而给予其化学稳定性。抗氧化剂选自a_生育酚、Y-生育酚、S-生育酚、生育酚富集天然来源的提取物,L-抗坏血酸和它的钠或者钙盐、抗坏血酰棕榈酸酯、掊酸丙酯、掊酸辛酯、掊酸十二烷基酯、丁基化羟基甲苯(BHT)和丁基化羟基苯甲醚(BHA)。在一种实施方案中,抗氧化剂为BHT或者BHA。[0042]本发明药组合物的优选剂型是通过压缩方法制备的片剂。所述片剂可以用比如羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物进行涂膜,该混合物中含有二氧化钛和/或其它着色剂,比如氧化铁、染料和色淀;聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)的混合物,含有二氧化钛和/或其它着色剂,比如氧化铁、染料和色淀;或者任何其它适宜的即时释放涂覆剂。包衣对最终的片剂提供味道掩蔽和另外的稳定性。市售的涂膜为Colorcon提供的为配制粉末混合物的Opadry?。[0043]本发明所述药物组合物还可以加入甜味剂和/或增香剂。[0044]本发明的药物片剂组合物还可以含有一种或者多种另外的选自多种药物制剂领域已知的赋形剂中的制剂成分。根据对药物组合的期望的性能,基于它们在制备片剂组合物中的已知用途,可以单独或者联合选择任意种成分。所述成分包括但不限于稀释剂、压缩助剂、助流剂、崩解剂、润滑剂、香料、增香剂、甜味剂和/或防腐剂。[0045]在此使用的术语“片剂”指包括所有形状和大小的压缩药物剂量制剂,无论涂覆与否。可以用于涂覆的物质包括羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、二氧化钛、滑石、甜味剂、着色剂和增香剂。[0046]本发明还提供了通过口服给药需要所述治疗的主体治疗有效量的一种本发明固定剂量组合药物组合物治疗肿瘤的方法。在一种实施方案中,需要所述治疗的主体是人类。在另一实施方案中,药物组合物为片剂的形式,也可以是胶囊剂形式。[0047]含有固定剂量组合的药物组合物可以每日一次(QD)、每日两次(BID)或者每日三次(TID)给药。【具体实施方式】[0048]以下实施例进一步描述和说明了在本发明范围内的实施方案。实施例仅仅是为了例证说明的目的而给出,并不意图将其视为对本发明的限制,其可能存在多种不背离本发明精神和范围的变体。[0049]实施例1盐酸埃克替尼与盐酸厄洛替尼复方片剂[0050]处方每片含:【权利要求】1.一种治疗肿瘤疾病的药物组合物,其中,所述药物组合物含有治疗有效量的盐酸厄洛替尼和盐酸埃克替尼,其中盐酸厄洛替尼与盐酸埃克替尼的重量比为1:0.5~1:15。2.根据权利要求1所述的药物组合物,其中,盐酸厄洛替尼与盐酸埃克替尼的重量比为1:1。3.根据权利要求1所述的药物组合物,其中,所述盐酸埃克替尼的人日用量为31.25_375mg。4.根据权利要求1所述的药物组合物,其中,所述盐酸埃克替尼的人日用量为62.5-250mgo5.根据权利要求1所述的药物组合物,其中,所述盐酸厄洛替尼或其药学上可接受的盐的人日用量为25-150mg。6.根据权利要求1-5任一项所述的药物组合物,其中,所述药物组合物的剂型为片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服溶液剂、滴丸剂、冲剂、颗粒剂或缓释微丸。7.根据权利要求1-5任一项所述的药物组合物,其中,所述药物组合物进一步包含赋形剂、润滑剂或助流剂中的一种或它们的组合。8.根据权利要求1-5任一项所述的药物组合物,其中,所述药物组合物是以一日一次、一日两次或一日三次给药的药用组合物。9.一种制备如权利要求1-5任一项所述药物组合物的制备方法,其中所述方法为湿法粒化法和干法粒化法。【文档编号】A61K31/519GK103784453SQ201410017033【公开日】2014年5月14日申请日期:2014年1月15日优先权日:2014年1月15日【发明者】彭宗玉,张佩娟,郑飞波申请人:青岛市肿瘤医院