用于预防术后粘连的生物可降解高分子材料及其制备方法
【专利摘要】本发明提供一种用于预防术后粘连的生物可降解高分子材料，其是向0.5%-2.5%的透明质酸钠溶液中加入交联剂，于0℃-80℃发生交联反应，反应结束后在水中对混合液进行透析，透析后的溶液与0.2%-2.5%的水溶性壳聚糖混合均匀后，经干燥即得。本发明制备的可降解生物材料具有良好的理化性能和生物相容性，能够有效预防手术后粘连的发生。
【专利说明】用于预防术后粘连的生物可降解高分子材料及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及高分子材料领域，具体地说，涉及一种用于预防术后粘连的生物可降解高分子材料及其制备方法。
【背景技术】
[0002]粘连是外科手术，特别是腹部手术后普遍存在的问题。术后粘连能够导致严重的并发症，例如在腹部手术中，粘连可能会导致肠梗阻、不孕症和慢性盆腔疼痛等病症。目前，常用的防粘连材料包括聚乳酸、透明质酸钠、壳聚糖、几丁糖、胶原蛋白等。其中，透明质酸钠被证实可以减少腹腔手术后粘连的发生，因此是一种理想的预防术后粘连的材料。
[0003]透明质酸是由D-葡糖醛酸和N-乙酰-D-葡糖胺的交替残基组成的杂多糖。在体内正常生理条件下，透明质酸的糖醛酸分子上羧基与体内钠离子结合而形成透明质酸钠。独特的分子结构和理化性质使透明质酸钠在机体内显示出多种重要的生理功能，例如促进成纤维细胞增殖、心血管形成、润滑关节、促进伤口愈合等。
[0004]贺志坚(透明质酸钠在预防术后肠粘连的临床效果，《临床医药实践》，2006年10期)探讨了透明质酸钠在预防术后肠粘连的临床效果，并得出透明质酸钠具有较好的预防术后肠粘连的结论。CN1537641A采用未交联透明质酸等成分制成膜状用于预防术后粘连。但未经修饰的透明质酸钠在体内很容易被透明质酸酶等降解，降解吸收速度较快，从而影响其防粘连的效果。因此，可以通过交联使透明质酸钠分子链加大，以延长其在体内降解时间，从而达到有效预防粘连的目的。
[0005]透明质酸钠参与交联反应的官能团主要有羟基和羧基。透明质酸钠的羟基可以与交联剂形成醚键，CN101107270、CN101056891和CN102558600中涉及的二乙烯基砜即为透明质酸钠的羟基交联剂。在有机溶剂/水溶液中，透明质酸钠的羧基与双碳化二亚胺发生反应，得到交联程度较高的交联产物。
[0006]透明质酸钠的自身交联是指透明质酸钠的羧基经交联剂活化后，与相同或不同的透明质酸钠的羟基发生酯化反应。与其他交联反应相比，透明质酸钠的自身交联产物中无交联剂分子嵌入，因此其生物相容性与未经修饰的透明质酸钠分子一致，但是由于其分子链的增大，其力学性能增强，水溶性相对降低，从而使其在体内的降解时间延长，防粘连的效果更加明显。
[0007]CN1301139C中公开了制备交联透明质酸钠内酯(ACP)的方法，但所涉及的交联反应需要在有机溶剂中进行，且产物通过在丙酮中沉淀而获得。该技术引入的有机溶剂需进行彻底清洗以保证产物的生物安全性，另外，该工艺包括的操作步骤较为复杂，制备周期较长。
[0008]壳聚糖及其衍生物是一种在生物医用领域有广泛应用的天然可吸收降解的生物材料。壳聚糖及其衍生物有较好的抗菌活性和较好的吸水性，可以引发并加速启动自身的凝血机制促进凝血，具有抗菌性强，止血效果佳等优点，对抗感染和促进伤口愈合效果很好。
【发明内容】
[0009]本发明的目的是提供一种用于预防术后粘连的生物可降解高分子材料。
[0010]本发明的另一目的是提供所述生物可降解高分子材料的制备方法。
[0011]为了实现本发明目的，本发明首先提供一种制备用于预防术后粘连的生物可降解高分子材料的方法，向0.5%-2.5%的透明质酸钠溶液中加入交联剂，于0°C -80°C发生交联反应，反应结束后在水中对混合液进行透析，透析后的溶液与0.2%-2.5%的水溶性壳聚糖溶液按2-8:1的体积比混合，搅拌条件下反应0.5_2h，反应混合液经干燥即得生物可降解高分子材料。
[0012]其中，交联剂与透明质酸钠的摩尔比为1:2_16，所述交联剂涵盖大多数常用的羧基活化物，包括但不限于水溶性碳化二亚胺，例如二环己基碳二亚胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐等；还包括含有活化基团(如氯乙腈基)的杂环化合物，例如
2-氯-N-吡啶盐(包括2-氯-N-十二烷基吡啶盐碘化物、2-氯-1-甲基吡啶鐵碘化物等)。上述示例中的氯化衍生物也可以为其它卤素衍生物。
[0013]前述的方法，所述透明质酸钠的分子量为15-200万道尔顿，水溶性壳聚糖的分子量为1-100万道尔顿(优选50万道尔顿)。所述透明质酸钠溶液及水溶性壳聚糖溶液均用水配制。
[0014]前述的方法，透明质酸钠发生自身交联反应的时间为8-1此。
[0015]前述的方法，干燥的方法为冷冻干燥和/或真空干燥。冷冻干燥的条件为:-10°C~-30°c冷冻I~4h，然后于5°C~30°C干燥15~24h。真空干燥的条件为:25°C~45 °C真空干燥15~2`4h。
[0016]前述的方法,透析时采用磁力搅拌或搅拌器搅拌。搅拌时的转速为200rpm~500rpmo
[0017]本发明还提供根据前述方法制备的用于预防术后粘连的生物可降解高分子材料。
[0018]本发明涉及一种预防手术后粘连的可降解生物材料及其生产工艺。可降解生物材料以自身交联的透明质酸钠和水溶性壳聚糖为原料，具有良好的生物安全性和稳定性，在体内的降解时间明显延长，能起到有效防止术后粘连的作用。
[0019]本发明中涉及的透明质酸钠为自身交联反应的产物。自身交联是相同的或者不同的透明质酸钠连接在一起形成的复杂的分子链结构。自身交联产物在保持了透明质酸钠的优良性能的同时，拥有更加稳定的分子结构，抗酶解能力增强。另外，自身交联的透明质酸钠中没有交联剂的介入，保持了透明质酸钠的生物安全性。水溶性壳聚糖的加入除了增加了材料的生理学性能外，还有利于自身交联透明质酸钠的成膜性能。
[0020]本发明涉及的可降解生物材料的生产工艺操作步骤简单，生产周期相对较短，且生产过程中只使用水为溶剂，不涉及有机溶剂的使用。具体来看，与目前常见的交联工艺相t匕，本发明所涉及的自身交联工艺中不涉及PH值的调节，简化了操作步骤。另外，自身交联工艺使用透析的方法洗涤交联剂，相对于传统的有机溶剂沉淀方法，透析既能保证交联剂洗脱的效果，提高了洗脱的效率，又避免了有机溶剂的引入，更加保证了自身交联产物的安全性。本发明涉及的自身交联工艺与其他常用交联工艺对比如表1所示。
[0021]表1.本发明交联工艺与其他工艺对比
【权利要求】
1.制备用于预防术后粘连的生物可降解高分子材料的方法，其特征在于，向0.5%-2.5%的透明质酸钠溶液中加入交联剂，于0°C -80°c发生交联反应，反应结束后在水中对混合液进行透析，透析后的溶液与0.2%-2.5%的水溶性壳聚糖溶液按2-8:1的体积比混合，搅拌条件下反应0.5-2h，反应混合液经干燥即得生物可降解高分子材料； 其中，交联剂与透明质酸钠的摩尔比为1:2_16，所述交联剂包括但不限于水溶性碳化二亚胺、2-氣-N-吡唳盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述水溶性碳化二亚胺包括但不限于二环己基碳二亚胺、1_ (3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；所述2-氯-N-吡唳盐包括但不限于2_氣-N-十二烷基吡啶盐鹏化物、2_氣-1-甲基吡啶鐵鹏化物。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述透明质酸钠的分子量为15-200万道尔顿，水溶性壳聚糖的分子量为1-100万道尔顿。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，交联反应的时间为8-12h。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，干燥的方法为冷冻干燥和/或真空干燥。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，冷冻干燥的条件为:-10°C~-30°C冷冻I~4h,然后于5°C~30°C干燥15~24h。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，真空干燥的条件为:25°C~45°C真空干燥15 ~24h。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，透析使用蒸馏水、去离子水或纯净水。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，搅拌时的转速为200rpm~500rpm。
10.根据权利要求1-9任 一项所述方法制备的用于预防术后粘连的生物可降解高分子材料。
【文档编号】A61L31/04GK103800947SQ201410020527
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2014年1月16日 优先权日:2014年1月16日
【发明者】翟晖, 袁源, 李次会, 李湘杰, 殷瑞贤 申请人:北京大清生物技术有限公司