一类稠环化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一类稠环化合物或其药学上可接受的盐的制备方法和应用，该稠环化合物具有式（I）所示结构，该稠环化合物对多种激酶活性具有很好的抑制作用，如其对c-kit、VEGFR-2和PDGFR-β等激酶有良好的抑制活性，而对c-Met激酶无抑制作用，显示出一定的选择性。同时，采用本发明的方法制备的具有式（I）所示结构的稠环化合物对多种肿瘤细胞的增殖具有抑制作用。
【专利说明】一类稠环化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应 用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及生物医药领域，特别涉及一类稠环化合物或其药学上可接受的盐及其 制备方法，本发明还涉及该类稠环化合物或其药学上可接受的盐作为酪氨酸激酶抑制剂或 丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂的应用。
【背景技术】
[0002] 哺乳动物细胞之间具有相似的分子机制，在整个细胞周期内调节细胞的增殖、分 化和死亡。其中，蛋白酪氨酸激酶和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶在正常细胞的信号转导机制 中具有重要作用，它们的异常表达将导致许多疾病的产生，如肿瘤、动脉硬化、牛皮癣和炎 症反应等，因而调控这些激酶的活性，恢复生理平衡可以作为一种新的治疗手段。
[0003] 酪氨酸激酶家族以跨膜受体(受体酪氨酸激酶，RTKs)或胞质形式(非受体酪氨酸 激酶，CTKs)广泛地参与细胞信号转导。人体基因组中，蛋白激酶组包括30种酪氨酸激酶 家族，共含有90种不同的蛋白酪氨酸激酶，其中58种是受体酪氨酸激酶。
[0004] 已知的受体酪氨酸激酶涵盖20个家族，并且许多是致癌基因（Blume-Jensen P，Nature，2001，411:355)。许多疾病与这种突变导致的受体酪氨酸激酶持续激活以及PTKs 错误表达或过度表达相关。在恶性肿瘤的分子表征过程中发现近一半已知的PTKs，例如 c-Met、EGFR、ErbB2、Ret、Kit、Src、Abl、PDGFR、VEGF1/2/3、FGFR1/2/3 等，都存在突变或过 度表达的情况。同时，临床研究显示酪氨酸激酶的过度表达或失调对肿瘤病人的以及病征 的预测具有重要参考价值（Madhusudan S，et al, Clin Biochem, 2004, 37:618)。由上所述， 酪氨酸激酶对生理自体调节十分重要，基因突变/重排会使PTKs异常或过度表达，从而导 致疾病的发生，因此可以使用这些酶的激动剂或拮抗剂进行治疗。
[0005] 非受体酪氨酸激酶（CTKs):以src基因产物为代表，此外还有Yes、Fyn、Lck、Fgr、 Lyn、Fps/Fes及Abl等。除后两者外，其余非受体型蛋白酪氨酸激酶Src家族分子理约为 60kDa的蛋白质，它们之间除了 N末端80个氨基酸组成不同外，其他部分都非常相似。非 受体酪氨酸激酶（CTKs)的调节机制差异较大，它们通过与跨膜受体(如荷尔蒙、细胞因子 和生长因子受体）发生物理性作用，进而参与胞外信号响应。在细胞周期的特定阶段，当这 些受体与细胞外的配体或细胞黏着成分相结合时即被活化。蛋白激酶的突变、信号蛋白的 困扰是造成肿瘤的病理原因，同样也会导致其它疾病的发生。在一些免疫缺陷症中，可以 观察到非受体酪氨酸的突变性失活，例如JAK3的失活引起严重的联合免疫缺陷（Leonard WJ，Nat Rev Immunol, 2001，1:200 ;Leonard WJ，Int J Hematol, 2001，73:271)。Bruton 蛋 白酪氨酸激酶（BTK or BPK、ATK)属于Src家族，是B细胞发育成熟所必须的一种酪氨酸激 酶，而Btk基因突变会导致先天性无免疫球蛋白血症（Cheng G，et al，Proc Natl Acad Sci USA, 1994,91:8152 ;Maas A, et al，J Immunol, 1999, 162:6526)。
[0006] 酪氨酸蛋白激酶在中枢神经系统中也具有重要的生理作用，其失常也会导致 相应疾病的发生，例如在阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD)患者体内神经元斑与 神经调节蛋白-1 (neuregulin_l)和ErbB4的免疫反应性相关（Ferguson SS, Trends Neurosci, 2003, 26:119 ；Chaudhury AR, et al, J Neuropathol Exp Neurol, 2003, 62:42)〇 胰岛素样生长因子（IGFs)及其调节蛋白是由心血管系统分泌而来，这些因子调节异 常会导致冠状动脉粥样硬化和再狭窄的发生发展，而IGFs的作用是由特异性膜受体 所介导，其中IGF受体I型具有酪氨酸激酶活性，出现于动脉粥样硬化损伤处的平滑 肌细胞，炎性细胞及动脉内皮细胞（Bayes-genis A，et al，Circ Res，2000,86:125; Bayes-genis A, et al,Artherio Thromb and Vascu Biol,2001, 21:335 ；Che WY, et al，Circ Res, 2002,90:1222)。血管内皮生长因子及其受体在类风湿关节炎的多种 细胞内表达，并且是类风湿性关节炎病理性血管新生过程中的关键因子（De Bandt M，et al，J Immunol，2003，1712:4853)。Jak2 是胞浆非受体酪氨酸激酶，而 JAK2 基 因突变至少引起三种疾病（Spivak 几，Blood, 2002, 100:4272 ;Thiele J，et al, Acta Haematol, 2004, 111:155)--真性红细胞增多症（PV)、特发性骨髓纤维化（MF)、 原发性血小板增多症（ET)以及一些其它不典型骨髓增殖性疾病（MPD)。成纤维细胞 生长因子受体跨区域突变会导致最常见遗传性侏儒症--骨软骨发育不良（Shiang R，etal，Cell, 1994, 78:335)。此外，许多疾病与缺乏酪氨酸信号相关，例如非胰岛素依 赖性糖尿病和外周神经疾病，而通过增强相应信号的传递可以有效地改善症状（Hunter T，Cell，2000, 100:111)。针对其它一些与血管发生相关的疾病，例如某些心血管疾病，刺激 血管生成比抑制更为有效。
[0007] 有关酪氨酸激酶详细的讨论，参见Manning G，Science, 2002, 298:1912。
[0008] 丝氨酸-苏氨酸激酶（STKs)是一大类特异性催化蛋白丝氨酸和苏氨酸残基磷酸 化的激酶家族，编号：EC2. 7. 1. 37。与非受体酪氨酸激酶一样，丝氨酸-苏氨酸激酶在细 胞内占据主导地位，尽管仅具有几种丝氨酸-苏氨酸型受体激酶。丝氨酸-苏氨酸激酶是 最常见的细胞溶胶激酶，即激酶在细胞质部分而不是在细胞质的细胞器和细胞骨架内发挥 它们的功能，进而影响细胞的内部生物化学，经常作为对酪氨酸激酶事件的下行反应。同 时丝氨酸-苏氨酸激酶可参与发信号过程，后者引发DNA合成和随后引起细胞增殖的有 丝分裂。此外丝氨酸-苏氨酸激酶已涉及多种类型的癌症，如乳腺癌（Cance et al，Int. J. Cancer, 1993, 55, 571)等。
[0009] 综上，酪氨酸激酶和丝氨酸-苏氨酸激酶均与宿主的病理状况包括癌症有关。与 蛋白激酶有关的其它病理状况还包括牛皮癣、肝硬化、糖尿病、血管发生、再狭窄、眼科疾 病、类风湿关节炎和其它的炎症疾病、免疫疾病、心血管疾病如动脉硬化和多种肾病。
[0010] 随着分子生物学的研究深入，在分子水平上针对细胞信号转导，调节生长因子的 功能和调控致癌基因是抑制细胞增殖和治疗肿瘤的有效途径。该途径可以减弱非正常信号 通道的效应，阻止肿瘤的生长，同时也可促使肿瘤细胞死亡。迄今发现有一半原癌基因在蛋 白编码上都具有酪氨酸结构，它们通过磷酸化和去磷酸化参与细胞信号转导，同时在肿瘤 发生过程中，变异或过度表达的酪氨酸激酶可以将正常细胞转变为癌细胞，同时促进肿瘤 细胞的生长和有丝分裂。由于酪氨酸激酶和丝氨酸-苏氨酸激酶在细胞的致癌性转化过程 中具有重要的作用，并与肿瘤的产生和发展有着直接或间接联系，因此将酪氨酸激酶抑制 剂或丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂应用于肿瘤的治疗尤为合适。
[0011] 萘啶衍生物具有广泛的生物活性，在医药领域具有重要的应用。近年来，许 多萘啶类小分子化合物已被作为蛋白激酶抑制剂，广泛用于治疗多种与异常激酶活性 相关的疾病，如肿瘤、牛皮癣、肝硬化、糖尿病、血管发生、眼科疾病、类风湿关节炎和其 它的炎症疾病、免疫疾病、心血管疾病如动脉硬化和多种肾病。其中，2, 7-萘啶类化 合物（102013033981、100192256、100242264)、1，5-萘啶类化合物（102006106046)、 1，6-萘啶类化合物（W02007060028、W02010037249、W02010088177)、2, 6-萘啶类化合物 (W02008122614)、杂环稠合萘啶类化合物（W02009148887、W02009148916)、2, 7-萘啶酮类 化合物（W02008109613、W02009097287)、1, 8-萘啶酮类化合物（W02010002779)等均用于酪 氨酸激酶和/或丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂。但2, 7-萘啶-1 (2H)-酮类化合物用于治疗 酪氨酸激酶和/或丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂鲜见报道，仅W02013033981专利中公开了一 类作为c-Met激酶抑制剂的2, 7-萘啶-1 (2H)-酮类化合物，该类化合物同时对VEGFR-2 和c-kit激酶具有一定的抑制活性。
[0012] 2,7-萘啶-1(2!〇-酮是一类重要的杂环结构，分子式为（：8!1 6队0，分子量为146.1， 具有以下化学结构。
[0013]
【权利要求】
1. 一种稠环化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，该稠环化合物的结构式如式 (I)所示， 其中，
m为0或 1 ;n为0、1、2、3 或4; R1选自氢、未取代的Q-Cm烷基以及被一个或多个选自Q-Cm烷基、Q-Cm烷氧基和卤 素的取代基取代的CfCid烧基中的一种； R2选自氢、齒素、未取代的烧基、轻基、未取代的CfCm烧氧基、被一个或多个选自 烷基、C「C1(I烷氧基和卤素的取代基取代的Ci-k烷基、以及被一个或多个选自 烧基、CfCnj烧氧基和齒素的取代基取代的CfCnj烧氧基中的一种； A选自六元杂芳基、五元并六元杂芳基、六元并六元杂芳基、六元芳环、六元并六元芳环 基，以及被一个或多个选自氢、Ci-C；烷基、卤素、卤代Ci-C；烷基、羟基、Ci-C；烷氧基、c6-c1Q 芳氧基、氰基、硝基和氨基的取代基取代的六元杂芳基、五元并六元杂芳基、六元并六元杂 芳基、六元芳环和六元并六元芳环基中的一种。
2. 根据权利要求1所述的稠环化合物或其药学上可接受的盐， 其中， m为1 ;n为0、1或2 ; R1选自氢和(^-(；烷基中的一种； R2选自氢、卤素、q-C；烷基、羟基、q-C；烷氧基和被一个或多个卤素取代基取代的Q-C； 烧氧基中的一种； A选自呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、萘基、苯基，以及被 一个或多个选自氢、卤素和q-c;烷基的取代基取代的呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻吩并吡啶 基、喹唑啉基、喹啉基、萘基和苯基中的一种； 优选地，A选自以下基团：
3. 根据权利要求1所述的稠环化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述的稠环化合 物选自：
中的一种。
4. 一种制备权利要求1所述的稠环化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括 下列步骤：在反应溶剂Si、碱B、催化剂C以及配体L存在下，式（II)所示的2, 7-萘啶酮类 化合物与式（III)所示的氨基取代化合物发生偶联反应；
其中， m是0 或 1 ;n 是0、1、2、3 或 4; R1选自氢、未取代的Q-Cm烷基以及被一个或多个选自Q-Cm烷基、Q-Cm烷氧基和卤 素的取代基取代的CfCid烧基中的一种； R2选自氢、齒素、未取代的烧基、轻基、未取代的CfCm烧氧基、被一个或多个选自 烷基、C「C1(I烷氧基和卤素的取代基取代的Ci-k烷基、以及被一个或多个选自 烧基、CfCnj烧氧基和齒素的取代基取代的CfCnj烧氧基中的一种； A选自六元杂芳基、五元并六元杂芳基、六元并六元杂芳基、六元芳环、六元并六元芳环 基，以及被一个或多个选自氢、Ci-C；烷基、卤素、卤代Ci-C；烷基、羟基、Ci-C；烷氧基、c6-c1Q 芳氧基、氰基、硝基和氨基的取代基取代的六元杂芳基、五元并六元杂芳基、六元并六元杂 芳基、六元芳环和六元并六元芳环基中的一种。
5. 根据权利要求4所述的方法，其中，反应溶剂Si选自4-二氧六环和/或乙二醇二甲 醚，优选为1，4-二氧六环； 优选地，碱B选自氢氧化钠、氢化钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的一种或多种，优选为叔 丁醇钠； 优选地，催化剂C选自醋酸钯、四三苯基磷钯、二氯二三苯基磷钯和三（二亚苄基丙酮） 二钯中的一种或多种，优选为三（二亚苄基丙酮）二钯； 优选地，配体L为膦配体，优选为1，2-双(二苯基膦）丙烷和/或4, 5-双二苯基 勝-9, 9-二甲基氧杂蒽； 优选地，所述偶联反应的温度为90-115°C，优选为100-110°C。
6. -种药物组合物，该药物组合物含有权利要求1至3中任意一项所述的稠环化合物 或其药学上可接受的盐作为的活性成分、药用载体物质和/或稀释剂。
7. 权利要求1-3中任意一项所述的稠环化合物或其药学上可接受的盐、权利要求6所 述的药物组合物在制备治疗经蛋白激酶中介的疾病的药物方面的应用。
8. 根据权利要求7所述的应用，其中，所述经蛋白激酶中介的疾病选自与VEGFR-2、 c-kit或TOGFR-β相关的疾病。
9. 根据权利要求8所述的应用，其中，所述经蛋白激酶中介的疾病选自结肠直肠癌、膀 胱癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、胃肠癌、白血病、卵巢癌、头和颈癌、前列腺癌、肾癌、鼻咽 癌、成胶质细胞瘤、鳞状细胞癌、星形细胞癌、卡波济氏肉瘤、黑素瘤、神经胶质瘤、泌尿生殖 道癌和骨髓增殖性疾患中的一种或多种。
【文档编号】A61K31/4375GK104151311SQ201410027270
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2014年1月13日 优先权日:2014年1月13日
【发明者】佘能芳, 黄伟, 卓林胜, 董欢 申请人:华中师范大学