治疗血管性痴呆的药物组合物及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，具体涉及一种治疗血管性痴呆的药物组合物及其应用，该药物组合物包含下列原料配制而成：枸杞多糖组分-III、枸杞多糖组分-I、黄芪多糖组分A3、益母草苷A，连翘苷和无羁萜-3β-醇，具有治疗血管性痴呆症效果明显，质控稳定且适于患者长期服用的优点。
【专利说明】治疗血管性痴呆的药物组合物及其应用
【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，具体涉及一种治疗血管性痴呆的药物组合物及其应用。
【背景技术】
[0002]血管性痴呆(Vascular Dementia, VD)是指各种脑血管疾病引起的脑功能障碍而产生的获得性智能损害综合症。以记忆、认知功能缺损为主，可伴有言语、运动、视空间及人格障碍为主要临床表现的一组神智异常症候群。血管性痴呆是中老年人群的多发病、常见病，是老年期痴呆的主要类型之一。统计表明，在欧美国家中，血管性痴呆占老年痴呆总数的15% ;在中国、日本等亚洲国家，血管性痴呆占老年痴呆总数的50%。目前，我国的血管性痴呆患病率为324/10万，^ 65岁人群中血管性痴呆的患病率为1.3%。
[0003]在各种脑血管疾病中，缺血性脑病的发病率最高，也是血管性痴呆最主要的致病因素。研究表明，脑缺血引起的迟发性神经元损伤以细胞凋亡为主，而大脑皮质和海马神经元凋亡与学习记忆密切相关，是导致学习、记忆障碍的重要因素，这也是目前研究血管性痴呆的热点之一。多数学者认为，凋亡的发生既是凋亡相关基因表达的结果，又受许多内外因素的调节。可能与以下几个因素有关:①缺血缺氧本身激活了凋亡发生基因；②脑缺血再灌注后产生大量自由基对神经细胞造成严重损伤的同时，也诱导了凋亡的发生；③Ca2+超载激活一系列钙依赖性酶促反应，促进了凋亡的发生。
[0004]目前,血管性痴呆治愈尚较困难,但多能通过药物治疗改善症状。主要的治疗原则包括:①用脑代谢赋活剂(辅酶Q1(l、胞二磷胆碱)和脑循环促进剂(氢化麦角碱、氟桂嗪)激活脑代谢，间接抑制痴呆的发展。脑代谢赋活剂主要通过促进葡萄糖吸收、代谢，继发扩张脑血管，改善营养代谢，而脑循环促进剂是直接扩张脑血管的药物；②治疗神经传递阻滞的药物，如金刚烷胺能促进多巴胺释放，抑制其重摄取；高泛酸钙可促进葡萄糖的脑内吸收和代谢，增加脑组织内5-羟色胺浓度和脑血流量，明显改善神经症状；乙酰胆碱前体药(卵磷脂、氯化胆碱)和胆碱脂酶抑制剂(毒扁豆碱、四氢胺基吡啶)通过增加乙酰胆碱系统的功能，改善神经症状；神经肽能够提高老年人认识、记忆能力，减轻抑郁和无力症状；③对症治疗，常用甲硫达嗪、氟奋乃静、氟呱丁醇等控制血管性痴呆患者急躁和过激行为；常用利他林、氯酯酰改善血管性痴呆患者抑郁症状；常用安定改善血管性痴呆患者焦虑症状。
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，而提供一种质控稳定，安全有效，天然无毒和且适于长期服用的治疗血管性痴呆的药物组合物及其应用。
[0006] 本发明的目的是这样实现的:该药物组合物包含下列原料配制而成:枸杞多糖组分-1I1、枸杞多糖组分-1、黄芪多糖组分A3、益母草苷A，连翘苷和无羁萜-3 β -醇。
[0007]一种治疗血管性痴呆的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成:枸杞多糖组分-ΙΙΙ10-100份、枸杞多糖组分-110-100份、黄芪多糖组分Α310-100份、益母草苷A7-100份，连翘苷7-100份和无羁萜-3 β -醇5-100份。
[0008]一种治疗血管性痴呆的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成:枸杞多糖组分-1I110-80份、枸杞多糖组分-110-80份、黄芪多糖组分A310-80份、益母草苷Α7-80份，连翘苷7-80份和无羁萜-3 β -醇5_80份。
[0009]一种治疗血管性痴呆的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成:枸杞多糖组分-1I110-50份、枸杞多糖组分-110-50份、黄芪多糖组分A310-50份、益母草苷Α7-50份，连翘苷7-50份和无羁萜-3 β -醇5_50份。
[0010]一种治疗血管性痴呆的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成:枸杞多糖组分-ΙΙΙ25份、枸杞多糖组分-125份、黄芪多糖组分Α320份、益母草苷Α7份，连翅苷7份和无羁職-3 β -醇5份。 [0011]本发明提供了上述药物组合物在制备治疗血管性痴呆的药物中的应用。
[0012]本发明所述的枸杞多糖组分-1I1、枸杞多糖组分-1、黄芪多糖组分A3、益母草苷Α,连翘苷和无羁萜-3 β -醇可以直接通过市售得到，也可以通过植物提取得到。
[0013]本发明将上述原料按重量份数分别粉碎过筛，混合，装入胶囊或压制为片剂；或是与药学上可接受的载体或稀释剂混合，再装入胶囊或压制为片剂。
[0014]本发明还提供了所述药物组合物的服用方法，其服用量以该组合物计:成人，30~40mg/次，3次/日；儿童，15~20mg/kg ?次，3次/日，即可达到治疗血管性痴呆临床症状的效果，特别指出，孕妇等特殊人群服用时需遵医嘱，目前尚未发现其特殊不良反应。
[0015]本发明中的枸杞多糖组分-1II，提取于爺科植物宁夏枸杞[Lycium barbarum L.]及中华枸杞[Lycium chinense Mill.]的果实。
[0016]枸杞多糖组分-1,提取于爺科植物宁夏枸杞[Lycium barbarum L.]及中华枸杞[Lycium chinense Mill.]的果实。
[0017]黄苗多糖组分A3,提取于豆科植物黄苗[Astragalus membranceus (Fi cch.)Bunge.]的根莖。
[0018]益母草苷A,提取于唇形科植物益母草[Leonurus japonicus Houtt.]的嫩莖叶。分子式=C15H24O9,分子量:348.35。
[0019]连翅苷,提取于木犀科植物连翅[Forsythia suspensa(Thunb.) Vahl]的干燥果实。分子式=C27H34O11,分子量:534.55。
[0020]无羁職_3 β -醇，提取于卫矛科植物卫矛[Euonymus alatus (Thunb.) Sieb.]及冬青卫矛[Euonymus japonicus Thunb.]的叶；菊科植物泽兰[Eupatorium japonicumThunb.]的叶、莖；大戟科植物金刚綦[Euphorbia anti quorum L.]及重阳木[Bischofiapolycarpa (Lev1.) Airy Shaw]的莖、叶。分子式:C3(lH520,分子量:428.73。
[0021]据研究发现，枸杞多糖组分-1I1、枸杞多糖组分-1、黄芪多糖组分A3、益母草苷A，连翘苷和无羁萜-3 β -醇组成的复方可以有效抑制血管性痴呆大鼠神经组织形态学改变，提高血管性痴呆大鼠的认知、学习和记忆能力，明显减轻血管性痴呆症状，治疗效果优于麦角新碱、胞二磷胆碱、高泛酸钙、金刚烷胺、卵磷脂。
[0022]本发明经大鼠跳台试验、大鼠避暗试验证明了药物组合物可以有效提高血管性痴呆大鼠的认知、学习、记忆能力，治疗效果优于麦角新碱、胞二磷胆碱、高泛酸钙、金刚烷胺、卵磷脂。[0023]本发明通过对光镜观察发现，本发明能够明显抑制血管性痴呆大鼠海马CAl区三层锥体细胞排列紊乱、锥体细胞肿胀、炎细胞浸润、星形胶质细胞增生、部分锥体细胞胞体变小或呈三角形、顶树突延长、核固缩和破裂、胞浆嗜伊红色、基质疏松伴微空泡形成、血管周围有红细胞渗出等形态学改变。
[0024]本发明通过对电镜观察发现，证明了本发明能够明显抑制管性痴呆大鼠海马CAl区锥体细胞胞核固缩、染色质聚集、异染色质增多、核周高电子密度团块出现、线粒体嵴融合等形态学改变。
[0025]本发明具有治疗血管性痴呆症效果明显，质控稳定且适于患者长期服用的优点。
【专利附图】
【附图说明】
[0026]图1为本发明对血管性痴呆大鼠跳台、避暗试验潜伏期的影响(i±S)，与血管性痴呆模型组比较，*p < 0.05 ;与高剂量药物组合物组比较，# < 0.05示意图。
[0027]图2为本发明对血管性痴呆大鼠跳台、避暗试验错误次数的影响(&±S)，与血管性痴呆模型组比较，*p < 0.05 ;与药物组合物组比较，# < 0.05示意图。
[0028]图3为本发明对血管性痴呆大鼠海马CAl区皮层锥体细胞形态学的影响(光镜
0.4KX)示意图。
[0029]图4为本发明对血管性痴呆大鼠海马CAl区皮层锥体细胞形态学的影响(电镜12KX)示意图。
【具体实施方式】
[0030]本发明为治疗血管`性痴呆的药物组合物及其应用，现结合具体实施例对本发明进行进一步说明。具体的实施方式如下:
[0031]实施例一
[0032]一种治疗血管性痴呆的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成:枸杞多糖组分-1IIlO份、枸杞多糖组分-1lO份、黄芪多糖组分A310份、益母草苷A7份，连翅苷7份和无羁職-3 β -醇5份。
[0033]实施例二
[0034]一种治疗血管性痴呆的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成:枸杞多糖组分-ΙΙΙ55份、枸杞多糖组分-155份、黄芪多糖组分Α355份、益母草苷Α53.5份，连翘苷53.5份和无羁萜_3 β -醇52.5份。
[0035]实施例三
[0036]一种治疗血管性痴呆的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成:枸杞多糖组分-ΙΙΙ80份、枸杞多糖组分-180份、黄芪多糖组分Α380份、益母草苷Α80份，连翘苷80份和无羁萜-3 β -醇80份。
[0037]实施例四
[0038]一种治疗血管性痴呆的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成:枸杞多糖组分-ΙΙΙ45份、枸杞多糖组分-145份、黄芪多糖组分Α345份、益母草苷Α43.5份，连翘苷43.5份和无羁萜_3 β -醇42.5份。
[0039]实施例五[0040]一种治疗血管性痴呆的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成:枸杞多糖组分-1II50份、枸杞多糖组分-150份、黄芪多糖组分A350份、益母草苷A50份，连翘苷50份和无羁萜-3 β -醇50份。
[0041]实施例六
[0042]一种治疗血管性痴呆的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成:枸杞多糖组分-ΙΙΙ30份、枸杞多糖组分-130份、黄芪多糖组分Α330份、益母草苷Α28.5份，连翘苷28.5份和无羁萜_3 β -醇27.5份。
[0043]实施例七
[0044]—种治疗血管性痴呆的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成:枸杞多糖组分-ΙΙΙ25份、枸杞多糖组分-125份、黄芪多糖组分Α320份、益母草苷Α7份，连翅苷7份和无羁職-3 β -醇5份。
[0045]实施例八
[0046]—种治疗血管性痴呆的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成:枸杞多糖组分-1IIlOO份、枸杞多糖组分-1100份、黄芪多糖组分Α3100份、益母草苷AlOO份，连翘苷100份和无羁萜-3 β -醇100份。
[0047]上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普遍技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举，而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造权利要求的保护范围之中。
[0048]本发明可通过枸杞多糖组分-1I1、枸杞多糖组分-1、黄芪多糖组分A3、益母草苷Α，连翘苷和无羁萜-3 β -醇制备成各种不同形式的药剂，如:水溶剂，散剂和合剂等形式；当需要制备水溶剂时按照以下重量称取药物:枸杞多糖组分-1II250mg、枸杞多糖组分-1250mg、黄苗多糖组分A3200mg、益母草苷A70mg,连翅苷70mg和无羁職_3 β -醇50mg，混合、溶于三蒸水，分装即可。当需要制备散剂时按照以下重量称取药物:枸杞多糖组分_III25g、枸杞多糖组分_I25g、黄芪多糖组分A320g、益母草苷A7g，连翘苷7g和无羁萜-3 β -醇5g，混合、分装即可。当需要制备合剂时按照以下重量称取药物:25g枸杞多糖组分-1I1、枸杞多糖组分_I25g、黄芪多糖组分A320g、益母草苷A7g，连翘苷7g和无羁萜-3 β -醇5g，混合、分装、灌装胶囊。
[0049]实验例I
[0050]检测本发明对大鼠跳台、避暗试验的影响。
[0051]1、药物:枸杞多糖组分-1I1、枸杞多糖组分-1、黄芪多糖组分A3、益母草苷A，连翘苷和无羁萜-3 β -醇上述药物均从上海科兴商贸有限公司购置、氢化麦角碱从上海华太药业股份有限公司购置、胞二磷胆碱从苏州天马精细化学品股份有限公司购置、高泛酸钙从上海佳伦生物科技有限公司购置、金刚烷胺从石家庄市三和药业有限公司购置、卵磷脂从广州邦利生物科技有限公司购置。
[0052]2、仪器:大鼠跳台记录系统由淮北正华生物仪器设备有限公司购置、大鼠避暗仪由淮北正华生物仪器设备有限公司购置。
[0053]3、动物:Sprague-Dawley (SD)大鼠,6周龄、雄性、180~220g、清洁级由河南省实验动物中心提供。[0054]4、实验分组:分组:⑴空白对照组:健康SD大鼠20只，每天清晨空腹三蒸水灌胃(灌胃容量为10ml/kg)，连续灌胃8周；(2)血管性痴呆模型组:2V0法制备血管性痴呆大鼠模型20只；(3)低剂量药物组合物组:血管性痴呆模型大鼠20只，每天清晨空腹枸药物组合物溶液灌胃(灌胃浓度5mg/kg，灌胃容量为10ml/kg)给药，连续灌胃8周；(4)中剂量药物组合物组:血管性痴呆模型大鼠20只，每天清晨空腹药物组合物溶液灌胃(灌胃浓度10mg/kg，灌胃容量为10ml/kg)给药，连续灌胃8周；(5)高剂量药物组合物组:血管性痴呆模型大鼠20只，每天清晨空腹药物组合物溶液灌胃(灌胃浓度20mg/kg，灌胃容量为10ml/kg)给药，连续灌胃8周；(6)氢化麦角碱组:血管性痴呆模型大鼠20只，每天清晨空腹氢化麦角碱溶液灌胃(灌胃浓度2.0mg/kg，灌胃容量为10ml/kg)给药，连续灌胃8周；
(7)胞二磷胆碱组:血管性痴呆模型大鼠20只，每天清晨空腹胞二磷胆碱溶液灌胃(灌胃浓度1.0mg/kg，灌胃容量为10ml/kg)给药，连续灌胃8周；(8)高泛酸钙组:血管性痴呆模型大鼠20只，每天清晨空腹高泛酸钙溶液灌胃(灌胃浓度2mg/kg，灌胃容量为10ml/kg)给药，连续灌胃8周；(9)金刚烷胺组:血管性痴呆模型大鼠20只，每天清晨空腹金刚烷胺溶液灌胃(灌胃浓度0.5mg/kg，灌胃容量为10ml/kg)给药，连续灌胃8周；(10)卵磷脂组:血管性痴呆模型大鼠20只，每天清晨空腹卵磷脂溶液灌胃(灌胃浓度0.2mg/kg，灌胃容量为10ml/kg)给药，连续灌胃8周。
[0055]5、实验内容:大鼠跳台试验、大鼠避暗试验。
[0056]6、统计学方法:所有数据以均数土标准差(S ±S)表示。组间差异比较用ANOVA及Newman-Student多重比较；t检验分析，由SPSS13.0统计软件完成，双侧P < 0.05认为差异有显著性。
[0057]7、结果
[0058]7.1本发明对血管性痴呆大鼠跳台试验的影响:试验结果显示，本发明可明显提高血管性痴呆大鼠跳台试验潜伏期、减少错误次数，并且具有显著的剂量依赖性；与氢化麦角碱、胞二磷胆碱、 高泛酸钙、金刚烷胺、卵磷脂对照组比较，存在明显的差异(P < 0.05)。(结果见表1)
[0059]表1本发明对血管性痴呆大鼠跳台试验的影响(jc±S)
[0060]
【权利要求】
1.一种治疗血管性痴呆的药物组合物，其特征在于:该药物组合物包含下列原料配制而成:枸杞多糖组分-1I1、枸杞多糖组分-1、黄芪多糖组分A3、益母草苷A，连翘苷和无羁萜-3β_醇。
2.根据权利要求1所述的治疗血管性痴呆的药物组合物，其特征在于:该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成:枸杞多糖组分-ΙΙΙ10-100份、枸杞多糖组分-1lO-1OO份、黄芪多糖组分Α310-100份、益母草苷Α7-100份，连翘苷7-100份和无羁萜-3β-醇 5-100 份。
3.根据权利要求1所述的治疗血管性痴呆的药物组合物，其特征在于:该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成:枸杞多糖组分-ΙΙΙ10-80份、枸杞多糖组分-110-80份、黄芪多糖组分Α310-80份、益母草苷Α7-80份，连翘苷7_80份和无羁萜_3 β -醇5_80份。
4.根据权利要求1所述的治疗血管性痴呆的药物组合物，其特征在于:该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成:枸杞多糖组分-ΙΙΙ10-50份、枸杞多糖组分-110-50份、黄芪多糖组分Α310-50份、益母草苷Α7-50份，连翘苷7_50份和无羁萜_3 β -醇5_50份。
5.根据权利要求1所述的治疗血管性痴呆的药物组合物，其特征在于:该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成:枸杞多糖组分-ΙΙΙ25份、枸杞多糖组分-125份、黄芪多糖组分Α320份、益母草苷Α7份，连翘苷7份和无羁萜-3 β -醇5份。
6.如权利要 求1-5所述的药物组合物在制备治疗血管性痴呆的药物中的应用。
【文档编号】A61K31/56GK103751205SQ201410033098
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2014年1月21日 优先权日:2014年1月21日
【发明者】尹雅玲, 白瑞樱, 牛杰, 路军秀, 张红涛, 王永霞, 杨静, 孙瑞利, 马丽娟 申请人:新乡医学院