苯磺酸贝他斯汀片及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种苯磺酸贝他斯汀片及其制备方法，属于生物医药【技术领域】。该苯磺酸贝他斯汀片由如下质量百分比的各成分组成：片芯包括原料、辅料，其中，原料为苯磺酸贝他斯汀，质量百分数为4-8%；辅料：甘露醇40-80%，聚维酮5-30%，硬脂酸镁1-3%，余量为水；欧巴代为片芯的2-4%。采用本发明技术方案具有溶出性好、药物稳定性好、加工成本低、可重现性良好等优点。
【专利说明】苯磺酸贝他斯汀片及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种苯磺酸贝他斯汀片及其制备方法，属于生物医药【技术领域】。
【背景技术】
[0002]苯磺酸贝托斯汀是一种强效、长效的组胺Hl受体拮抗剂，具有血小板活化因子(PAF)拮抗剂样作用；人体外周血单核细胞的实验表明，此化合物的抗过敏作用可能与白介素-5的介导有关；苯磺酸贝托斯汀可快速、有效地抑制过敏性鼻炎的3个主要症状:打喷
嚏，流鼻涕和鼻塞。
[0003]苯磺酸贝托斯汀对组胺Hl受体有高度选择性，并能抑制嗜酸粒细胞浸润。嗜酸粒细胞释放细胞毒素蛋白，并致使浸润部位发炎。苯磺酸贝托斯汀能抑制嗜酸粒细胞浸润至外周组织，因此苯磺酸贝托斯汀对缓解鼻粘膜的炎症反应，即鼻塞较现有的药物有效。另外，苯磺酸贝托斯汀很少进入脑内，无镇静作用，抗胆碱作用与抗组胺作用相分离，其它不良反应极小，具有优良的药效学作用和临床效果，作用强度优于酮替芬、特非那定、西替立嗪、依匹那丁，临床应用前景广阔。
[0004]本发明通过实验研究，发明了一种利用聚维酮有效控制苯磺酸贝他斯汀溶出的新型处方的片剂，使其在任意介质中都能在45分钟内持续释放，在辅料的品种应用上相比原研更加少，减少成本，本申请案由此产生。
【发明内容】
[0005]为了克服现有技术中存在的上述缺陷，本发明提供一种利用聚维酮来有效控制溶出的新型苯磺酸贝他斯汀片及其制备方法。
·[0006]为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下:
苯磺酸贝他斯汀片，由如下质量百分比的各组分组成:
片芯包括原料、辅料，其中，原料为苯磺酸贝他斯汀，质量百分数为4-8% ;辅料:甘露醇40-80%,聚维酮5-30%，硬脂酸镁1-3%，余量为水。
[0007]包衣选用欧巴代，为片芯的2_4%。
[0008]具有上述特征的苯磺酸贝他斯汀片采用如下方式制备:
(1)预处理:将原料经80目筛过滤后，备用；辅料过60目筛，备用；
(2)预混:取处方量的原料内加甘露醇、聚维酮，混合均匀；
(3)湿颗粒制备:加入水制软材(成分混合后三种物料，包括原料药、甘露醇、聚维酮)，在20目不锈钢筛网上制湿颗粒；
(4)干燥:将湿颗粒在60°C干燥至水分含量在4%以内；
(5)整粒:摇摆颗粒机20目筛网进行整粒，测定干颗粒中原料含量，折算应加入的硬脂
酸镁用量；
(6)总混:整粒后的颗粒加入硬脂酸镁，混合均匀；
(7)压片:测定总混后物料中原料含量，计算片重，压片；(8)包衣:普通胃溶型包衣粉(欧巴代)，对片芯进行包衣。
[0009]苯磺酸贝他斯汀为活性成分，其药理作用参照概述。
[0010]以上辅料的类型及用途为:
聚维酮为美国ISP国际特品公司生产的聚维酮K29/32，该物质可增加药物的亲水性，起到内加粘合剂、有效控制溶出的作用。
[0011]甘露醇是我国青岛明月海藻集团生产的具有国家批文的辅料，在本发明片剂制备中起主要填充剂的作用。
[0012]硬脂酸镁为我国安徽山河药用辅料股份有限公司生产的具有国家批文的辅料，可有效改善颗粒的流动性，起润滑剂的作用，以保障片重的稳定性。
[0013]水在湿法制粒工艺中的起润湿剂作用。
[0014]采用本发明上述技术方案，具有如下有益效果:
1.采用本发明所制备的苯磺酸贝他斯汀片压片效果好，不粘冲，不裂片，光滑，耐磨损，片重稳定。
[0015]2.处方组成中，甘露醇在国内具有批文的供应商较多，不存在供货紧张，质量不合格等问题；聚维酮对溶出速度起到关键作用，本发明所选用的聚维酮K29/32药效稳定，质量优越可靠；硬脂酸镁起到助流、颗粒空隙填充的作用，上述各辅料之间具有良好的相容性，有利于片剂溶出性和稳定性的提高。
[0016]3.苯磺酸贝他斯汀在是一种强效和长效的组胺Hl受体拮抗剂，具血小板活化因子(PAF)拮抗剂样作用；人体外周血单核细胞的实验表明，此化合物的抗过敏作用可能与白介素-5的介导有关；苯磺酸贝托斯汀可快速、有效地抑制过敏性鼻炎的3个主要症状:打喷嚏，流鼻涕和鼻塞。治疗效果明显，副作用小。
[0017]4.我公司研发的苯磺酸贝他斯汀片为普通片，规格10mg，带中间杠痕，可掰开以一半剂量服用，可方便不同症状人群的使用，适用性强。
【专利附图】
【附图说明】
[0018]图1为本发明溶出曲线相似性考察示意图。
【具体实施方式】
[0019]实施例1
本实施例中，苯磺酸贝他斯汀片的规格和成分如下:
药品规格:5mg
片芯配方:苯磺酸贝他斯汀4.17%，甘露醇69.67%，聚维酮12%，硬脂酸镁1.66%。
[0020]欧巴代为片芯总量的3%，余量为水。
[0021 ] 上述％均为质量半分比。
[0022]其 制备过程为:
(1)预处理:原料过80目筛一次，备用，辅料过60目备用；
(2)湿法制粒:按处方量称AP1、甘露醇、聚维酮放入2L的锅内混合5min，加水搅拌、切表|]制粒。
[0023](3)流化床干燥:将湿颗粒放入流化床，设进风60度，取样检测水分含量，干燥至水分在4%以内。
[0024](4)整粒:过20目整粒。
[0025](5)总混:按干颗粒折算外加MS (硬脂酸镁)，混合均匀。
[0026](6)物料检测与压片:测总混合物料含量，计算应压片重，进行压片。
[0027](7)包衣:将欧巴代用水配制成15%浓度，进行包衣。
[0028](8)释放度检测，稳定性考察。
[0029]其中，步骤(6)中的物料检测与压片主要包括以下两方面:
①颗粒考察:水分、休止角、松密度、震实密度、含量。严格按照USP，ChP要求进行操作步骤。
[0030]②素片考察:片重、硬度、脆碎度检测、素片在四种介质的溶出。
[0031]上述各步骤的工艺严格按照USP、ChP方法检测，合格后继续下一步骤，符合要求，质量合格。
[0032]该处方中，甘露醇在国内具有批文的供应商较多，不存在供货紧张，质量不合格等问题；聚维酮对溶出速度 起到关键作用，本发明所选用的聚维酮K29/32药效稳定，质量优越可靠；硬脂酸镁起到助流、颗粒空隙填充的作用，上述各辅料之间具有良好的相容性，有利于片剂溶出性和稳定性的提高；各成分的比例可调节性强，稳定性高；工艺可重现性强；片剂可制备成IOmg规格和5mg规格，以适应不同症状的需求。
[0033]实施例2
本实施例中，苯磺酸贝他斯汀片的规格和成分如下:
药品规格:10mg
片芯配方:苯磺酸贝他斯汀8.34%，甘露醇80%，聚维酮10%，硬脂酸镁1.66%。
[0034]欧巴代为片芯总量的4%，水适量。
[0035]上述％均为质量百分比。
[0036]制备过程为:
(I)预处理:API (原料)过80目筛一次，备用，辅料过60目备用。
[0037](2)湿法制粒:按处方量称AP1、甘露醇、聚维酮放入高效湿法制粒锅内混合5min，加水搅拌、切割制粒。
[0038](3)流化床干燥:将湿颗粒放入流化床，设进风60度，取样检测水分含量，干燥至水分在4%以内。
[0039](4)整粒:过20目整粒。
[0040](5)总混:按干颗粒折算外加MS (硬脂酸镁)，混合。
[0041](6)物料检测与压片:测总混合物料含量，计算应压片重，进行压片。
[0042](7)包衣:将欧巴代用水稀释至15%浓度，进行包衣。
[0043](8)释放度检测，稳定性考察。
[0044]其中，步骤(6)中的物料检测与压片主要包括以下两方面:
①颗粒考察:水分、休止角、松密度、震实密度、含量。严格按照USP，ChP要求进行操作步骤，见表1。
[0045]②素片考察:片重、硬度、脆碎度检测、素片在四种介质的溶出。
[0046]上述各步骤的工艺严格按照USP、ChP方法检测，合格后继续下一步骤，符合要求，质量合格。
[0047]实施例3
本实施例中，苯磺酸贝他斯汀片的成分如下:
药品规格:10mg
片芯配方:苯磺酸贝他斯汀8.34%，甘露醇75%，聚维酮15%，硬脂酸镁1.66%。
[0048]欧巴代为片芯总量的4%，水适量。
[0049]制备过程为:
(1)预处理:原料过80目筛一次，备用，辅料过60目备用；
(2)湿法制粒:按处方量称AP1、甘露醇、聚维酮放入高效湿法制粒锅内混合5min，加水搅拌、切割制粒。
[0050](3)流化床干燥:将湿颗粒放入流化床，设进风60度，取样检测水分含量，干燥至水分在4%以内。
[0051](4)整粒:过30目整粒。
[0052](5)总混:按干颗粒折算外加MS (硬脂酸镁)，混合。
[0053](6)物料检测与压片:测总混合物料含量，计算应压片重，进行压片。
·[0054](7)包衣:将欧巴代用水稀释至15%浓度，进行包衣。
[0055](8)溶出曲线相似性考察，详见图1。
[0056]其中，步骤(6)中的物料检测与压片主要包括以下两方面:
①颗粒考察:水分、休止角、松密度、震实密度、含量。严格按照USP，ChP要求进行操作步骤，见表1。
[0057]②素片考察:片重、硬度、脆碎度检测、素片在四种介质的溶出。
[0058]本发明实施例样品与原研药进行标准介质中溶出曲线相似度考察，结果与原研相似。
[0059](9)稳定性考察
本发明实施例样品模拟上市包装，并与常规生产方法的原研药进行加速稳定性考察，并于放置后的O月、I个月、2个月、3个月、6个月取样分析，考察实施例样品含量、有关物质、溶出度情况，具体数据详见下表2。
[0060]表1颗粒考察数据表
水分(%) I松密度(g/ml)真实密度(g/rrd)休止角(:)
实施例1 ^^0 400.5830
实施例 2 ^3^1—^0 410.6031
实施例 3 3.0 I0.410.5831
表2加速稳定性考察对比表
【权利要求】
1.苯磺酸贝他斯汀片，其特征在于，由如下质量百分比原料和辅料组成，原料为苯磺酸贝他斯汀，质量百分数为4-8% ;辅料:甘露醇40-80%，聚维酮5-30%，硬脂酸镁1_3%，余量为水；原料与辅料形成片芯。
2.如权利要求1所述的苯磺酸贝他斯汀片，其特征在于:所述的片芯外有欧巴代，欧巴代的添加量为片芯总质量的2-4%。
3.如权利要求1或2所述的苯磺酸贝他斯汀片，其特征在于:所述的聚维酮为ISP公司生产的聚维酮K29/32。
4.如权利要求1所述的苯磺酸贝他斯汀片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: (1)预处理:将原料经80目筛过滤后，备用；辅料过60目筛，备用； (2)预混:向处方量的原料内加甘露醇、聚维酮，混合均匀； (3)湿颗粒制备:加入水制软材，在20目不锈钢筛网上制湿颗粒； (4)干燥:将湿颗粒在60°C干燥至水分含量在4%以内； (5)整粒:摇摆颗粒机20目筛网进行整粒，测定干颗粒中原料含量，折算应加入的硬脂酸镁用量； (6)总混:整粒后的颗粒加入硬脂酸镁，混合均匀； (7)压片:测定总混后物料中原料含量，计算片重，压片制成片芯； (8)包衣:对片芯进 行包衣。
5.如权利要求3所述的苯磺酸贝他斯汀片的制备方法，其特征在于:所述的聚维酮为ISP公司生产的聚维酮K29/3。
6.如权利要求3所述的苯磺酸贝他斯汀片的制备方法，其特征在于:所述的包衣为欧巴代。
【文档编号】A61K47/34GK103860516SQ201410034002
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2014年1月24日 优先权日:2014年1月24日
【发明者】王传跃, 方庆华, 孟淑宝, 李黄强, 方浩传 申请人:浙江美华鼎昌医药科技有限公司