用于实体瘤的化学栓塞治疗的组合物的制作方法
【专利摘要】一种用于实体瘤的化学栓塞治疗的组合物，该组合物包含具有遇水可膨胀但不溶于水的合成阴离子聚合物的粒子和吸收在其中的蒽环类化合物。适宜的聚合物为以聚乙烯醇为基础的聚合物，适宜的药物为阿霉素。
【专利说明】用于实体瘤的化学栓塞治疗的组合物
[0001]本申请是申请日为2004年2月12日，申请号为200480004062.4，发明名称为“用于实体瘤的化学栓塞治疗的组合物”的发明专利申请的分案申请。
[0002]本发明涉及含有聚合栓塞物质和一种结合到该聚合物基质中的治疗剂的组合物。这种组合物用于栓塞肿瘤和向肿瘤释放细胞毒剂。
[0003]栓塞治疗是介入医学中一个正在发展的领域，但是通常它要依赖导管经动脉到达指定位置，从而释放出一种试剂以阻塞特定的血管。这种治疗已经被用于阻断诸如肝细胞肿瘤的某些血管过多的肿瘤的血液供应,而且近来正成为子宫纤维瘤治疗的一个普遍选择。
[0004]临床应用的栓塞物质具有一定的范围，需要能够经导管释放到栓塞部位，从而被释放到血流中并将其阻断。这可以通过应用小的粒子或小球从物理上阻断血管实现，或者在液体栓塞剂情况下，需要某种相变或反应使流动性物质固化并在血管内形成铸型物(cast)。
[0005]最普遍的基于微粒的栓塞剂是已经应用了数十年的聚乙烯醇(PVA)泡沫粒子(如埃弗伦)。最近，已经出现了这种物质的微粒而不是薄片形式，因此不需要在释放前由外科医师制成颗粒状。
[0006]在WO-A-0168720中叙述了基于PVA的栓塞治疗组合物。先将PVA衍生化形成具有丙烯酸侧链基团的大单体。然后任选在共聚单体存在下使这些丙烯酸基团聚合，形成遇水可膨胀但不溶于水的聚合物基质。聚合反应可以在原位发生，藉此PVA在被释放入血管到达栓塞部位后具有了水不溶性。另外，聚合也可在释放前进行，通常形成微球并在以在水性媒介中的悬浮液形式释放。
[0007]在W0-A-0168720中，建议可以在栓塞组合物中加入生物活性剂，使活性剂可以从所形成的水凝胶中释放。一类活性剂是化学治疗剂。化学治疗剂的实例有顺钼、阿霉素和丝裂霉素。该文献给出了关于将活性剂结合到栓塞组合物中的方法的一些一般性的指导。如果组合物是一种原位固化的液体，只需将活性剂和液体混合。如果该制品是预先形成的，则建议可通过“包封”或者通过涂到表面上来结合活性剂。还没有将治疗剂结合到任何类型的组合物中成功的例子。
[0008]用醛交联剂如戊二醛使聚甲基丙烯酸羟乙酯、经水解的聚甲基丙烯酸甲酯和PVA交联形成的水凝胶物质的微球也已经用作栓塞剂。甲基丙烯酸羟乙酯可与共聚单体如含有酸性基团的共聚单体共聚。例如，甲基丙烯酸羟乙酯和约I 一 2摩尔％丙烯酸通过0.3-1.0摩尔％乙二醇二甲基丙烯酸酯交联后形成的交联共聚物，其平衡水分含量范围在55 — 60%(重量)之间，并已以隐形眼镜形式使用多年。
[0009]市场上的一种栓塞产品由Biosphere公司出售，该产品含有带有胶原蛋白涂层的三丙烯酰明胶(trisacrylgelatin)微球。胶原蛋白在生理pH下总体上带有正电荷。在Ball, D.S.et al., J.Vase.1nterv.Radiol.(2003), 14, 83-88 中,Biosphere 公司证明，当微球体与常与栓塞组合物同时给予的一系列药物混合时，微球的机械特性并没有受到不利的影响。对阿霉素、顺钼和米托蒽醌进行了专门的测试。[0010]阿霉素和其他蒽环类已经结合到许多以聚合物基质为基础的释放系统中，例如聚丙交酯类或聚乙交酯类微球以及交联纤维蛋白原和白蛋白微球。Juni，K.等人(Chem.Pharm.Bull.(1985)，33 (I)，313-318)描述了将阿霉素结合到聚乳酸微球中以及使该组合物动脉内释放至狗的肝脏。该组合物栓塞了肝脏的外周动脉。这些类型的微球比较坚硬，不易存储和释放。已经将阿霉素共价连接到交联聚乙烯醇表面并且检测了它的细胞毒特性(ffingard, L B et al.Cancer Research (1985) 45 (8) 3529-3536)。由于药物被共价结合到聚合物上，在释放之前必须从表面上切下，因此在生理条件下可能无法释放。
[0011]Jones, C.等人(Brit.J.Cancer (1989) 59 (5))描述了将阿霉素结合到离子交换微球上及用该组合物对大鼠肿瘤模型进行化学栓塞治疗。
[0012]本发明的一种新的适用于栓塞的组合物包含具有一种遇水可膨胀但不溶于水的聚合物基质和一种吸收在该基质中的水溶性治疗剂的粒子，其特征在于:该聚合物在pH6 — 8范围内总体带有负电荷，当粒子在水中膨胀达到平衡时，其粒子大小在40 -1500 μ m之间，治疗剂为带有至少一个氨基的蒽环类化合物。[0013]本发明中的聚合物必须是遇水可膨胀但不溶于水的。因此，在水性液体存在下，聚合物会形成水凝胶。一般而言该聚合物是共价交联的，但该聚合物至少部分离子交联也是合适的。该聚合物可以通过烯键不饱和单体在双官能或更高官能度的交联单体存在下进行聚合而制成，烯键不饱和单体包括阴离子单体。可以使用甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸和交联单体如乙二醇二甲基丙烯酸酯或亚甲基双丙烯酰胺的共聚物，如用于基于etafilcon A的隐形眼镜的共聚物。
[0014]另一类可以用于形成遇水可膨胀但不溶于水的基质的聚合物是用醛类交联剂如戊二醛交联的聚乙烯醇。对于这种产物，聚乙烯醇必须是阴离子型的，例如通过使含有酸性官能团的单体与羟基反应提供阴离子侧链基团。合适的试剂的例子有二酸，如二羧酸。
[0015]如果聚合物基质由每个分子都含有不止一个烯键不饱和侧链基团的聚乙烯醇大分子单体，通过与包括一种酸性单体的烯键不饱和单体共聚合而制成，则本发明具有特殊的价值。PVA大分子单体可以通过例如提供具有合适的分子量如1000 - 500, 000D之间，优选在10，000-100, 000D之间，带有乙烯或丙烯酸侧链基团的PVA聚合物来制成。丙烯酸侧链基团可以由例如丙烯酸或甲基丙烯酸与PVA通过某些羟基发生反应生成酯键来形成。能够使乙烯基团聚合到聚乙烯醇上的方法在例如US4，978，713，优选US5，508, 317和5，583，163中有所叙述。例如，优选的大分子单体包含一个聚乙烯醇的骨架，该骨架通过一个环状缩醛键与一个(烷基)丙烯酰胺烷基部分连接。实施例1描述了这样一种大分子单体的合成。优选每个分子具有约2 - 20个(例如5 — 10个)烯基侧链基团的PVA大分子单体，。
[0016]当PVA大分子单体与包括一种酸性单体的烯键不饱和单体共聚合时，所述酸性单体优选具有通式I
[0017]Y1BQ
[0018]其中Y1选自:
[0019]
【权利要求】
1.一种组合物，该组合物包含具有一种遇水可膨胀但不溶于水的聚合物基质和一种吸收在该基质中的水溶性治疗剂的粒子，其特征在于:所述聚合物在PH6 — 8范围内总体带有负电荷，当所述粒子在水中膨胀达到平衡时，其粒子大小在40 - 1500 μ m之间，所述治疗剂为至少带有一个氨基的蒽环类化合物。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述聚合物是共价交联的。
3.根据权利要求1或2的组合物，其中所述聚合物包含交联的聚乙烯醇。
4.根据权利要求3的组合物，该组合物通过每个分子含有至少两个烯键不饱和侧链基团的聚乙烯醇大分子单体和包括阴离子单体的烯键不饱和单体共聚合形成。
5.根据权利要求4的组合物，其中所述阴离子单体具有通式I
Y1BQ 其中Y1选自:
6.根据权利要求5的组合物，其中Y1是CH2=CRCOA,其中R是H或甲基，A是NH，其中B是Ch2烷二基。
7.根据权利要求5的组合物，其中Q是羧酸盐、碳酸盐、磺酸盐、硫酸盐、硝酸盐、膦酸盐或磷酸盐基团，优选磺酸盐基团。
8.根据权利要求3— 7中任一项的组合物，其中PVA大分子单体具有1，000-500, 000D范围的平均分子量，优选在10，000-100, 000D范围。
9.根据权利要求3- 8中任一项的组合物，其中烯基侧链基团通过环状缩醛键与相邻羟基的氧原子连接，所述环状缩醛键优选通过N-(烷基)丙烯酰胺基取代的醛的反应形成，通常为二烷基缩醛形式，优选N-丙烯酰胺基乙醛二甲基缩醛。
10.根据前面任一权利要求的组合物，其中所述蒽环类化合物是具有通式II的化合物:
11.根据前面任一权利要求的组合物，其中所述粒子是微球。
12.根据前面任一权利要求的组合物，其中所述粒子膨胀并悬浮于水性液体中。
13.根据权利要求12的组合物，该组合物进一步包含一种成像剂，优选造影剂。
14.根据权利要求1一 11中任一项的组合物，其中所述粒子为可泵送的浆液形式，所述浆液包括在水性液体中膨胀的粒子，且基本上不含粒子外液体。
15.根据权利要求14的组合物，该组合物装在一个灭菌储存容器，优选注射器中。
16.根据权利要求1一 11中任一项的组合物，该组合物是基本干燥的。
17.—种蒽环化合物在制备用于对实体瘤进行栓塞治疗的根据任意前述权利要求的组合物中的用途。
18.一种根据权利要求1 一 16中任一项的组合物的生产方法，其中在水存在下，使一种遇水可膨胀但不溶于水的聚合物的粒子与一种蒽环类化合物的溶液接触，藉此将蒽环类化合物吸收入聚合物基质中。
19.根据权利要求18的方法，其中所述接触通过将聚合物粒子悬浮在蒽环类化合物的水溶液中进行。
20.根据权利要求19的方法，其中基质中吸收有蒽环类化合物的聚合物粒子从悬浮液中回收并干燥，优选通过冷冻干燥法干燥。
21.根据权利要求19的方法，其中将膨胀聚合物的粒子与上清液分离并于仍然被膨胀液膨胀时转移到优选为注射器的储存容器中，并在该容器中灭菌和保存。
22.—种蒽环化合物在制备用于对实体瘤进行栓塞治疗的组合物中的用途，在此治疗中所述蒽环化合物从一种聚合物基质中释放，所述聚合物基质是由每个分子带有至少两个烯键不饱和侧链基团的聚乙烯醇大分子单体和一种烯键不饱和阴离子单体共聚合形成的。
23.根据权利要求22的用途，其中通过向患者的循环系统中引入含有大分子单体和单体的液体组合物并引发聚合，在患者的脉管系统中原位形成聚合物基质。
24.治疗方法，其中使根据权利要求1-12和14-16中任一项的组合物与一种造影剂混合，然后在患者的血管中给予该混合物以栓塞实体瘤。
25.治疗方法，其中在患者的血管中给予根据权利要求13的组合物以栓塞实体瘤。
26.根据权利要 求24或25的方法，其中肿瘤是肝细胞癌。
【文档编号】A61L31/16GK103908704SQ201410044028
【公开日】2014年7月9日 申请日期:2004年2月12日 优先权日:2003年2月12日
【发明者】A·L·刘易斯, P·W·斯特拉福德, S·W·莱帕德, B·霍尔, M·V·冈萨雷斯福哈多, P·加西亚 申请人:生物相容英国有限公司