一种redv修饰的新型生物可降解冠脉涂层支架的制作方法
【专利摘要】一种REDV修饰的新型生物可降解冠脉涂层支架，将生物可降解高分子基体材料涂覆到现有裸金属支架表面形成涂覆层，其特征在于：所述的涂覆层带有能够在体内高效捕获血液循环中的内皮祖细胞的修饰层；所述的修饰层为REDV(活性多肽，精氨酸-谷氨酸-天冬氨酸-颉氨酸，Arg-Glu-Asp-Val)；经过修饰后的支架具有良好的生物相容性，改善了表面性能，增强了对有益蛋白的吸附，增加了抗凝血能力，而且不伤害涂层的基本理化性能，利用反应活性基团接枝REDV，保证多肽的生物活性，满足内皮修复需要。
【专利说明】一种REDV修饰的新型生物可降解冠脉涂层支架
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种新型支架，更具体地说，涉及一种REDV修饰的新型生物可降解冠脉涂层支架。
【背景技术】
[0002]冠状动脉疾病是心血管疾病中最常见的疾病，也是死亡率和发病率较高的疾病，其主要原因是动脉粥样硬化导致的血管狭窄。治疗冠状动脉疾病最常用的方法是利用球囊打开血管狭窄，然后永久性放置金属支撑材料，即众所周知的支架。冠状动脉支架置入术后再狭窄一直是冠心病介入治疗研究中的重中之重，其中以冠脉内支架涂层的研究尤为突出。目前应用的药物涂层支架如雷帕霉素与紫杉醇涂层支架，大大减少了再狭窄的发生率，但目前仍有5%左右再狭窄发生。这两种支架均是通过抑制细胞增殖来防止再狭窄，雷帕霉素与紫杉醇都是非平滑肌细胞选择性药物，在阻止平滑肌细胞增生的同时也阻止血管内皮细胞增生，使支架被内皮细胞覆盖时间过长或难以被覆盖，容易形成血栓。此外，在支架置入动脉部分可观察到不同程度的慢性炎症从而刺激内膜增生导致再狭窄。2006年欧洲心血管年会引起会议巨大震动和关注的内容是关于药物洗脱支架(药物涂层支架)安全性的临床试验荟萃分析。长期随访结果表明，与金属裸支架比较，药物支架置入后远期血栓形成的风险比金属裸支架增加了 15% -35%，不但没有降低总死亡率和心肌梗死的预后硬终点，反而有增加这些预后终点的趋势。相关检查发现，其远期血栓发生率增高的主要原因为支架表面内皮化不完全,部分支架裸露在血液中，而患者停用抗血小板药物,使支架内血栓发生率明显增高。故由于存在上述缺点，导致冠脉内支架置入术后患者服用双重或三重抗血小板药物时间增长，从而增加了患者的医疗费用，增加了患者长期双重抗血小板治疗出血风险。而且长期内皮修复不完全，会刺激内膜增生导致再狭窄。
[0003]目前临床对于冠状动脉内支架的研究主要致力于支架表面改性以便减少血栓发生和减少内膜增生。改性途径主要有两种，其一是通过化学方法改变支架表面理化特性，其二是通过合适的载体担载药物、基因、细胞等。虽然第一代药物洗脱支架(DES)大大减少了临床与冠脉造影证实的再狭窄，但在药物完全释放后，它的不可降解的聚合物涂层仍然持续存在。与裸金属支架相比，持续存在的聚合物涂层增加了局部血管炎症的可能性。药物释放往往取决于药物/聚合物的重量比、药物分子量及药物和聚合物的水溶特性，可能导致药物释放的不均衡。最近研发的新一代药物洗脱支架采用生物可降解聚合物作为涂层材料，改善了血液相容性，提高了支架的安全性，因为通过正常的机体代谢途径，经过一定的时间，聚合物最终降解成小分子物质排出体外，没有残留，消除了潜在的聚合物对血管的不良反应。目前生物可降解涂层支架主要有Nobor1、BioMatrix、Infinnium等牌号。
[0004]可降解涂层支架较非可降解涂层支架在实验及临床观察中具有一定的优势，但是临床中仍有支架内血栓及再狭窄的发生。这很有可能与现有涂层材料的疏水性相关，因为疏水表面不利于内皮细胞的贴附，从而抑制内皮生长，造成支架裸露。所以，开发新的可降解涂层材料，赋予材料表面对内皮细胞的选择性粘附功能，是当前可降解涂层支架研发面临的难题。
【发明内容】
[0005]针对上述问题，本发明的目的是提供一种REDV修饰的新型生物可降解冠脉涂层支架，将REDV (活性多肽，精氨酸-谷氨酸-天冬氨酸-颉氨酸，Arg-Glu-Asp-Val)修饰到生物可降解涂层表面，使材料表面具备内皮细胞诱导粘附功能，这种经过修饰的冠脉支架能够在体内高效捕获血液循环中的内皮祖细胞，使内皮祖细胞在支架处固定，加快内皮化过程。
[0006]本发明的技术方案是这样实现的:一种REDV修饰的新型生物可降解冠脉涂层支架，将生物可降解高分子基体材料涂覆到现有裸金属支架表面形成涂覆层，其特征在于:所述的涂覆层带有能够在体内高效捕获血液循环中的内皮祖细胞的修饰层。
[0007]优选地，所述的修饰层为REDV (活性多肽，精氨酸-谷氨酸-天冬氨酸-颉氨酸，Arg-Glu-Asp-Val)。
[0008]优选地，所述的修饰层厚度约为0.1-10 μ m。
[0009]本发明具有如下优点:(1)通过现有技术和工艺可以设计和合成出多功能的完全生物降解的支架涂层基体材料；(2)采用成熟的工艺可以将所述的基体材料均匀涂覆在裸支架表面，对支架有较好的粘附力，在支架植入过程中不发生龟裂或脱落；(3)经过修饰后的支架具有良好的生物相容性，改善了表面性能，增强了对有益蛋白的吸附，增加了抗凝血能力，而且不伤害涂层的基本理化性能。
【专利附图】
【附图说明】
[0010]图1为现有技术的冠脉涂层支架的断面示意图。
[0011]图2为本发明的带有REDV修饰层的生物可降解冠脉涂层支架。
[0012]附图标记表示为:1-裸金属支架；2_涂覆层；3_修饰层。
具体实施方案
[0013]下面结合附图详细说明本发明的具体实施方案。
[0014]实施例一:
[0015]如图1、图2所示，一种REDV修饰的新型生物可降解冠脉涂层支架，将生物可降解高分子基体材料涂覆到现有裸金属支架I表面形成涂覆层2，其特征在于:所述的涂覆层2带有能够在体内高效捕获血液循环中的内皮祖细胞的修饰层3。
[0016]现有的生物可降解高分子支架涂层基本是聚酯类，PLA或PLGA已经获得美国FDA的批准，本发明使用以PLA为主的涂层材料，具有生物降解性能，同时在力学性能上有所改善，以适应支架扩张的需要。PLA在分子链上或分子链端引入反应基团，是现有涂层材料所没有的。
[0017]所述的裸金属支架I直径为2-3mm，长度为20_30臟，厚度约为100 μ m,表面刻有精
细花纹。
[0018]将所述的涂层材料涂覆到所述的裸金属支架I的表面，所述的涂覆层2的厚度为5-10 μ m0[0019]所述的修饰层3为REDV (活性多肽)，厚度约为0.5-1 μ m。
[0020]所述的修饰层3仅位于涂层支架的最外表面(如图2所示)，或者仅位于涂层支架的最内表面，或者既位于涂层支架的最外表面，也位于涂层支架的最内表面。在下述实施例中，所述的修饰层3的修饰位置(或接枝位置)与此相同。
[0021]经过修饰后的支架具有良好的生物相容性，改善了表面性能，增强了对有益蛋白的吸附，增加了抗凝血能力，而且不伤害涂层的基本理化性能。
[0022]实施例二:
[0023]如图1、图2所示，一种REDV修饰的新型生物可降解冠脉涂层支架，将生物可降解高分子基体材料涂覆到现有裸金属支架I表面形成涂覆层2，其特征在于:所述的涂覆层2带有能够在体内高效捕获血液循环中的内皮祖细胞的修饰层3。
[0024]现有的生物可降解高分子支架涂层基本是聚酯类，PLA或PLGA已经获得美国FDA的批准，本发明使用以PLA为主的涂层材料，具有生物降解性能，同时在力学性能上有所改善，以适应支架扩张的需要。PLA在分子链上或分子链端引入反应基团，是现有涂层材料所没有的。
[0025]所述的裸金属支架I直径为2-3mm，长度为20-30mm，厚度约为100 μ m,表面刻有精
细花纹。
[0026]将所述的涂层材料涂 覆到所述的裸金属支架I的表面，所述的涂覆层2的厚度为5-10 μ m0
[0027]所述的修饰层3为REDV (活性多肽)，厚度约为1_2 μ m。
[0028]经过修饰后的支架具有良好的生物相容性，改善了表面性能，增强了对有益蛋白的吸附，增加了抗凝血能力，而且不伤害涂层的基本理化性能。
[0029]实施例三:
[0030]如图1、图2所示，一种REDV修饰的新型生物可降解冠脉涂层支架，将生物可降解高分子基体材料涂覆到现有裸金属支架I表面形成涂覆层2，其特征在于:所述的涂覆层2带有能够在体内高效捕获血液循环中的内皮祖细胞的修饰层3。
[0031]所述的涂覆层2使用生物可降解涂层聚乙二醇，脂肪族聚酯，聚氨基酸嵌段共聚物，实验证实具有良好的生物相容性及符合支架置入术后涂层降解性能。
[0032]所述的裸金属支架I直径为2-3mm，长度为20-30mm，厚度约为100 μ m,表面刻有精细花纹。
[0033]将所述的涂层材料涂覆到所述的裸金属支架I的表面，所述的涂覆层2的厚度为5-10 μ m0
[0034]所述的修饰层3为REDV (活性多肽)，厚度约为0.5-1 μ m。
[0035]经过修饰后的支架具有良好的生物相容性，改善了表面性能，增强了对有益蛋白的吸附，增加了抗凝血能力，而且不伤害涂层的基本理化性能。
[0036]实施例四:
[0037]如图1、图2所示，一种REDV修饰的新型生物可降解冠脉涂层支架，将生物可降解高分子基体材料涂覆到现有裸金属支架I表面形成涂覆层2，其特征在于:所述的涂覆层2带有能够在体内高效捕获血液循环中的内皮祖细胞的修饰层3。
[0038]所述的涂覆层2使用生物可降解涂层聚乙二醇，脂肪族聚酯，聚氨基酸嵌段共聚物，实验证实具有良好的生物相容性及符合支架置入术后涂层降解性能。
[0039]所述的裸金属支架I直径为2-3mm，长度为20-30mm，厚度约为100 μ m,表面刻有精
细花纹。
[0040]将所述的涂层材料涂覆到所述的裸金属支架I的表面，所述的涂覆层2的厚度为5-10 μ m0
[0041 ] 所述的修饰层3为REDV (活性多肽)，厚度约为1_2 μ m。
[0042]经过修饰后的支架具有良好的生物相容性，改善了表面性能，增强了对有益蛋白的吸附，增加了抗凝血能力，而且不伤害涂层的基本理化性能。
[0043]实施例五:
[0044]如图1、图2所示，一种REDV修饰的新型生物可降解冠脉涂层支架，将生物可降解高分子基体材料涂覆到现有裸金属支架I表面形成涂覆层2，其特征在于:所述的涂覆层2带有能够在体内高效捕获血液循环中的内皮祖细胞的修饰层3。
[0045]所述的涂覆层2使用生物可降解涂层聚乙二醇，脂肪族聚酯，聚氨基酸嵌段共聚物，实验证实具有良好的生物相容性及符合支架置入术后涂层降解性能。
[0046]所述的裸金属支架I直径为2-3mm，长度为20_30臟，厚度约为100 μ m,表面刻有精细花纹。
[0047]将所述的涂层材料涂覆到所述的裸金属支架I的表面，所述的涂覆层2的厚度为10—15 μ m0
[0048]所述的修饰层3为REDV (活性多肽)，厚度约为1_1.5 μ m。
[0049]经过修饰后的支架具有良好的生物相容性，改善了表面性能，增强了对有益蛋白的吸附，增加了抗凝血能力，而且不伤害涂层的基本理化性能。
[0050]实施例六:
[0051]如图1、图2所示，一种REDV修饰的新型生物可降解冠脉涂层支架，将生物可降解高分子基体材料涂覆到现有裸金属支架I表面形成涂覆层2，其特征在于:所述的涂覆层2带有能够在体内高效捕获血液循环中的内皮祖细胞的修饰层3。
[0052]所述的涂覆层2使用生物可降解涂层聚乙二醇，脂肪族聚酯，聚氨基酸嵌段共聚物，实验证实具有良好的生物相容性及符合支架置入术后涂层降解性能。
[0053]所述的裸金属支架I直径为2-3mm，长度为20-30mm，厚度约为100 μ m,表面刻有精细花纹。
[0054]将所述的涂层材料涂覆到所述的裸金属支架I的表面，所述的涂覆层2的厚度为10—15 μ m0
[0055]所述的修饰层3为REDV (活性多肽)，厚度约为2_4 μ m。
[0056]经过修饰后的支架具有良好的生物相容性，改善了表面性能，增强了对有益蛋白的吸附，增加了抗凝血能力，而且不伤害涂层的基本理化性能。
[0057]实施例七:
[0058]如图1、图2所示，一种REDV修饰的新型生物可降解冠脉涂层支架，将生物可降解高分子基体材料涂覆到现有裸金属支架I表面形成涂覆层2，其特征在于:所述的涂覆层2带有能够在体内高效 捕获血液循环中的内皮祖细胞的修饰层3。
[0059]所述的涂覆层2使用生物可降解涂层聚乙二醇，脂肪族聚酯，聚氨基酸嵌段共聚物，实验证实具有良好的生物相容性及符合支架置入术后涂层降解性能。
[0060]所述的裸金属支架I直径为2-3mm，长度为20_30mm，厚度约为100 μ m,表面刻有精
细花纹。
[0061]将所述的涂层材料涂覆到所述的裸金属支架I的表面，所述的涂覆层2的厚度为15-20 μ mD
[0062]所述的修饰层3为REDV (活性多肽)，厚度约为1.5-2 μ m。
[0063]经过修饰后的支架具有良好的生物相容性，改善了表面性能，增强了对有益蛋白的吸附，增加了抗凝血能力，而且不伤害涂层的基本理化性能。
[0064]实施例八:
[0065]如图1、图2所示，一种REDV修饰的新型生物可降解冠脉涂层支架，将生物可降解高分子基体材料涂覆到现有裸金属支架I表面形成涂覆层2，其特征在于:所述的涂覆层2带有能够在体内高效捕获血液循环中的内皮祖细胞的修饰层3。
[0066]所述的涂覆层2使用 生物可降解涂层聚乙二醇，脂肪族聚酯，聚氨基酸嵌段共聚物，实验证实具有良好的生物相容性及符合支架置入术后涂层降解性能。
[0067]所述的裸金属支架I直径为2-3mm，长度为20_30臟，厚度约为100 μ m,表面刻有精细花纹。
[0068]将所述的涂层材料涂覆到所述的裸金属支架I的表面，所述的涂覆层2的厚度为15-20 μ mD
[0069]所述的修饰层3为REDV (活性多肽)，厚度约为2_4 μ m。
[0070]经过修饰后的支架具有良好的生物相容性，改善了表面性能，增强了对有益蛋白的吸附，增加了抗凝血能力，而且不伤害涂层的基本理化性能。
[0071]实施例九:
[0072]如图1、图2所示，一种REDV修饰的新型生物可降解冠脉涂层支架，将生物可降解高分子基体材料涂覆到现有裸金属支架I表面形成涂覆层2，其特征在于:所述的涂覆层2带有能够在体内高效捕获血液循环中的内皮祖细胞的修饰层3。
[0073]所述的涂覆层2使用生物可降解涂层聚乙二醇，脂肪族聚酯，聚氨基酸嵌段共聚物，实验证实具有良好的生物相容性及符合支架置入术后涂层降解性能。
[0074]所述的裸金属支架I直径为2-3mm，长度为20-30mm，厚度约为100 μ m,表面刻有精细花纹。
[0075]将所述的涂层材料涂覆到所述的裸金属支架I的表面，所述的涂覆层2的厚度为20_30 u π?ο
[0076]所述的修饰层3为REDV (活性多肽)，厚度约为2_3 μ m。
[0077]经过修饰后的支架具有良好的生物相容性，改善了表面性能，增强了对有益蛋白的吸附，增加了抗凝血能力，而且不伤害涂层的基本理化性能。
[0078]实施例十:
[0079]如图1、图2所示，一种REDV修饰的新型生物可降解冠脉涂层支架，将生物可降解高分子基体材料涂覆到现有裸金属支架I表面形成涂覆层2，其特征在于:所述的涂覆层2带有能够在体内高效捕获血液循环中的内皮祖细胞的修饰层3。
[0080]所述的涂覆层2使用生物可降解涂层聚乙二醇，脂肪族聚酯，聚氨基酸嵌段共聚物，实验证实具有良好的生物相容性及符合支架置入术后涂层降解性能。
[0081]所述的裸金属支架I直径为2-3_，长度为20-30_，厚度约为100 μ m，表面刻有精
细花纹。
[0082]将所述的涂层材料涂覆到所述的裸金属支架I的表面，所述的涂覆层2的厚度为20_30 u π?ο
[0083]所述的修饰层3为REDV (活性多肽)，厚度约为3_5 μ m。
[0084]经过修饰后的支架具有良好的生物相容性，改善了表面性能，增强了对有益蛋白的吸附，增加了抗凝血 能力，而且不伤害涂层的基本理化性能。
【权利要求】
1.一种REDV修饰的新型生物可降解冠脉涂层支架，将生物可降解高分子基体材料涂覆到现有裸金属支架表面形成涂覆层，其特征在于:所述的涂覆层带有能够在体内高效捕获血液循环中的内皮祖细胞的修饰层。
2.如权利要求1所述的REDV修饰的新型生物可降解冠脉涂层支架，其特征在于，所述的修饰层为REDV (活性多肽，精氨酸-谷氨酸-天冬氨酸-颉氨酸，Arg-Glu-Asp-Val)。
3.如权利要求1或2所述的REDV修饰的新型生物可降解冠脉涂层支架，其特征在于，所述的修饰层厚度约为0.1-10 μ m`。
【文档编号】A61L31/16GK103830777SQ201410057928
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2014年2月20日 优先权日:2014年2月20日
【发明者】张基昌, 刘斌, 宋春莉, 刁鸿英, 张静, 邢玥, 武军铎, 史永峰, 薛歆 申请人:吉林大学