一种兽用复方盐酸多西环素注射液及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种兽用复方盐酸多西环素注射液及其制备方法。它是盐酸多西环素与氟尼烟酸组成的复方制剂。该方法包括将抗氧剂溶于注射用水，然后把其水溶液加到有机溶剂中，再加入盐酸多西环素和络合剂，调节pH，接着加入金属离子螯合剂和部分抗氧剂，再加入溶于适量有机溶剂的氟胺烟酸，混合均匀，过滤、充氮气、灭菌，得到所述的兽用复方盐酸多西环素注射液。本发明制备的复方盐酸多西环素注射液稳定性良好，质量可控，治疗效果优于单方盐酸多西环素注射液和氟尼辛葡甲胺注射液，且减少了给药次数，降低了劳动强度和动物的应激反应，提高了治疗效果和效率，在兽医临床上将有广阔的应用前景。
【专利说明】一种兽用复方盐酸多西环素注射液及其制备方法
【【技术领域】】
[0001]本发明属于兽药【技术领域】。更具体地，本发明涉及一种兽用复方盐酸多西环素注射液，还涉及所述注射液的制备方法。
【【背景技术】】
[0002]复方盐酸多西环素注射液是广谱抗生素多西环素与解热镇痛药氟尼辛组成的复方制剂，具有杀菌消炎和解热镇痛的双重作用。
[0003]盐酸多西环素(DoxycyclineHydrochloride)为四环素类抗生素,别名盐酸脱氧土霉素、盐酸强力霉素，其体内体外抗菌活性强于同类药物土霉素和四环素。该药不仅对大多数革兰氏阳性菌与阴性菌有效，而且对螺旋体、放线菌、霉形体、衣原体、立克次体和某些原虫(如阿米巴原虫、球虫等)均有抑制作用，对四环素、土霉素的耐药菌也有效，适于治疗畜禽慢性呼吸道疾病、支原体病、大肠杆菌病、沙门氏菌病、巴氏杆菌病、附红细胞体病等。其注射和口服均吸收迅速，对组织渗透力强，体内分布广，生物利用度高，有效血液浓度维持时间长，毒性较低，在兽医临床上应用广泛。
[0004]氟尼辛(Flunixin)，又名氟胺烟酸，属烟酸类衍生物；氟尼辛葡甲胺(FlunixinMeglumine)，亦称为氟胺烟酸葡甲胺，是氟尼辛与葡甲胺的复合盐，水中溶解，有良好的药理作用，进入体内以氟尼辛(氟胺烟酸)发挥药效，已在美国和英国药典中收载。氟尼辛及氟尼辛葡甲胺于上世纪六、七十年代由美国先灵葆雅公司率先开发制备，并申请了专利。该药主要通过抑制环氧化酶、减少前列腺素等炎性介质的生成而发挥解热、抗炎和镇痛作用，是目前唯一的动物专用非甾体抗炎药，国外已广泛用于防治马、牛、犬、猫等动物疾病，国内常用于缓解猪各种疾病引起的发热、急性炎症及肌肉痛等，尤适于高热病的控制。该药可注射、内服，吸收迅速，生物利用度高，在猪体内维持时间较长，与抗生素联合能够明显改善临床症状，缩短疗程，提高疗效及增重率。国内外已单独或与抗生素联合用于控制各种感染引起的急性炎症及各综合症的辅助治疗。
[0005]随着我国畜牧业的快速发展，养殖量逐渐加大，细菌、病毒、支原体等感染性疾病不断发生，且常以混合感染伴随发热、疼痛等炎性症状出现，因此，在使用抗生素药物治疗的同时辅助消炎解热，可迅速缓解和控制临床症状，对急性动物疾病的疗程乃至预后起到至关重要的作用，并可达到标本兼治的目的。因此，具有这两种效能制剂的研发成为目标和热点。目前国外已有土霉素和氟尼辛葡甲胺的复方注射剂，用于牛感染发热的治疗，效果颇佳。因而使稳定性能和疗效均优于土霉素的同类药物-盐酸多西环素成为效仿与新型动物专用解热镇痛药联合的优选。
[0006]目前临床上对盐酸多西环素和氟尼辛葡甲胺需求量较大，两药联合治疗动物感染性急症的手段已普遍使用，并疗效显著。但市场上仅有这两种药物单独的片剂、粉剂和注射剂，由于品种的单一，造成在联合治疗中需分别给药或多次注射，并且剂量大，操作繁琐，使动物应激反应大，治疗效率低。因此，市场的需求使两药组合注射液的研制成为热点。但由于盐酸多西环素在水溶液中不稳定，与氟尼辛葡甲胺又存在溶解差异，长期以来一直未能解决两药配伍的稳定性问题，导致储存条件苛刻，保质期短，应用受限而造成研发上的难点。通过大量的试验和研究，本发明以体内发挥主药药效的氟胺烟酸替代氟尼辛葡甲胺与盐酸多西环素配伍，取得明显效果，显著提高了稳定性，解决了该种药物与盐酸多西环素配伍的不稳定问题，制备出安全、稳定、高效的注射剂，在临床治疗中发挥出优越的双重治疗效果，起到良好的增效作用。
[0007]另外，目前市场上只有氟尼辛葡甲胺盐，因其水溶性优于氟胺烟酸而应用广泛，但作为发挥主要药理作用的氟胺烟酸(氟尼辛)现仅作为其葡甲胺盐制备的中间体而未开发，因此，开展氟胺烟酸的应用研究，可进一步拓展药物使用途径，利用其与盐的不同性质制备安全稳定的剂型，以达到良好的治疗目的。同时，可减少了合成步骤和成本，降低制剂原料的投入，方便生产和应用。
[0008]本发明合理使用氟胺烟酸与盐酸多西环素组合解决两药配伍问题，采用与金属离子络合等有效方法解决盐酸多西环素在水溶液中不稳定问题，选择适宜溶媒解决氟胺烟酸的溶解问题，其合理的处方和独特工艺，使得到的注射液稳定性明显提高，并质量可控，在临床应用上取得良好效果。
[0009]盐酸多西环素与氟胺烟酸联合用药组成的复方制剂未见报道。
[0010]研究开发多西环素和氟胺烟酸两药的复方注射液可为兽医临床提供一种疗效独特、使用方便、安全稳定、质量可控同时具有杀菌和抗炎双重作用的复方制剂，这对解决市场需求，降低生产成本，更好的防治动物疾病，提高治疗效果和效率，促进畜牧业的发展具有重要的作用和意义。
【
【发明内容】
】
[0011 ][要解决的技术问题]
[0012]本发明的目的是提供一种兽用复方盐酸多西环素注射液。
[0013]本发明的另一个目的是提供所述兽用复方盐酸多西环素注射液的制备方法。
[0014][技术方案]
[0015]本发明是通过下述技术方案实现的。
[0016]本发明涉及一种兽用复方盐酸多西环素注射液。
[0017]所述的兽用复方盐酸多西环素注射液每100ml含有:
[0018]以多西环素计盐酸多西环素2.5~20克；
[0019]氟驗烟Λ0.25~6,0 克 镁离子化合物络合剂，它与多西环素的摩尔比为 1.0~1.8:1; 抗氧剂 0.25~1.0克； EDTA-2Na金属离子螯合剂0.01~0.05克；
有机溶剂50~80克；
残氣量，以所述注射液总体积计<3%;[0020]注射用水，它的量为使所述注射液总量达到100ml的量；
[0021]所述注射液的pH值3.0-5.0。
[0022]盐酸多西环素是目前市场上销售的抗生素，该药在水溶液中易氧化、降解，从而导致其水溶液变色并析出。为此，让镁离子化合物与多西环素进行络合反应生成络合物，以提高多西环素在所述注射液中的稳定性。
[0023]所述的镁离子化合物络合剂是MgCL2.6H20或MgO。
[0024]根据本发明，以多西环素计的盐酸多西环素为2.5~20克时，如果镁离子化合物络合剂与其多西环素的摩尔比小于1.0:1，则会使多西环素络合不完全；如果镁离子化合物络合剂与其多西环素的摩尔比高于1.8:1，则会使药液碱性偏高，易氧化并影响其溶解，加大调节酸碱度的用量等，造成操作中的麻烦。
[0025]因此，镁离子化合物络合剂与其多西环素的摩尔比为1.0~1.8:1时较为适宜。
[0026]优选地，镁离子化合物络合剂与其多西环素的摩尔比为1.0~1.5:1。
[0027]氟胺烟酸具有良好的解热、镇痛与抗炎作用，它现在是生产氟尼辛葡甲胺的中间体，其生产工艺成熟，可以工业化规模制备。
[0028]氟胺烟酸与盐酸多西环素配伍的目的之一是解决注射液稳定性的问题，其二是在药效上达到增效作用，提高治疗效果和效率，达到标本兼治的目的。
[0029]为了有效地溶解多西环素与金属离子所形成的络合物和氟胺烟酸，在本发明的注射液中使用了有机溶剂作为制备介质。
[0030]所述的有机溶剂是一种或多种选自α-吡咯烷酮、丙二醇、二甲基乙酰胺、聚乙二醇 聚乙二醇 或甘油甲缩醛的有机溶剂。
[0031]优选地，所述的有机溶剂是一种或多种选自α -吡咯烷酮、丙二醇、二甲基乙酰胺或聚乙二醇.的有机溶剂。
[0032]根据本发明，如果有机溶剂的量小于50克，其它组分的量在所述的范围内时，则导致本发明注射液不稳定，易析出；如果有机溶剂的量大于80克，其它组分的量在所述的范围内时，则造成本发明注射液粘稠度增大，成本增加，不利于应用；因此，有机溶剂的量为50~80克较为适宜。优选地，有机溶剂的量是55~75克。
[0033]为了防止药物氧化，在每100ml本发明注射液中含有0.25~1.0克抗氧剂。
[0034]所述的抗氧剂选自甲醛合次硫酸氢钠、亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠的抗氧剂。
[0035]优选地，所述的抗氧剂选自甲醛合次硫酸氢钠。
[0036]根据本发明，如果抗氧剂的量小于0.25克，其它组分的量在所述的范围内时，则其抗氧效果不足；如果抗氧剂的量大于1.0克，其它组分的量在所述的范围内时，则会对注射剂质量产生影响，如影响其安全性；因此，如果以多西环素计的盐酸多西环素为2.5~20克，氟胺烟酸为0.25~6克时，所述抗氧剂的量为0.25~1.0克是合适的。优选地，所述抗氧剂的量是0.3~0.8克。
[0037]为了保证盐酸多西环素络合效果，往往使用稍许过量的络合剂，因此，在所述反应中多余的镁离子以及由其它试剂、溶剂或设备等带入的各种微量金属离子均会加速盐酸多西环素氧化变色，因此，将过量镁离子与其它微量金属离子螯合掩蔽起来是极其必要的。
[0038]为此，在本发明的注射液中使用了 EDTA_2Na金属离子螯合剂。它为白色结晶性粉末，能溶于水，是钙、镁及其他金属离子的螯合剂和掩蔽剂。它是一种目前市场上销售的医药化工【技术领域】里普遍使用的产品。
[0039]在本发明的注射液中，EDTA_2Na金属离子螯合剂的量是100ml注射液为
0.01-0.05 克。
[0040]根据本发明，如果EDTA_2Na金属离子螯合剂的量小于0.01克，其它组分的量在所述的范围内时，则抗氧化效果不好；如果EDTA-2Na金属离子螯合剂的量高于0.05克，则会增加成本；因此，所述EDTA-2Na金属离子螯合剂的量为0.01~0.05克是合适的。
[0041]优选地，所述EDTA_2Na金属离子螯合剂的量为0.02~0.05克。
[0042]就本发明而言，pH值是保证产品稳定性的关键因素之一，络合物能否有效形成是注射液制备的关键之一。因此，控制络合反应的PH值和本发明产品的pH值是保证药物顺利络合、延缓药物氧化，提高稳定性的关键因素。在本发明中，使用PH调节剂将其反应液的pH值控制在3.0~6.0,优选地3.5~5.0。本发明产品pH值控制在3.0~5.0,优选地
3.9~4.5。所述的pH调节剂是盐酸和/或乙醇胺。
[0043]由于盐酸多西环素易氧化变色，氧对注射液的稳定性影响很大，注射液中含氧量越高，稳定性越差，药液颜色越深，故本发明注射液中残氧量是控制产品质量的又一个关键指标。
[0044]在本发明注射液配制和灌装过程中需要在氮气保护下实施，严格地将产品中氧的含量控制在以所述注射液总体积计3%以下，优选地1%以下，这样可以有效地防止其注射液在生产、灭菌和储存过程中的氧化变色现象，从而有效地保证其注射液产品质量。
[0045]优选地，所述的兽用复方盐酸多西环素注射液所述的注射液每100ml含有:
[0046]
【权利要求】
1.一种兽用复方盐酸多西环素注射液，其特征在于所述的注射液每100ml含有:
2.根据权利要求1所述的兽用复方盐酸多西环素注射液，其特征在于所述的注射液每100ml含有:
3.根据权利要求1或2所述的注射液，其特征在于所述的抗氧剂是一种或多种选自甲醛合次硫酸氢钠、亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠的抗氧剂。
4.根据权利要求1或2所述的注射液，其特征在于所述的镁离子化合物络合剂是MgCL2.6H20 或 MgO。
5.根据权利要求1或2所述的注射液，其特征在于所述的有机溶剂是一种或多种选自α -吡咯烷酮、丙二醇、二甲基乙酰胺、聚乙二醇400、聚乙二醇200或甘油甲缩醛的有机溶剂。
6.根据权利要求1或2所述的注射液，其特征在于所述的pH调节剂是盐酸和/或乙醇胺。
7.—种权利要求1或2所述注射液的制备方法，其特征在于所述制备方法的步骤如下: A、将0.15~0.70克抗氧剂溶于注射用水，得到一种水溶液，再把所述的水溶液加到45~60克有机溶剂中，混合均匀得到一种混合液； B、在温度50~65°C下，往步骤A得到的混合液中依次加入镁离子化合物络合剂与·2.5~20克以多西环素计的盐酸多西环素，所述络合剂与多西环素的摩尔比为1.0~1.8:1;搅拌均匀；再用PH调节剂将其pH调节至3.0~6.0，直至得到一种呈黄色透明的反应体系; C、将0.1~0.30克抗氧剂与0.01~0.05克EDTA_2Na金属离子螯合剂溶于注射用水，再把得到的溶液加到步骤B的反应体系中，混匀，降温； 待所述反应体系的温度降低至35°C以下时，加入0.25~6.0克氟胺烟酸溶于5~20克有机溶剂的溶液，混匀，用盐酸和/或乙醇胺pH调节剂将其pH值调节至3.0~5.0，再用注射用水将所述反应体系总量达到100ml ； 接着，采用有机滤膜过滤，收集滤液，充氮气分装，将其残氧量控制在以所述注射液体积计3%以下，然后采用蒸汽灭菌，得到所述的兽用复方盐酸多西环素注射液。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的抗氧剂是一种或多种选自甲醛合次硫酸氢钠、亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠的抗氧剂。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的镁离子化合物络合剂是MgCL2.6H20 或 MgO。
10.根据权利要 求7所述的制备方法，其特征在于在步骤A使用的有机溶剂是一种或多种选自α -吡咯烷酮、丙二醇、二甲基乙酰胺、聚乙二醇400聚乙二醇400或甘油甲缩醛的有机溶剂；在步骤C中溶解氟胺烟酸所使用的有机溶剂是α-吡咯烷酮和二甲基乙酰胺。
【文档编号】A61P31/00GK103816166SQ201410060226
【公开日】2014年5月28日 申请日期:2014年2月21日 优先权日:2014年2月21日
【发明者】胡海燕, 徐士新, 王亦琳, 朱明文, 黄耀凌, 张纯萍, 宋立, 徐倩, 田振祥, 朱馨乐, 王鹤佳 申请人:中国兽医药品监察所