一种治疗炎症性肠病的药物组合物及制备方法和用途
【专利摘要】本发明公开了一种治疗炎症性肠病的药物组合物及制备方法和用途，其药物组合物由以下组分及重量比组成：茯苓多糖1～10，白术内酯1～10。本发明药物组合物由天然药用原料的有效成分或其药用原料的有效成分的提取物组合而成，通过实验证明该药物组合物对溃疡性结肠炎和克罗恩病具有较好的治疗作用。该药物组合物无须煎煮服用，在制备成片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂、口服液后便于携带，且服用方便，各味药物在配伍组方前后均无毒无害，正常剂量服用时没有发现任何副作用。该药物组合物成分清晰、疗效较明确、杂质可控，适用于工业化大生产。
【专利说明】一种治疗炎症性肠病的药物组合物及制备方法和用途
【技术领域】
[0001]本发明属于药物【技术领域】，涉及一种治疗炎症性肠病的药物组合物，特别是涉及一种以中药饮片提取物为原料制成的用于治疗炎症性肠病的药物组合物及制备方法。
【背景技术】
[0002]炎症性肠病(inflammatoryboweldisease, IBD)是一组非特异性慢性胃肠道炎症性疾病，其病因和发病机制尚未完全明确，临床分为克罗恩病(Crohn’sdisease，⑶)和溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis,UC)两类。克罗恩病又称节段性结肠炎、肉芽肿性回肠炎或回肠结肠炎，其病变多见于末段回肠和邻近结肠，但从口腔至肛门各段消化道均可受累，呈节段性或跳跃式分布。临床以腹泻、腹痛、体重下降、腹块、瘘管形成和肠梗阻为特点，可伴有发热、贫血、营养障碍以及关节、皮肤、眼、口腔粘膜、肝脏等肠外损害。溃疡性结肠炎则是一种结肠和直肠慢性非特异性炎症性疾病，病变局限于大肠黏膜及黏膜下层，病变多位于乙状结肠和直肠，也可延伸至降结肠，甚至整个结肠，病程漫长，常反复发作，临床症状以腹泻为主，排出含有血、脓和黏液的粪便，常伴有阵发性结肠痉挛性疼痛，并里急后重，排便后可获缓解。
[0003]目前西医对于炎症性肠病的治疗常选用氨基水杨酸制剂，如柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪等。根据不同的严重程度，通常用免疫抑制剂来缓解症状，如强的松、硫唑嘌呤、甲胺蝶呤、6-巯嘌呤等。类固醇的药物也被常用来控制病情的突发，曾被作为维持药剂。近年来，生物疗法也被用来治疗炎症性肠病。对于药物治疗无效或者出现了严重的并发症的患者需要进行手术治疗，如肠切除、狭隘成形术或暂时性或永久性结肠造口术或回肠造口术。因此，现在临床缺乏能有效控制炎症性肠病的药物。
【发明内容】
[0004]本发明的目的在于解决现有技术的不足，提供一种组成简单，且由天然药用原料的有效成分或其药用原料的有效成分的提取物组合而成的具有治疗炎症性肠病的药物组合物。该药物组合物具有疗效确切，无毒副作用，不易产生耐受性，服用方便，普遍适用于炎症性肠病患者，尤其是适用于证属脾胃气虚型患者。
[0005]本发明的另一个目的在于提供一种该药物组合物的制备方法和用途。
[0006]本发明的目的是通过以下技术方案来实现的:
[0007]—种治疗炎症性肠病的药物组合物，该药物组合物是由以下组分及重量比组成:茯苓多糖I~10，白术内酯I~10 ;优选地，该药物组合物是由以下组分及重量比组成:茯苓多糖2，白术内酯I ;优选地，该药物组合物是由以下组分及重量比组成:茯苓多糖3，白术内酯I ;优选地，该药物组合物是由以下组分及重量比组成:茯苓多糖5，白术内酯I ;优选地，该药物组合物是由以下组分及重量比组成:茯苓多糖5，白术内酯3。
[0008]一种制备治疗上述药物组合物的方法，它包括以下步骤:
[0009]S1:按前述组分及重量比称取原料；[0010]S2:将原料混合均匀后，加入药学上可接受的辅料制备成药学上常用的药物制剂。
[0011]本发明所述的药物制剂为丸剂、片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、糖浆、口服液、冻干粉针或注射液。本发明所述的药学上可接受的辅料包括淀粉、硬脂酸镁、糊精和微晶纤维素。
[0012]本发明的另外一个目的在于该药物组合物用于在制备治疗炎症性肠病药物中的用途，所述的炎症性肠病为溃疡性结肠炎或克罗恩病。
[0013]本发明的药物组合物可以根据制药领域的常规方法制备成任何一种药剂学上所述的剂型；本发明的药物组合物可以通过口服、吸入或肠外给药的方式施用于患者。口服给药时可以制备成片剂、泡腾片、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、糖浆或口服液等；在肠外给药时可以制备成冻干粉针及注射液等。
[0014]为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如:填充齐?、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括:淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括:淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括:硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括:聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括:糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括:甜味剂及各种香精；防腐剂包括:尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括:PEG6000，PEG4000，虫蜡等。
[0015]本发明的有益效果是:
[0016](I)本发明提供 一种组成简单，且由天然药用原料的有效成分或其药用原料的有效成分的提取物组合而成的具有治疗炎症性肠病的药物组合物，及该药物组合物的制备方法和用途，具有疗效好，无毒副作用，不易产生耐受性，服用方便，普遍适用于炎症性肠病患者等优点；
[0017](2)本发明提供一种治疗炎症性肠病的药物组合物及制备方法和用途，其药物组合物为有效成分的提取物，无须煎煮服用，在制备成片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂、口服液后便于携带，且服用很方便，各味药物在提取组方前后均无毒无害，正常剂量服用时没有发现任何副作用；
[0018](3)本发明茯苓多糖和白术内酯组合配伍后对溃疡性结肠炎、克罗恩病具有较好的治疗作用，同时对消化不良患者也具有较好的治疗作用。
【具体实施方式】
[0019]下面结合实施例进一步详细描述本发明的技术方案，但本发明的保护范围不局限于以下所述。
[0020]实施例1:
[0021]称取茯苓多糖100g，白术内酯100g，加入淀粉200g制粒，硬脂酸镁4g，糊精100g，微晶纤维素100g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
[0022]实施例2:
[0023]称取茯苓多糖100g，白术内酯200g，加入淀粉300g制粒，硬脂酸镁6g，糊精150g，微晶纤维素150g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。[0024]实施例3:
[0025]称取茯苓多糖100g，白术内酯300g，加入淀粉300g制粒，硬脂酸镁6g，糊精150g，微晶纤维素150g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
[0026]实施例4:
[0027]称取茯苓多糖200g，白术内酯300g，加入淀粉500g制粒，硬脂酸镁10g，糊精200g,微晶纤维素300g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
[0028]实施例5:
[0029]称取茯苓多糖200g，白术内酯100g，加入淀粉200g制粒，硬脂酸镁5g，糊精150g，微晶纤维素150g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
[0030]实施例6:
[0031]称取茯苓多糖300g，白术内酯100g，加入淀粉300g制粒，硬脂酸镁8g，糊精200g，微晶纤维素200g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
[0032]实施例7:
[0033]称取茯苓多糖500g，白术内酯100g，加入淀粉500g制粒，硬脂酸镁8g，糊精200g，微晶纤维素200g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
[0034]实施例8:
[0035]称取茯苓多糖300g，白术内酯300g，加入淀粉600g制粒，硬脂酸镁15g，糊精200g,微晶纤维素200g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
[0036]实施例9:
[0037]称取茯苓多糖100g，白术内酯500g，加入淀粉500g制粒，硬脂酸镁6g，糊精200g，微晶纤维素200g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
[0038]实施例10:
[0039]称取茯苓多糖100g，白术内酯1000g，加入淀粉1000g制粒，硬脂酸镁12g，糊精300g,微晶纤维素300g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
[0040]实施例11:
[0041]称取茯苓多糖800g，白术内酯100g，加入淀粉800g制粒，硬脂酸镁8g，糊精300g，微晶纤维素200g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
[0042]实施例12:
[0043]称取茯苓多糖1000g，白术内酯100g，加入淀粉1000g制粒，硬脂酸镁8g，糊精300g,微晶纤维素200g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
[0044]实施例13:
[0045]称取茯苓多糖100g，白术内酯300g，加入淀粉400g制粒，硬脂酸镁6g，糊精150g，微晶纤维素150g，均匀制得颗粒，装入胶囊，得到胶囊剂。
[0046]实施例14:
[0047]称取茯苓多糖300g，白术内酯100g，加入淀粉400g制粒，硬脂酸镁4g，糊精150g，微晶纤维素150g，均匀制得颗粒，装入胶囊，得到胶囊剂。
[0048]实施例15:
[0049]称取茯苓多糖500g，白术内酯100g，按照常规工艺加入常规辅料，制备成丸剂。
[0050]实施例16:[0051]称取茯苓多糖100g，白术内酯500g，按照常规工艺加入常规辅料，制备成丸剂。
[0052]实施例17:
[0053]称取茯苓多糖100g，白术内酯l000g，按照常规工艺加入常规辅料，制备成注射液。
[0054]实施例18:
[0055]称取茯苓多糖800g，白术内酯100g，按照常规工艺加入常规辅料，制备成注射液。
[0056]实施例19:
[0057]称取茯苓多糖l000g，白术内酯100g，按照常规工艺加入常规辅料，制备成颗粒剂。
[0058]实施例20:
[0059]称取茯苓多糖l000g，白术内酯300g，按照常规工艺加入常规辅料，制备成泡腾剂。
[0060]下面通过具体的药学试验来验证本发明的有益效果
[0061]I茯苓多糖的制备
[0062]1.1试验材料
[0063]获茶采用多孔菌科真菌获茶Poriacocos (Schw.) Wolf的干燥菌核。
[0064]1.2 仪器
[0065]电子天平SartoriusBP211D型，循环水真空泵SHB-III型，真空干燥箱DZG-6050型，WR-100型高速粉碎机。
[0066]1.3 试剂
[0067]无水乙醇、石油醚、乙醚、丙酮，成都科龙化工厂。
[0068]1.4茯苓多糖提取与精致
[0069]称取茯苓饮片250g，用微型高速粉碎机均匀粉碎茯苓饮片，然后过60目筛得到茯苓粗粉。将粗粉放置在提取器中，先以石油醚(60°C~90°C)回留I小时除去脂类，加入90%乙醇5000ml，在80°C下回流，浸提2次，每次2小时。然后用旋转蒸发仪挥去溶剂，再用水提取多糖，提取液在50°C经减压浓缩至原体积的1/3，浓缩后在水溶液中加入4倍量的95%乙醇，静置过夜，运用抽滤瓶进行抽滤，沉淀，依次运用无水乙醇、丙酮、乙醚洗脱，所得到的提取物在60°C真空干燥箱中烘干至恒重，所得到的粉末状提取物即为茯苓多糖。除按上述方法制备茯苓多糖外，也可以用其它常规提取分离方法制备茯苓多糖。
[0070]2白术内酯的制备
[0071]2.1试验材料
[0072]白术米用菊科植物白术AtractylodesmacrocephalaKoids的干燥根莖。
[0073]2.2仪器及试剂
[0074]电子天平SartoriusBP211D型，循环水真空泵SHB-III型，真空干燥箱DZG-6050型，KQS200B型超声波清洗器，正己烷分析纯。
[0075]2.3白术内酯提取及精致
[0076]称取白术饮片药材250g，用500ml水在室温下浸泡24h，然后超声30min用300目的滤布过滤得到提取液。滤渣再加250ml水超声30min，用滤布再过滤，如此重复一次。经过三次超声提取白术内酯之后，白术内酯已基本提取完全。提取液在65°C减压浓缩，得浓缩提取液500ml。浓缩提取液用200ml正已烷70°C下回流提取1.5h后，用分液漏斗分离，浓缩提取液再用正已烷重复回流2次。合并正已烷，减压回收正已烷后得到正己烷浓缩液10ml，在室温下冷却，得淡黄色针晶，即白术内酯粗品。该针晶经正己烷加热溶解重结晶纯化后得到白色针晶，即白术内酯精制品。除按上述方法制备白术内酯外，也可以用其它常规提取分离方法制备白术内酯。
[0077]3本发明药物对克罗恩病大鼠细胞因子的影响
[0078]3.1实验材料
[0079]3.1.1实验动物
[0080]SPF级SD大鼠170只，雌雄各半，体重200±20g，由成都达硕生物科技有限公司提供，合格证号:SCXK(川)2008-11，检疫后备用。适应性饲养I周，自由摄食颗粒饲料，动物房温度维持在18~25°C左右。动物标准颗粒饲料由成都中医药大学实验动物中心提供。
[0081]3.1.2主要药品及试剂
[0082]3.1.2.1 药材
[0083]白术、茯苓、大黄、厚朴、枳实均购自同仁堂药店成都分店，经成都中医药大学中药鉴定教研室李敏教授鉴定，各药材均符合《中国药典》(2010版第一部)药品相关项目检查，为菊科植物白术AtractyodesmacrocephalaKoidz的根莖，为多孔菌科真菌获茶Poriacocos (Schw.)ffolf的干燥菌核。获茶多糖、白术内酯为自制品。
[0084]3.1.2.2 试剂
[0085]2，4，6_三硝基苯磺酸(了咄5)，Sigma公司提供，批号:P2297 ；
[0086]肿瘤坏死因子(Tumornecrosisfactor-a , TNF- α )定量试剂盒，美国RD公司提供，批号=201106 ；
[0087]白介素_1β (Interleukin-1, IL-1 β )定量试剂盒，美国RD公司提供，批号:201106 ；
[0088]白介素-4 (Interleukin-4, IL-4)定量试剂盒，美国RD公司提供，批号:201106 ；
[0089]白介素-10 (Interleukin-10，IL-10)定量试剂盒，美国RD公司提供，批号:201106 ；
[0090]无水乙醇，成都科龙化工厂；水合氯醛，成都科龙化工厂；
[0091]二甲苯，成都科龙化工厂；40%甲醛，成都科龙化工厂。
[0092]3.1.3主要仪器
[0093]海尔BCD-258WBCSTX 冰箱，Hair ；Bp6181036539 型电子分析天平，SartoriusAG ；
[0094]LegendRT+230v台式冷冻离心机，Thermo ;酶标定量测定仪，ThermoMultiskanAsCant ；
[0095]GEl 160 型包埋机，Leica ；HI1210 型摊片机，Leica ；
[0096]HI1220 型烘片机，Leica ；RM2245 型切片机，Leica ；
[0097]BX51 型研究显微镜，Olympus ；DFC-300FX 型摄像系统，Leica0
[0098]3.1.4实验动物设施条件
[0099]成都中医药大学基础医学院SPF级动物实验室进行。设施合格证:四川省实验动物管理委员会实验动物设施条件合格证书:川实动管使第2003-015号。
[0100]3.1.5实验场地[0101]成都中医药大学基础医学院，国家中医药管理局病理三级实验室。证书登记编号:TCM-2009-315。
[0102]3.2实验方法
[0103]3.2.1药物制备
[0104]3.2.1.1造模药物制备
[0105]按厚朴:枳实:大黄=3:3:2的比例称取适量饮片，厚朴、枳实浸泡40min，生大黄浸泡20min,厚朴、积实先煎沸IOmin,再下大黄共煎IOmin,过滤,二煎煎煮IOmin,过滤后合并2次煎液，60°C水浴浓缩为1:1 (即每毫升药液含原生药Ig)药液，4°C冰箱保存备用。
[0106]TNBS灌肠液的制备:无水乙醇加双蒸水配成50%乙醇75ml，然后将5%TNBS10mlX15与50%乙醇(2:1=V:V)混合均匀，灭菌后装瓶4°C保存。
[0107]3.2.1.2供试药物制备
[0108]运用“基线等比增减设计法”对白术、茯苓剂量配比进行设计，以《中国药典》(2010版)记载的白术用量6~12g、茯苓用量10~15g，在总量恒定的前提下以二药最大运用剂量为配比基线即12/15，其剂量设计具体见表1。
[0109]表1白术、茯苓剂量配比(单位:g)
[0110]
【权利要求】
1.一种治疗炎症性肠病的药物组合物，其特征在于:该药物组合物是由以下组分及重量比组成:茯苓多糖I~10，白术内酯I~10。
2.根据权利要求1所述的一种治疗炎症性肠病的药物组合物，其特征在于:该药物组合物是由以下组分及重量比组成:茯苓多糖2，白术内酯I。
3.根据权利要求1所述的一种治疗炎症性肠病的药物组合物，其特征在于:该药物组合物是由以下组分及重量比组成:茯苓多糖3，白术内酯I。
4.根据权利要求1所述的一种治疗炎症性肠病的药物组合物，其特征在于:该药物组合物是由以下组分及重量比组成:茯苓多糖5，白术内酯I。
5.根据权利要求1所述的一种治疗炎症性肠病的药物组合物，其特征在于:该药物组合物是由以下组分及重量比组成:茯苓多糖5，白术内酯3。
6.制备权利要求1~5任意一项权利要求所述的一种治疗炎症性肠病的药物组合物的方法，其特征在于:它包括以下步骤: 51:按前述组分及重量比称取原料； 52:将原料混合均匀后，加入药学上可接受的辅料制备成药学上常用的药物制剂。
7.根据权利要求6所述的制备权利要求1~5任意一项权利要求所述的一种治疗炎症性肠病的药物组合物的方法，其特征在于:所述的药物制剂为丸剂、片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、糖浆、口服液、冻干粉针或注射液。
8.根据权利要求6所述的制备权利要求1~5任意一项权利要求所述的一种治疗炎症性肠病的药物组合物的方法，其特征在于:所述的药学上可接受的辅料包括淀粉、硬脂酸镁、糊精和微晶纤维素。
9.如权利要求1~5中任意一项权利要求所述的药物组合物在制备治疗炎症性肠病药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的炎症性肠病为溃疡性结肠炎或克罗恩病。
【文档编号】A61P29/00GK103800361SQ201410069436
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2014年2月27日 优先权日:2014年2月27日
【发明者】贾波, 祝捷, 文跃强, 刘兴隆, 李晓红, 岳美颖 申请人:成都中医药大学