缬恩替卡韦酸式加成盐及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种缬恩替卡韦酸式加成盐及其制备方法以及以它们为有效药物的药物混合物，先制备2-氨基-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮-3-甲基羟基-L-缬氨酸酯，再将它与无机酸（优选浓盐酸）或有机酸（优选马来酸）反应获得缬恩替卡韦酸式加成盐；该方法制得的缬恩替卡韦为2-氨基-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮-3-甲基羟基-L-缬氨酸酯的酸式加成盐具有稳定性好、水中溶解度高、抗乙肝病毒与治疗乙型肝炎效果好的特点。
【专利说明】缬恩替卡韦酸式加成盐及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及抗乙肝病毒作用、可用作治疗乙型肝炎的药物2-氨基-9-[(lS，3R，4S)-4-羟基-2-亚甲基环戊基]-1，9- 二氢-6H-嘌呤-6-酮-3-甲基羟基-L-缬氨酸酯(简称缬恩替卡韦)，具体涉及缬恩替卡韦酸加成盐及其制备方法。
【背景技术】
[0002]恩替卡韦为环氧羟碳脱氧鸟苷，是一种能有效抑制乙肝病毒复制的脱氧鸟苷类似物，具有较强的抗HBV作用。体外试验中，恩替卡韦极低浓度即可抑制HBV的复制，而其细胞毒性则很低，有着十分优良的选择性治疗指数。
[0003]慢性乙肝的治疗是一个长期的过程，不能一蹴而就，长期以来，病毒对药物的耐药性，成了困扰慢性乙肝治疗的一个难题。核苷初治没有发生YMDD病毒变异的病人接受博路定?(恩替卡韦片)治疗，144周的数据显示没有出现耐药现象。这些数据说明博路定?(恩替卡韦片)作为乙肝治疗的一线药物，具有极高的“耐药基因屏障”，使实现“长期抑制乙肝病毒复制、或彻底清除乙肝病毒”这一乙肝治疗的长期目标成为可能。
[0004]恩替卡韦水溶性差，生物利用度较低，制剂处方中需要加入大量助溶剂以增强其吸收，这部分程度上增加了安全性担忧。
[0005]缬恩替卡韦是恩替卡韦的缬氨酸酯前药，吸收进入人体后，在肠道和肝脏细胞中被酯酶迅速水解游离出恩替卡韦和缬氨酸，口服生物利用度大大改善。但缬氨酸恩替卡韦存在以下不足:一是缬氨酸恩替卡韦属于酯类化合物容易水解导致保存和处理稳定性差，二是缬恩替卡韦水中溶解度虽然较恩替卡韦有所提高，但仍然较差，影响疗效。
【发明内容】
[0006]本发明的目的是提供一种稳定性好、水中溶解度高、抗乙肝病毒与治疗乙型肝炎效果好的缬恩替卡韦酸式加成盐及其制备方法以及以它们为有效药物的药物混合物。
[0007]为实现以上目的，本发明纟颜 恩替卡韦酸式加成盐为2_氨基_9_[ (IS, 3R, 4S) _4_轻基-2-亚甲基环戊基]-1，9- 二氢-6H-嘌呤-6-酮-3-甲基羟基-L-缬氨酸酯的酸加成盐，其结构式如下:
【权利要求】
1.一种缬恩替卡韦酸式加成盐，其特征是:该化合物结构式如下:
2.根据权利要求1所述缬恩替卡韦酸式加成盐，其特征是:它是2-氨基-9_[(1S，3R，4S) -4-羟基-2-亚甲基环戊基]-1，9- 二氢-6H-嘌呤-6-酮-3-甲基羟基-L-缬氨酸酯的盐酸盐，该化合物结构式为:
3.根据权利要求1所述缬恩替卡韦酸式加成盐，其特征是:它是2-氨基-9_[(1S，3R，4S) -4-羟基-2-亚甲基环戊基]-1，9- 二氢-6H-嘌呤-6-酮-3-甲基羟基-L-缬氨酸酯的马来酸盐，该化合物结构式为:
4.根据权利要求1所述缬恩替卡韦酸式加成盐,其特征是:以缬恩替卡韦酸式加成盐作为有效药物成分，优选一种或多种赋形剂或载体的缬恩替卡韦酸式加成盐混合物，用于治疗病毒性和相关疾病的药物组合物。
5.一种权利要求1所述缬恩替卡韦酸式加成盐的制备方法，其特征是:按一下步骤操作: 第一步:先制得2_氛基_9_[ (IS, 3R, 4S) -4-羟基-2-亚甲基环戍基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮-3-甲基羟基-L-缬氨酸酯，简称缬恩替卡韦，备用； 第二步:将制备好的缬恩替卡韦与酸混合进行化学反应，反应温度0°C~70°C，反应时间IOmin~5h，生成2-`氨基_9_ [ (1S，3R，4S) -4-羟基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮-3-甲基羟基-L-缬氨酸酯的酸式加成盐； 第二步:反应结束后，通过常规方法把2_氛基_9_[ (IS, 3R, 4S) -4-羟基-2-亚甲基环戊基]-1，9- 二氢-6H-嘌呤-6-酮-3-甲基羟基-L-缬氨酸酯的酸式加成盐从反应混合物中分离出来。
6.根据权利要求5所述缬恩替卡韦酸式加成盐的制备方法，其特征是:所述缬恩替卡韦与酸混合是在惰性溶剂中进行的，该溶剂与反应原料药的比例为溶剂(容积ml):反应原料药(重量 g)= (5-30):1。
7.根据权利要求6所述缬恩替卡韦酸式加成盐的制备方法，其特征是:所述溶剂与反应原料药的比例为溶剂(容积ml):反应原料药(重量g)= (10-20) =10
8.根据权利要求5或6或7所述缬恩替卡韦酸式加成盐的制备方法，其特征是:所述惰性溶剂是丙酮。
9.根据权利要求5所述缬恩替卡韦酸式加成盐的制备方法，其特征是:所述第二步操作是将缬恩替卡韦溶解在丙酮中，按缬恩替卡韦等摩尔的数量备好浓盐酸，在40°C到55°C温度下滴加浓盐酸总量的40%~60%，滴加时间为2分钟到10分钟，并根据需要添加晶种，在相同温度下反应30分钟到2小时，进而将剩余浓盐酸在30分钟到2小时内滴入，在相同温度下再反应I小时到3小时，得到缬恩替卡韦盐酸盐。
10.根据权利要求5所述缬恩替卡韦酸式加成盐的制备方法，其特征是:所述第二步操作是将马来酸溶解在丙酮中，在(TC到70°C，添加2-氨基-9-[ (1S，3R，4S) -4-羟基-2-亚甲基环戊基]-1，9- 二氢-6H-嘌呤-6-酮-3-甲基羟基-L-缬氨酸酯，在相同温度下使其反应I到3小时。`
【文档编号】A61P31/20GK103819472SQ201410099880
【公开日】2014年5月28日 申请日期:2014年3月18日 优先权日:2014年3月18日
【发明者】邓志清, 朱靖华, 邓志平, 邓志明, 徐广鑫, 卢仲森, 陈维林, 罗炳华 申请人:福建天泉药业股份有限公司