芳香多环羧酸衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，具体涉及通式（Ⅰ）所示的芳香多环羧酸衍生物类GPR40受体激动剂、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中R1、R2、R3、R4、R5和X如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，药物制剂及药物组合物，以及所述化合物和药物组合物在制备作为GPR40受体激动剂用于预防和/或治疗糖尿病的药物中的应用。
【专利说明】芳香多环羧酸衍生物
[0001] 1、【技术领域】
[0002] 本发明属于医药【技术领域】，具体涉及芳香多环羧酸衍生物类GPR40受体激动剂、 其药学上可接受的盐、其酯以及它们的立体异构体，这些化合物的制备方法、药物制剂及药 物组合物，以及这些化合物作为GPR40受体激动剂用于制备预防和/或治疗糖尿病的药物 中的应用。
[0003] 2、【背景技术】
[0004] 最新研究表明，GPR40受体激动剂类化合物是治疗II型糖尿病的一种新药物，其 改善血糖控制效果与格列美脲相似，但引起低血糖的风险明显低于后者。
[0005] II型糖尿病是最常见的糖尿病类型。目前美国约有1.5亿人患有糖尿病，其中90% 是II型糖尿病。对人群总体健康的危害程度已居慢性非传染性疾病的第3位。随着我国 经济的快速发展及人民物质生活的改善，我国已成为糖尿病患病人数最高的国家之一。糖 尿病及其并发症已成为21世纪全球重大的公共卫生问题，根据2007?2008年全国糖尿病 流行病学调查结果，在年龄> 20岁的中国人群中，糖尿病和糖尿病前期患病率分别为9. 7% 和15. 5%，以此推算目前中国约有9240万成年人患有糖尿病，为2003年的4倍。
[0006] 该病主要是由于机体对胰岛素的反应降低，从而导致血糖升高和各种慢性疾病。 II型糖尿病患者中大约只有1/2能将血糖控制在理想水平。
[0007] 游离脂肪酸受体1 (FFAR1)，或称为G蛋白偶联受体40 (GRP40)在刺激和调节胰岛 素生成过程中起关键作用。游离脂肪酸（FFA)经由GPR40引起细胞内钙离子浓度升高的机 制：葡萄糖浓度升高加速细胞内葡萄糖的代谢，引起胞液中ATP/ADP水平上升，关闭ATP依 赖的钾离子通道，引起细胞膜去极化，激活L型钙离子通道打开。然后FFA刺激细胞膜上七 次跨膜受体GPR40,循磷脂酰肌醇信息转到途径，刺激内质网上释放钙离子，并进一步打开 L型钙离子通道，引起细胞外钙离子内流，大大升高细胞内钙离子浓度，从而导致胰岛素分 泌。当餐后血中葡萄糖和脂肪酸升高时，FFAR1通过刺激胰岛β细胞释放胰岛素来降低血 糖水平。因此能激活FFAR1的药物，通过帮助糖尿病患者释放更多的胰岛素进而有效地控 制血糖水平。
[0008] GPR40受体激动剂，是以葡萄糖依赖方式来增强胰岛素分泌的新型口服药物，通过 刺激胰岛β细胞分泌胰岛素而发挥作用，但只有在患者最需要的时候才起作用，如餐后血 中葡萄糖和脂肪酸上升时，即当血糖水平正常时，该激动剂对胰岛素分泌无任何作用。因 此，GPR40受体激动剂既可以有效控制血糖升高，又可以使低血糖的发生风险最小化。
[0009] 考虑到很多药物（例如格列美脲等）治疗后频发低血糖，而GPR40受体激动剂治 疗后低血糖风险较低。这表明以FFAR1为靶点治疗II型糖尿病有明显的优势。
[0010] 长期临床实验的安全性和有效性也将证明GPR40受体激动剂可以在II型糖尿病 中的药物治疗中占有一席之地。
[0011] 通过使用GPR40受体激动剂，可有效地治疗具有相同发病机制的糖尿病，迄今为 止，还没有以GPR40为靶标的正式上市新药。W02008001931(
【公开日】2008. 01.03)中公开了 由Takeda公司开发的处于临床实验III期的药物TAK-875消旋体，用于治疗糖尿病，已经 取得了明确的疗效。因此，研发具有更强的药理活性，更高的安全性，更好的选择性的GPR40 激动剂，对于治疗II型糖尿病具有非常重要的意义，且市场巨大。
[0012]
【权利要求】
1. 通式（I )所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
其中， 札为氢原子，任选被取代基取代的(V6烷基、氨基或3-14元环烷基，所述取代基选自 CV6烧基、--素原子、轻基、氣基或--代(V6烧基； X为键或-NH-，或Ri和X与它们所连接的-S (0) 2-形成任选被取代基取代的3-14元环 状结构，所述取代基选自齒素原子、轻基、氣基、Ci_6烧基、齒代(V6烧基、Ci_6烧氧基或Ci_ 6烧 基撰基； R2、R3、R4、R5分别独立地选自氢原子、卤素原子、羟基或任选被取代基取代的Cm烷基， 所述取代基选自齒素原子、轻基、氣基、齒代Ci_6烧基、Ci_6烧基撰基或Ci_6烧基横醜基。
2. 通式（I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，具有如下通式 (II)所示结构： 其中
Rp R2、R3、R4、R5、X如权利要求1所定义。
3. 权利要求1中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体： 其中 札为任选被取代基取代的Ci_4烷基、氨基或3-7元环烷基，所述取代基选自Ci_4烷基、 氟原子、氯原子、羟基、氨基或卤代Ci_4烷基； X为-NH-，或&和X与它们所连接的-S (0)2-形成任选被取代基取代的5-8元环状结 构，所述取代基选自齒素原子、轻基、氣基、Ci_4烧基、齒代Ci_4烧基或Ci_4烧氧基； R2、R3、R4、R5分别独立地选自氢原子、卤素原子或Ci_ 4烷基。
4. 权利要求3中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体： 其中， 札为任选被取代基取代的Q_4烷基、氨基或3-7元环烷基，所述取代基选自甲基、乙基、 氟原子、氯原子、羟基或氨基； X为-NH-，或&和X与它们所连接的-S (0)2-形成任选被取代基取代的5-6元环状结 构，所述取代基选自氟原子、氯原子、甲基、乙基、羟基、氨基、三氟甲基、甲氧基或乙氧基； R2、R3、R4、R5分别独立地选自氢原子或Q_ 4烷基。
5. 权利要求4中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体： 其中， Ri为甲基、乙基、甲氨基、二甲氨基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基； X为-NH-，或凡和X与它们所连接的-S (0) 2-形成任选被取代基取代的1，1-二氧代异 噻唑烷基、1，1-二氧代-1，2, 5-噻二唑烷基、1，1-二氧代-1，2, 3-噻二唑烷基或1，1-二氧 代-1，2, 4-噻二唑烷基，所述取代基选自氟原子、氯原子、甲基、乙基、三氟甲基或甲氧基； r2、r3为甲基；r4、r5为氢原子。
6. 权利要求5中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，所述化合 物选自：
7. 含有权利要求1-6任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其立体 异构体的药物组合物，其特征在于包括一种或多种药用载体和/或稀释剂。
8. 如权利要求7所述的药物化合物，其特征在于还包括一种或多种其他药物，所述其 他药物可以是治疗糖尿病的药物、治疗糖尿病并发症的药物、治疗高脂血症的药物、抗高血 压药物、抗肥胖药物、利尿药、化疗药物、免疫治疗药物、抗炎药物、抗血栓药物、用于骨质疏 松的治疗药物、纤维素类、抗痴呆药物、用于尿频或尿失禁的治疗药物、用于排尿困难的治 疗药物。
9. 权利要求7所述的药物组合物在制备GPR40受体激动剂用于预防和/或治疗糖尿病 及糖尿病相关疾病的药物中的应用。
10. 含有权利要求1-6任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其立 体异构体的药物制剂在制备用于治疗和/或预防糖尿病及糖尿病相关疾病的药物中的应 用。
【文档编号】A61K31/433GK104250239SQ201410109434
【公开日】2014年12月31日 申请日期:2014年3月21日 优先权日:2013年6月29日
【发明者】吴永谦 申请人:山东轩竹医药科技有限公司