8-取代氧化异阿朴菲衍生物及其合成方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一系列8-取代氧化异阿朴菲衍生物及其合成方法和应用。所述8-取代氧化异阿朴菲衍生物的合成方法包括以下步骤：1)以3-氯邻苯二甲酸酐和苯乙胺为原料，经两次关环反应构建8-Cl-1-氮杂苯并蒽酮母体；2)8-Cl-1-氮杂苯并蒽酮母体经氨化得到8-氨基-7H-二苯并喹啉-7-酮；3)8-氨基-7H-二苯并喹啉-7-酮与接有哌啶的酰氯化合物反应，得到相应的目标产物。 申请人:通过考察发现，本发明所述衍生物对乙酰胆碱酯酶具有很强的抑制活性，具有较好的潜在药用价值，有望用于治疗阿尔茨海默病、脑血管痴呆以及与类胆碱能的神经递质减少引起的相关疾病。上述8-取代氧化异阿朴菲衍生物的结构如下式所示：
【专利说明】8-取代氧化异阿朴菲衍生物及其合成方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物化学【技术领域】，具体涉及8-取代氧化异阿朴菲衍生物及其合成方法和应用。
【背景技术】
[0002]乙酸胆喊酯酶(acetylcholinesterase,AChE, EC3.1.1.7.),又称胆喊水解酶(acetylcholine hydrolase),其主要的生物学功能是在胆碱能神经突触处通过快速水解
神经递质乙酰胆碱(ACh)，从而达到中止神经冲动的传递。其反应式如下:
[0003]
+ArhF4-
CH3COOCH2CH2N(CH’J3+ H O> CH.COOH + HOCH2CH2N(CH,),o
[0004]丁酰胆碱酯酶(butyrylcholinesterase, BChE, EC3.1.1.8),又称为假性或非特异性胆碱酯酶，是水解丁 酰胆碱的酶。它属于丝氨酸酯酶家族，主要分布于血清及肝脏中，肌肉和脑组织中也有少量存在。BChE在生命活动中能水解许多酯类、肽类及酰胺类化合物，参与某些药物的代谢过程，它还有促进细胞生长的作用。以上两类酶构成了胆碱酯酶家族的主要成员，它们选择性的抑制剂应用于阿尔茨海默病的治疗。
[0005]阿尔茨海默病(Alzheimer Disease，AD)，又称早老性痴呆，是一种渐进性的神经退化疾病，表现为全面的认知障碍，包括记忆、定位、判断和推理等方面。患者行为异常、社交受到障碍，随着病情的加重，甚至丧失独立生活的能力。AD病患者有多种病理特征，包括老年斑的形成、神经元丢失、大脑皮质委琐、炎症性反应、氧化应激增强等，这当中有三大特征最为明显，即:大脑皮层及海马区的β淀粉样蛋白在胞外积累并形成老年斑、脑神经细胞内Tau蛋白异常聚集形成的神经原纤维缠结、神经元突触功能异常及锥体神经细胞丢失。由于AD病涉及多种病理过程，使得其病因到目前为此尚未有很确切的说法，其发病机制是个很复杂、多机制、多因素的过程。
[0006]根据临床的研究结果，形成各种学说来解释AD病的机制并建立相应的治疗策略，比如Tau蛋白过度磷酸化学说、炎症反应学说、细胞凋亡学说等，其中为大多数学者所接受和应用最为广泛的是Bartus等人的胆碱能学说和Hardy等人的淀粉样瀑布学说。根据胆碱能学说，AD病患者的胆碱能神经元受到破坏，使得大脑内乙酰胆碱(ACh)的水平降低，且降低的程度与患者认知能力的下降呈显著相关性，通过抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)来提高乙酰胆碱的水平，患者的记忆力，认知力就能得到改善。淀粉样瀑布学说认为:β淀粉样蛋白是AD病的重要诱发因素之一，AchE在神经元细胞外以可溶性形式分泌并和β淀粉样蛋白(Αβ)共沉积，最终导致老年斑(SP)的形成；换句话说，AChE对于β淀粉样蛋白的沉积起到一个有效的启动因子的作用从而诱发AD病。因此，AChE成为连接胆碱能学说和淀粉样瀑布学说的关键环节，选择性的抑制AChE不仅能提升ACh的水平达到提高胆碱能神经功能的作用，而且可以抑制β_淀粉样蛋白的沉积，大大改善AD病患者的认知能力，故目前已有的治疗策略中，AChE抑制剂药物最为常用。同时，研究表明AD病患者突触中的丁酰胆碱酯酶活性并无明显增高，故对胆碱酯酶抑制剂药物的开发而言，抑制的效果和选择性将是开发人员关心的重点问题，这对增强药效，降低副作用起着重要作用。
[0007]至今用于临床治疗AD的AChE抑制剂有他克林、加兰他敏、石杉碱甲、多乃哌齐、利凡斯的明及它们的类似物等。然而这些胆碱酯酶抑制剂药物只能短时缓解症状并伴随有较大副作用等缺陷，寻求新型的、副作用低、疗效好的胆碱酯酶抑制剂一直是研究者所努力的方向。[0008]胆碱酯酶不但是治疗阿尔茨海默病的药物靶点，而且也是脑血管痴呆、青光眼或重症肌无力疾病的药物作用靶，其抑制剂成为目前这些疾病主要治疗药物。血管性痴呆(vascular dementia, VaD)是各种脑血管疾病引起的获得智能性损害和认知障碍的慢性综合症，是仅次于AD病的第二位常见痴呆。VaD患者的认知程度也和乙酰胆碱(ACh)的水平降低和乙酰胆碱酯酶(AChE)的活性相对增高有关，VaD患者脑中乙酰胆碱(Ach)的水平降低的程度与痴呆程度一致。青光眼是由于眼内房水流入与流出失调导致眼内压升高而引起的疾病，故降低眼内压是目前治疗青光眼的主要手段。可逆的胆碱酯酶抑制剂具有缩瞳、兴奋孔扩约肌和睫状肌、调节痉挛等作用，从而降低眼内压达到治疗青光眼的目的。重症肌无力疾病是一种损伤全身神经肌肉接头的自身免疫性疾病，临床表现为神经肌肉接头传递阻滞，导致眼肌、吞咽肌、呼吸肌以及四肢骨骼肌无力。目前普遍认为乙酰胆碱受体抗体(AchRab)是重症肌无力疾病发病的主要因素之一，重症肌无力疾病人的乙酰胆碱受体与乙酰胆碱受体抗体(AchRab)结合，使乙酰胆碱受体退化并阻碍受体再生，使得乙酰胆碱受体数量减少，所形成的终板电位不能诱发肌细胞产生动作电位，以致肌肉不能收缩，从而导致重症肌无力疾病。由此可见，乙酰胆碱酯酶抑制剂可以通过抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)来提高乙酰胆碱(Ach)的水平，从而在改善VaD患者痴呆程度，降低眼内压用于治疗青光眼，以及通过延长和增强了乙酰胆碱与乙酰胆碱受体的相互作用的能力，达到升高微小终板电位，增加神经肌肉传导的安全系数来达到治疗和缓解重症肌无力疾病的作用。故乙酰胆碱酯酶抑制剂还有望发展成为脑血管痴呆、青光眼或重症肌无力疾病的潜力候选选药物。
[0009]蝙幅葛(Menispermumdauricum DC.),别名北豆根、汉防已,是防己科蝙幅葛属植物。蝙蝠葛含有多种生物碱，这些生物碱不仅具有抑菌消炎作用，而且还具有改善心脑血管功能、免疫调节及抗肿瘤作用等。蝙蝠葛具有良好的抗心率失常、抗血栓功用。北豆根胶囊、北豆根片已被列为国家级保护新药。蝙蝠葛是天然氧化异阿朴菲生物碱的唯一来源。所有氧化异阿朴菲类生物碱的一个共同特征就是拥有一个芳香性的1-氮杂苯并蒽酮(Ι-azabenzanthrone)结构。但是，近年来对其的报道都是限于提取和分离，对其改造和活性研究很少见报导，至今尚未见有以氧化异阿朴菲为母体与接有哌啶的酰氯化合物反应合成药物的相关报道。
【发明内容】
[0010]本发明要解决的技术问题是提供一类新的8-取代氧化异阿朴菲衍生物及其合成方法，以及上述8-取代氧化异阿朴菲衍生物在制药领域中的应用。
[0011]本发明所述的8-取代氧化异阿朴菲衍生物或药学上可接受的盐，具有下述式(I)
所示的结构:
[0012]
【权利要求】
1.具有下述式(I)所示结构的8-取代氧化异阿朴菲衍生物或其药学上可接受的盐:
2.权利要求1所述的8-取代氧化异阿朴菲衍生物的合成方法，包括以下步骤: 1)以3-氯邻苯二甲酸酐和苯乙胺为原料，经两次关环反应构建8-C1-1-氮杂苯并蒽酮母体化合物； 2)8-C1-1-氮杂苯并蒽酮母体化合物经氨化得到8-氨基-7H- 二苯并喹啉-7-酮； 3)8-氨基-7H-二苯并喹啉-7-酮与接有哌啶的酰氯化合物反应，得到相应的目标产物。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于:所得的目标产物经过重结晶或硅胶柱层析进行纯化。
4.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于:步骤I)中，以3-氯邻苯二甲酸酐和苯乙胺为原料，按照类似Bradsher反应机理进行，再利用缩水剂硫酸关环得到8-C1-1-氮杂苯并蒽酮母体化合物。
5.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于:步骤2)中，氨化在140~160°C条件下进行。
6.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于:步骤3)中，所述的接有哌啶的酰氯化合物为2-(1-哌啶基)乙酰氯、3-(1-哌啶基)丙酰氯、4-(1-哌啶基)丁酰氯、5-(1-哌啶基)戊酰氯或6-(1-哌啶基)己酰氯。
7.权利要求1所述的8-取代氧化异阿朴菲衍生物或其药学上可接受的盐在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于:所述8-取代氧化异阿朴菲衍生物在制备治疗阿尔茨海默病、脑血管痴呆、青光眼或重症肌无力药物中的应用。
9.以权利要求1所述的8-取代氧化异阿朴菲衍生物为有效成份制备的乙酰胆碱酯酶抑制剂药物。
10.根据权利要求9所述的药物，其特征在于:所述药物的剂型为注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
【文档编号】A61K31/473GK103923009SQ201410150074
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2014年4月15日 优先权日:2014年4月15日
【发明者】唐煌 申请人:广西师范大学