一种药物组合物及其制剂与应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及医药【技术领域】，尤其涉及一种药物组合物及其制剂与应用。该药物组合物包括：组分a和组分b；组分a为瑞巴派特、其药学上可接受的盐或其同分异构体；组分b为环孢素A、其药学上可接受的盐或其同分异构体。本发明通过实验证实，将瑞巴派特和环孢素A联用可以产生协同作用。本发明提供的组合物在促进泪液分泌、清除炎症方面较二者单独使用时有显著（P<0.05）提高。因此，将二者复配制成治疗干眼病的药物可以提高治疗效果。
【专利说明】一种药物组合物及其制剂与应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药【技术领域】，尤其涉及一种药物组合物及其制剂与应用。
【背景技术】
[0002]干眼症是指任何原因造成的泪液质或量异常或动力学异常，导致泪膜稳定性下降，并伴有眼部不适和(或)眼表组织病变特征的多种疾病的总称，又称角结膜干燥症。干眼病的病理生理表现多样，其中包括:炎症、泪液分泌减少、黏蛋白分泌减少、结膜杯状细胞数量减少等。流行病学研究显示，10%~20%的成年人患有干眼病。近年来我国干眼症的发病率逐渐升高并向低龄化发展。目前，常用于治疗干眼症的药物主要有:人工泪液、糖皮质激素、免疫抑制剂、泪液分泌促进剂、自体血清、性激素、中药等。
[0003]瑞巴派特(Rebamipide)常用于治疗胃溃疡、急性胃炎、慢性胃炎的急性加重期胃粘膜病变(糜烂、出血、充血、水肿)。日本大冢制药将其制成2%浓度的混悬液用于治疗干眼病，其主要作用机制为:针对干眼病的黏蛋白分泌减少病理生理表现，通过促进黏蛋白的分泌来改善干眼病的症状和体征，并在临床试验中取得了较透明质酸钠滴眼液更优效的效果，最终于2012年获得日本的上市许可。
[0004]环孢素A (Cyclosporin A)由11个氨基酸组成的环状多肽组成，属于强效免疫抑制剂。临床上主要用于肝、肾以及心脏移植的抗排异反应，也可与肾上腺皮质激素同用，治疗免疫性疾病。Allergan公司将其制成0.05%浓度的眼用乳剂用于治疗干眼病，其主要作用机制为:针对干眼病的泪 液分泌减少、炎症和结膜杯状细胞数量减少等病理生理表现，通过增加泪液分泌、抑制炎症以及增加结膜杯状细胞的数量来改善干眼病的症状和体征，并在临床试验中取得显著的效果，最终被美国批准上市。
[0005]但是，干眼病产生的原因十分复杂，虽然其症状主要由炎症引起。但研究表明尚有很多生理因素或环境因素对其产生影响。而目前治疗干眼症的药物却仍旧无法很好的调整这些因素。换而言之，目前治疗干眼症的药物在清除炎性介质、促进泪液分泌等方面仍存在着不足。进一步开发有效治疗干眼病的药物十分必要。
【发明内容】
[0006]有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种药物组合物及其制剂与应用。本发明提供的药物组合物包括瑞巴派特和环孢素A，二者联用产生协同作用，能够更加显著的改善干眼病的症状和体征。
[0007]本发明提供了一种药物组合物，包括:组分a和组分b ；
[0008]组分a为瑞巴派特、其药学上可接受的盐或其同分异构体；
[0009]组分b为环孢素A、其药学上可接受的盐或其同分异构体。
[0010]作为优选，瑞巴派特的药学上可接受的盐包括:钠盐，镁盐，锌盐，精氨酸盐，赖氨酸盐等。
[0011]作为优选,瑞巴派特的同分异构体包括:瑞巴派特m-氯异构体,瑞巴派特O-氯异构体，以及瑞巴派特的光学异构体等。
[0012]作为优选，环孢素A的药学上可接受的盐包括:硫酸盐、盐酸盐、苹果酸盐等。
[0013]作为优选，环孢素A的同分异构体包括:异环孢素A。
[0014]瑞巴派特和环孢素A是目前常用于治疗干眼病的药物，它们药学上可接受的盐或同分异构体与它们具有相似的生理活性。本发明通过实验证实，将瑞巴派特和环孢素A联用可以产生协同作用。本发明提供的组合物在促进泪液分泌、清除炎症方面较二者单独使用时有显著(P〈0.05)提高。
[0015]作为优选，组分a与组分b的质量比为(80~5):1。
[0016]优选的，组分a与组分b的质量比为(40~5):1。
[0017]更优选的，组分a与组分b的质量比为(20~5):1。
[0018]本发明提供的药物组合物在制备治疗干眼病的药物中的应用。
[0019]本发明还提供了一种治疗干眼病的药物，本发明提供的药物组合物和药学上可接受的辅料。
[0020]作为优选，组分a的质量分数为0.5%~6% ;组分b的质量分数为0.02%~0.5%。
[0021]优选的，组分a的质量分数为1%~4% ;组分b的质量分数为0.05%~0.2%。
[0022]作为优选，本发明提供的用于治疗干眼病的药物的剂型为凝胶或混悬液。
[0023]优选的，用于治疗干眼病的凝胶中还包括:卡波姆981、聚氧乙烯(35)蓖麻油、1，2-丙二醇、苯扎氯氨、水。
[0024]更优选的，用于治疗干眼病的凝胶中各组分的质量份为:
[0025]
【权利要求】
1.一种药物组合物，其特征在于，包括:组分a和组分b ； 所述组分a为瑞巴派特、其药学上可接受的盐或其同分异构体； 所述组分b为环孢素A、其药学上可接受的盐或其同分异构体。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组分a与所述组分b的质量比为(80 ~5):1。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组分a与所述组分b的质量比为(40 ~5):1。
4.如权利要求1~3任一项所述的药物组合物在制备治疗干眼病的药物中的应用。
5.一种治疗干眼病的药物，其特征在于，包括如权利要求1~3任一项所述的药物组合物和药学上可接受的辅料。
6.如权利要求5所述的药物，其特征在于，其中所述组分a的质量分数为0.5%~6% ；所述组分b的质量分数为0.02%~0.5%。
7.如权利要求5所述的药物，其特征在于，其中所述组分a的质量分数为1%~4%;所述组分b的质量分数为0.05%~0.2%。
8.如权利要求5所述的药物，其特征在于，其剂型为凝胶或混悬液。
9.如权利要求8所述的药物，其特征在于，所述凝胶中还包括:卡波姆981、聚氧乙烯(35)蓖麻油、1，2_丙二醇、苯扎氯氨和水。
10.如权利要求8所述的药物，其特征在于，所述混悬液中还包括:水解度为85%~89%的聚乙烯醇、柠檬酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、EDTA钠、氯化钠、氯化钾、水。
【文档编号】A61P27/02GK103920138SQ201410156247
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2014年4月17日 优先权日:2014年4月17日
【发明者】戴向荣, 叶文锐, 李小羿, 张国辉 申请人:兆科药业（广州）有限公司