环杷明内酰胺类似物及其使用方法
【专利摘要】本发明是环杷明内酰胺类似物及其使用方法，本发明涉及可用于治疗hedgehog途径相关疾病，特别是癌症的甾体生物碱。
【专利说明】环杷明内酰胺类似物及其使用方法
[0001] 本申请是国际申请号为PCT/US2008/056229,国际申请日为2008年3月7日，进 入中国国家阶段的申请号为200880012481. 0,名称为"环杷明内酰胺类似物及其使用方法" 的发明专利申请的分案申请。
【技术领域】
[0002] 本发明一般涉及环杷明类似物、其药物组合物和使用这种类似物和组合物的方 法。这些化合物和组合物可用于治疗hedgehog介导的疾病，如癌症和牛皮癣。
【背景技术】
[0003] Hedgehog多肽是用作hedgehog途径的信号传导配体的分泌蛋白。在人体中发现 三种不同形式的hedgehog蛋白：Sonic hedgehog(Shh)，Desert hedgehog (Dhh)和 Indian hedgehog (Ihh)。Sonic hedgehog是哺乳动物中最普遍的hedgehog成员，也是最充分鉴定 的hedgehog家族配体。分泌之前，Shh发生分子内断裂和脂质修饰反应。这种脂质修饰的 肽负责信号传导活动。
[0004] 在某些癌症中，抑制hedgehog途径能抑制肿瘤生长。例如，已证明抗hedgehog抗 体能拮抗hedgehog途径的功能并抑制肿瘤生长。也已证明，在许多癌症类型中用小分子抑 制hedgehog途径活性能导致细胞死亡。
[0005] 该领域的研究主要集中于阐明hedgehog途径的生物学机理和发现新的hedgehog 途径抑制剂。虽然已经鉴定到hedgehog途径的抑制剂，但仍然需要鉴定更有效的hedgehog 途径的抑制剂。
【发明内容】
[0006] 本发明涉及留体生物碱的类似物、药物组合物及其使用方法。
[0007] 本发明包括式1化合物、包含至少一种这类化合物的组合物以及这类化合物和组 合物的使用方法，其中式1是：
[0008]
【权利要求】
1.式1化合物或其药学上可接受的盐，
式中； R1是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、羟基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤代 烷基、烷氧基、-SR2?、-OR2。、-N(R2〇) (R2〇)、-C(0)R2。、-C02R2〇、-0C(0)R 2。、-C(0)N(R20) (R20)、-N (R20) C (0) R20、-N (R20) C (0) N (R20) (R20)、-S (0) R20、-S (0) 2R20、-S (0) 2N (R20) (R20)、-N (R20) S (0) 2R20、- [ (W) -C (0) ] PR20、- [ (W) -C (0) 0]PR20、- [ (W) -0C (0) ]PR20、- [ (W) -S02] PR20、- [ (W) -N (R2。）S02] PR2。、- [ (W) -C (0) N (R2。）] PR2。、- [ (W) -0] PR2。、- [ (W) -N (R2。）] PR20 或-[(W)_S]PR20 ; R2、R7和R13各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、烷氧基、 芳氧基、酰氧基、齒素、羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、烷硒基、芳 烧砸基、芳砸基、烧硫基、芳烧硫基、芳硫基、杂芳基或杂芳烧基； R3是Η ;或者R2和R3 -起形成键； R4和R5各自独立地是Η、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、腈、芳烷基、烷氧基、芳氧基、 醜氧基、齒素、疏基、烧硫基、芳硫基、芳烧硫基、轻基、氣基、烧基氣基、芳基氣基、醜基氣基、 芳烷基氨基、杂芳基或杂芳烷基；或者R 4和R5 -起形成=〇、= S、= N(R2°)、= N-〇R2°或= N(N(R20)2)； R6是Η、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基或芳烷基； R8和R12各自独立地是Η、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基或芳烷基；或者R 7和 R8 -起形成键；或者R12和R13 -起形成键； R9和R1(l各自独立地是Η、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、腈、芳烷基、杂芳基或杂芳烷 基；或者 R9 和 R1Q -起形成=〇、= N(R2°)、= N-〇R2° 或=S ; R11是Η、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、-C(0)R2°、-C⑶ R2。、-C02R2°、-S02R2°、-C (0) N (R2°) (R2。）或-C (S) N (R2°) (R2。）；或具有式-[C (R2。)丄-R21 ; 每次出现时，R2°独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳 基、杂芳烷基或-[C (R) 2] ,-R21 ;其中R各自独立地是Η或C1-C6烷基；或者任何两个R2°可一 起形成含有0-3个杂原子的4-8元任选取代的环，所述杂原子选自N、0、S或P ; 每次出现时，R21独立地是H、环烧基、芳基、杂芳基、杂环基；烧氧基、芳氧基、醜氧基、齒 素、疏基、烧硫基、芳硫基、芳烧硫基、轻基、氣基、醜基氣基、醜氣基或含撰基基团； 每次出现时，R22独立地是Η、卤素、酯、酰胺或腈； ρ 是 0、1、2、3、4、5 或 6 ; q 是 0、1、2、3、4、5 或 6 ; W是双基； X是键或-c(r22)2-;和 无论单独或作为另一基团的一部分，烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷 基、杂芳基、杂芳烷基各自是任选取代的。
2.式9化合物或其药学上可接受的盐，
式中； R1是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、羟基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤代 烷基、烷氧基、-SR2?、-OR2。、-N(R2〇) (R2〇)、-C(0)R2。、-C02R2〇、-0C(0)R 2。、-C(0)N(R20) (R20)、-N (R20) C (0) R20、-N (R20) C (0) N (R20) (R20)、-S (0) R20、-S (0) 2R20、-S (0) 2N (R20) (R20)、-N (R20) S (0) 2R20、- [ (W) -C (0) ] PR20、- [ (W) -C (0) 0]PR20、- [ (W) -0C (0) ]PR20、- [ (W) -S02] PR20、- [ (W) -N (R2。）S02] PR2。、- [ (W) -C (0) N (R2。）] PR2。、- [ (W) -0] PR2。、- [ (W) -N (R2。）] PR20 或-[(W)_S]PR20 ; R4和R5独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、腈、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰氧 基、齒素、疏基、烧硫基、芳硫基、芳烧硫基、轻基、氣基、烧基氣基、芳基氣基、醜基氣基、芳 烷基氨基、杂芳基或杂芳烷基；或者R 4和R5 -起形成=〇、= S、= N(R2°)、= N-〇R2°或= N(N(R20)2)； R6是Η、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基或芳烷基； R9和R1(l各自独立地是Η、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、腈、芳烷基、杂芳基或杂芳烷 基；或者 R9 和 R1Q -起形成=〇、= N(R2°)、= N-〇R2° 或=S ; R11是Η、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、-C(0)R2°、-C⑶ R2。、-C02R2°、-S02R2°、-C (0) N (R2°) (R2。）或-C (S) N (R2°) (R2。）；或具有式-[C (R2。)丄-R21 ; 每次出现时，R2°独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳 基、杂芳烷基或-[C (R) 2] ,-R21 ;其中R各自独立地是Η或C1-C6烷基；或者任何两个R2°可一 起形成含有0-3个杂原子的4-8元任选取代的环，所述杂原子选自N、0、S或P ; 每次出现时，R21独立地是H、环烧基、芳基、杂芳基、杂环基；烧氧基、芳氧基、醜氧基、齒 素、疏基、烧硫基、芳硫基、芳烧硫基、轻基、氣基、醜基氣基、醜氣基或含撰基基团；和 p 是 0、1、2、3、4、5 或 6 ; q 是 0、1、2、3、4、5 或 6 ; W是双基； X是键或-ch2-;和 无论单独或作为另一基团的一部分，烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷 基、杂芳基、杂芳烷基各自是任选取代的。
3.式15化合物或其药学上可接受的盐，
式中； A 和 B 各自独立地是-N (R13) -、- (C = 0)-或-(C = S)-; R1是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、羟基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤代 烷基、烷氧基、-SR2?、-OR2。、-N(R2〇) (R2〇)、-C(0)R2。、-C02R2〇、-0C(0)R 2。、-C(0)N(R20) (R20)、-N (R20) C (0) R20、-N (R20) C (0) N (R20) (R20)、-S (0) R20、-S (0) 2R20、-S (0) 2N (R20) (R20)、-N (R20) S (0) 2R20、- [ (W) -C (0) ] PR20、- [ (W) -C (0) 0]PR20、- [ (W) -0C (0) ]PR20、- [ (W) -S02] PR20、- [ (W) -N (R2。）S02] PR2。、- [ (W) -C (0) N (R2。）] PR2。、- [ (W) -0] PR2。、- [ (W) -N (R2。）] PR20 或-[(W)_S]PR20 ; R2、R7和R1(l各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、烷氧基、 芳氧基、酰氧基、齒素、羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、烷硒基、芳 烧砸基、芳砸基、烧硫基、芳烧硫基、芳硫基、杂芳基或杂芳烧基； R3是Η ;或者R2和R3 -起形成键； R4和R5各自独立地是Η、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、腈、芳烷基、烷氧基、芳氧基、 醜氧基、齒素、疏基、烧硫基、芳硫基、芳烧硫基、轻基、氣基、烧基氣基、芳基氣基、醜基氣基、 芳烷基氨基、杂芳基或杂芳烷基；或者R 4和R5 -起形成=〇、= S、= N(R2°)、= N-〇R2°或= N(N(R20)2)； R6是Η、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基或芳烷基；或者R6和R1(l -起形成键； R11、R12、R14和R15各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基或芳烷基； 或者R11和R12 -起形成键；或者R7和R14 -起形成键； R13是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、-C(0)R2°、-C⑶ R2。、-C02R2°、-S02R2°、-C (0) N (R2°) (R2。）或-C (S) N (R2°) (R2。）；或具有式-[C (R2。)丄-R21 ; 每次出现时，R2°独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳 基、杂芳烷基或-[C (R) 2] ,-R21 ;其中R各自独立地是Η或C1-C6烷基；或者任何两个R2°可一 起形成含有0-3个杂原子的4-8元任选取代的环，所述杂原子选自N、0、S或P ; 每次出现时，R21独立地是Η、环烧基、芳基、杂芳基、杂环基；烧氧基、芳氧基、醜氧基、齒 素、疏基、烧硫基、芳硫基、芳烧硫基、轻基、氣基、醜基氣基、醜氣基或含撰基基团； 每次出现时，R22独立地是Η、卤素、酯、酰胺或腈； ρ 是 0、1、2、3、4、5 或 6 ; q 是 0、1、2、3、4、5 或 6 ; W是双基； X是键或-c(r22)2-;和 无论单独或作为另一基团的一部分，烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷 基、杂芳基、杂芳烷基各自是任选取代的； 限制条件是，当A是-N(R13)-时，B必须是-(C = 0)-或-(C = S)-; 限制条件是，当A是-(C = 0)-或_(C = S)-时，B必须是-N(R13)_。
4.式21化合物：
R1是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、羟基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤代 烷基、烷氧基、-SR2?、-OR2。、-N(R2〇) (R2〇)、-C(0)R2。、-C02R2〇、-0C(0)R 2。、-C(0)N(R20) (R20)、-N (R20) C (0) R20、-N (R20) C (0) N (R20) (R20)、-S (0) R20、-S (0) 2R20、-S (0) 2N (R20) (R20)、-N (R20) S (0) 2R20、- [ (W) -C (0) ] PR20、- [ (W) -C (0) 0]PR20、- [ (W) -0C (0) ]PR20、- [ (W) -S02] PR20、- [ (W) -N (R2。）S02] PR2。、- [ (W) -C (0) N (R2。）] PR2。、- [ (W) -0] PR2。、- [ (W) -N (R2。）] PR20 或-[(W)_S]PR20 ; R4和R5各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、腈、芳烷基、烷氧基、芳氧基、 醜氧基、齒素、疏基、烧硫基、芳硫基、芳烧硫基、轻基、氣基、烧基氣基、芳基氣基、醜基氣基、 芳烷基氨基、杂芳基或杂芳烷基；或者R 4和R5 -起形成=〇、= S、= N(R2°)、= N-〇R2°或= N(N(R20)2)； R6是Η、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基或芳烷基； R7独立地是Η、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、烷硒基、芳烷硒基、芳 砸基、烧硫基、芳烧硫基、芳硫基、杂芳基、杂芳烧基或臆； R13是Η、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、-C(0)R2°、-C⑶ R2。、-C02R2°、-S02R2°、-C (0) N (R2°) (R2。）或-C (S) N (R2°) (R2。）；或具有式-[C (R2。)丄-R21 ; R14是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基或芳烷基；或者R7和R14-起形成键； 每次出现时，R2°独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳 基、杂芳烷基或-[c (R2°) 2] ,-R21 ;或者任何两个R2°可一起形成含有0-3个杂原子的4-8元任 选取代的环，所述杂原子选自N、0、S或P ; 每次出现时，R21独立地是H、环烧基、芳基、杂芳基、杂环基；烧氧基、芳氧基、醜氧基、齒 素、疏基、烧硫基、芳硫基、芳烧硫基、轻基、氣基、醜基氣基、醜氣基或含撰基基团； 每次出现时，R22独立地是H、卤素、酯、酰胺或腈； p 是 0、1、2、3、4、5 或 6 ; q 是 0、1、2、3、4、5 或 6 ; W是双基； X是键或-c(r22)2-;和 Y是〇或S ; 无论单独或作为另一基团的一部分，烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷 基、杂芳基、杂芳烷基各自是任选取代的。
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式23或其药学上可接受 的盐，
式中； R1是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、羟基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤代 烷基、烷氧基、-SR2?、-OR2。、-N(R2〇) (R2〇)、-C(0)R2。、-C02R2〇、-0C(0)R 2。、-C(0)N(R20) (R20)、-N (R20) C (0) R20、-N (R20) C (0) N (R20) (R20)、-S (0) R20、-S (0) 2R20、-S (0) 2N (R20) (R20)、-N (R20) S (0) 2R20、- [ (W) -C (0) ] PR20、- [ (W) -C (0) 0]PR20、- [ (W) -0C (0) ]PR20、- [ (W) -S02] PR20、- [ (W) -N (R2。）S02] PR2。、- [ (W) -C (0) N (R2。）] PR2。、- [ (W) -0] PR2。、- [ (W) -N (R2。）] PR20 或-[(W)_S]PR20 ; R13是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、-C(0)R2°、-C⑶ R2。、-C02R2°、-S02R2°、-C (0) N (R2°) (R2°)或-C (S) N (R2°) (R2°);或具有式-[C (R2°)丄-R21 ; 每次出现时，R2°独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳 基、杂芳烷基或-[C (R2°) 2] ,-R21 ;或者任何两个R2°可一起形成含有0-3个杂原子的4-8元任 选取代的环，所述杂原子选自N、0、S或P ; 每次出现时，R21独立地是H、环烧基、芳基、杂芳基、杂环基；烧氧基、芳氧基、醜氧基、齒 素、疏基、烧硫基、芳硫基、芳烧硫基、轻基、氣基、醜基氣基、醜氣基或含撰基基团； p 是 0、1、2、3、4、5 或 6 ; q 是 0、1、2、3、4、5 或 6 ; W是双基； X是键或-CH2-;和 Y是0或s ; 无论单独或作为另一基团的一部分，烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷 基、杂芳基、杂芳烷基各自是任选取代的。
6. -种选自下组的化合物及其药学上可接受的盐：
7. -种药物组合物，其包含权利要求1-6中任一项所述的化合物和至少一种药学上可 接受的赋形剂。
8. -种体外或离体抑制hedgehog途径活化的方法，所述方法包括给予所述患者权利 要求1-6中任一项所述的化合物，其用量足以降低hedgehog途径的活化水平。
9. 权利要求1-6中任一项所述化合物在制备药物中的应用。
10. 如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述药物是用于治疗hedgehog途径介导的 疾病的药物。
【文档编号】A61P35/02GK104193797SQ201410167875
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2008年3月7日 优先权日:2007年3月7日
【发明者】A·C·卡斯特罗, M·J·格罗甘, A·莱斯卡博, M·特伦布莱 申请人:无限发现股份有限公司