化合物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供了化合物及其制备方法和应用，该化合物为式I所示化合物或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物。利用该化合物，能够用于在制备治疗癌症相关疾病的药物中的应用，尤其是用于在制备由间变性淋巴瘤激酶介导的非小细胞肺癌药物中的应用。在式I所示化合物中，R1、R2、R3、R4如说明书所定义。
【专利说明】化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药领域，具体的，本发明涉及化合物及其制备方法和应用，更具体的，本发明涉及式I所示化合物以及衍生物及其制备方法、药物组合物、式I所示化合物在制备药物中的用途、药物联合以及药盒。
【背景技术】
[0002]在全球范围内，每年肺癌造成的死亡要超过任何其他一种癌症。在中国，目前肺癌的发病率和死亡人数已经位列恶性肿瘤第一位，给患者的生命和财产造成巨大损失。2013年11月16日，在中国肺癌南北高峰论坛上，专家表示，肺癌从30年前危害国人健康排名第五位的恶性肿瘤，目前已飞升至首位，且发病率和死亡率仍在迅速上升。预计到2025年，我国肺癌病人将达到100万，成为世界第一肺癌大国。
[0003]非小细胞肺癌(Non-small-cell carcinoma,NSCLC)与“非小细胞癌”同义。非小细胞型肺癌，包括鳞癌、腺癌、大细胞癌，与小细胞癌相比其癌细胞生长分裂较慢，扩散转移相对较晚。非小细胞肺癌约占肺癌总数的80-85%。数据显示，目前我国肺癌发病率每年增长26.9%，自2000年至2005年问，中国肺癌的发病人数估计增加12万人。其中，男性肺癌病人从2000年的26万人增加到2005年的33万人，同期女性肺癌患者从12万人增加到17万人。此外，肺癌也成为全国多地区的“众癌之首”。北京市肺癌发病率自2001年至2010年增长56%。十年间，北京新发癌症患者中五分之一为肺癌患者；浙江省肿瘤医院发布的2011年浙江省“癌谱”中，肺癌依然是排名第一的癌症；广州地区与30年前相比，肺癌发病率增长了 7倍。
[0004]随着分子医学进展和靶向药物的不断涌现，晚期NSCLC的治疗已进入到个体化治疗的时代。目前临床应用的个体化靶向治疗主要针对EGFR突变型和ALK融合基因型(即由ALK介导的阳性肺癌)肺癌，这两种基因变异型肺癌均具有明确的分子靶点、靶点检测技术及上市的靶向药物，临床疗效得到明显提高。肺癌中ALK变异主要为ALK基因发生重排与其他基因融合。
[0005]据报道ALK基因位点上的基因异常与多种癌症有关。由于染色体重排导致的棘皮动物微管关联蛋白样4(EML4)-ALK融合在非小细胞肺癌(NSCLC)患者群中已有报道。ALK基因的扩增、拷贝数增加(copy number gain)和位点突变在成神经细胞瘤患者群中已有报道。
[0006]针对ALK靶点的小分子抑制剂克唑替尼，可特异性靶向抑制ALK激酶，也可抑制c-MET和ROSl等信号通路。临床试验显示对于ALK阳性的晚期NSCLC患者，克唑替尼的疗效显著优于传统化疗，二线单药治疗患者的中位PFS为7.7个月，有效率达到65.3%。2011年8月，克唑替尼获得美国FDA 批准用于治疗ALK融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者，2013年，该药获得CFDA批准。尽管克唑替尼治疗NSCLC患者有效率比较高(>80%)，但克唑替尼治疗有效的患者通常在用药6个月至I年后就会发生耐药。而且，两项克唑替尼临床研究观察到的最常见的不良反应为视力障碍、恶心、腹泻、呕吐、水肿和便秘，不良反应发生率> 25%。
[0007]由于目前针对治疗ALK融合阳性的NSCLC药物(即针对ALK的药物)存在一定程度的缺陷，而疗效好、安全性高、耐受性好且服用方便的药物非常少，因此，开发出更安全、高效的治疗NSCLC的新型药物具有巨大的社会价值和经济效益，也是目前各大药企的研究执占。
【发明内容】
[0008]本发明旨在至少在一定程度上解决上述技术问题之一或至少提供一种有用的商业选择。为此，本发明的一个目的在于提出一种能够用于制备治疗癌症的药物的化合物。
[0009]在本发明的第一方面，本发明提出了一种化合物。根据本发明的实施例，所述化合物为式I所示化合物或式I所示化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物，
[0010]
【权利要求】
1.一种化合物，其特征在于，所述化合物为式I所示化合物或式I所示化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于， X为选自CH、N中的任意一种； R1 为选自氢、卤素、CH3、C2H5, CF3> OCH3> OC2H5, CH2COOH 和 COCH3 的任意一种； R2 为选自氢、卤素、CH3、C2H5, CF3> OCH3> OC2H5, CH2COOH 和 COCH3 的任意一种； R3为选自氢、卤素、未取代或由I~3个卤素取代的C1-C6直链或支链的烷基、未取代或由I~3个卤素取代的C3-C12环烷基、未取代或者由I~3个卤素或苯基取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、羟基、_NR5R6、-NCOR5R6, -SO2R5, -SO2NR5R6和-OCOR5的任意一种； R4为选自氢、羧基、未取代或由I~3个卤素取代的C1-C6直链或支链的烷基、未取代或者由I~3个卤素或苯基取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、未取代或由I~3个卤素取代的C3-C12环烷基、未取代或者由I~3个卤素或苯基取代的C1-C6直链或支链的羧基、取代或未取代的含有O~4个杂原子的C2-C12的环状基团； R5和R6各自独立地为选自氢、卤素、未取代或由I~3个卤素取代的C1-C4直链或支链的烷基的任意一种； 所述卤素为氟、氯或溴。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于， X为N; R1为选自氢、素、CH3、CF3和OCH3的任意一种； R2为选自氢、素、CH3、CF3和OCH3的任意一种； R3为选自氢、未取代的C1-C6直链或支链的烷基、未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、未取代的C3-C12环烷基、-SO2R5和-NCOR5R6的任意一种； R4为选自氢、羧基、未取代或由I~3个卤素取代的C1-C6直链或支链的烷基、未取代或者由I~3个卤素或苯基取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、未取代或者由I~3个卤素或苯基取代的C1-C6直链或支链的羧基、取代或未取代的含有O~4个杂原子的C2-C12的环状基团的任意一种； R5和R6各自独立地为选自氢、卤素、或者未取代或由I~3个卤素取代的C1-C4直链或支链的烷基的任意一种； 所述卤素为氟或氯。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为选自下列的一种或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物:
5.一种制备权利要求1~4任一项所述化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤:使式Ia所示化合物与四氢铝锂进行接触，以便获得式2a所示化合物；使所述式2a所示化合物与式3a所示化合物进行接触，以便获得式4a所示化合物；使所述式4a所示化合物用氨基保护剂进行氨基保护，以便获得式5a所示化合物；使所述式5a所示化合物进行溴代反应，以便获得式6a所示化合物；使所述式7a所示化合物与式8所示化合物进行接触，以便获得式9a所示化合物；使所述式6a所示化合物与式9a所示化合物进行接触，以便获得式IOa所示化合物；使所述式IOa所示化合物脱氨基保护，以便获得式I所示化合物，
6.一种药物组合物，其特征在于，包括: 权利要求1~4任一项所述的化合物； 任选的，进一步包括:药学上可以接受的赋形剂。
7.—种药物组合物，其特征在于，包括: 权利要求1~4任一项所述的化合物；以及 第二治疗剂， 任选的，所述第二治疗剂为选自细胞毒性药物、抗肿瘤生物工程药物、缺氧选择性药物、抗炎药物、以及血管活性药物中的一种或多种； 任选的，所述细胞毒性药物为氮甲、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、氯磷酰胺、白消安、司莫司汀、雷莫司汀、达卡巴嗪、顺钼、卡钼、得那钼、洛钼、奈达钼、奥沙利钼、甲氨喋呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、卡培他滨、吉西他滨、放线菌素D、丝裂霉素C、柔红霉素、多柔比星、米托蒽醌、长春新碱、长春瑞宾，紫杉醇、多西紫杉醇、喜树碱、羟基喜树碱或伊立替康中的一种或多种； 任选的，所述的抗肿瘤生物工程药物为抗CEA抗体、重组改构肿瘤坏死因子、抗肿瘤单克隆抗体导向药物中的一种或多种； 任选的，所述缺氧选择性药物为替拉扎明、二硝基苯芥、2-硝基咪唑烷化剂C1-1010、羟基喜树碱、托泊替康、沙尔威辛或依托泊苷中的一种或多种； 任选的，所述抗炎药物为双氯芬酸钠、布洛芬、萘普生或酮洛芬中的一种或多种；任选的，所述血管活性药物为5-羟色胺、东莨菪碱、多巴胺、多巴酚丁胺、麻黄素、间羟胺、甲氧胺、肾上腺素、异丙肾上腺素、去氧肾上腺素、去甲肾上腺素、氨利酮、左旋硝基精氨酸中的一种或多种。
8.权利要求1~4任一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗癌症，任选的，所述癌症为由间变性淋巴瘤激酶介导的癌症。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述癌症为选自下列的至少之一:肺癌、骨癌、胰腺癌、头和颈部癌、表皮或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、何杰金氏病、食道癌、小肠癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾细胞癌、肾盂癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、脊柱肿瘤、脑干胶质瘤以及垂体腺瘤， 任选的，所述癌症为选自下列的至少之一:非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、激素难治性前列腺癌、乳头状肾细胞癌、结肠直肠腺癌、神经母细胞瘤、间变性大细胞淋巴瘤及胃癌， 任选的，所述癌症为由间变性淋巴瘤激酶介导的非小细胞肺癌疾病，优选对克唑替尼有耐药性的ALK融合阳性的非小细胞肺癌。
10.一种药物联合，其特征在于，包括: 权利要求1~4任一项所述的化合物；以及 第二治疗剂， 任选的，所述第二治疗剂为选自细胞毒性药物、抗肿瘤生物工程药物、缺氧选择性药物、抗炎药物、以及血管活性药物中的一种或多种药物； 任选的，所述细胞毒性药物为氮甲、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、氯磷酰胺、白消安、司莫司汀、雷莫司汀、达卡巴嗪、顺钼、卡钼、得那钼、洛钼、奈达钼、奥沙利钼、甲氨喋呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、卡培他滨、吉西他滨、放线菌素D、丝裂霉素C、柔红霉素、多柔比星、米托葸醌、长春新碱、长春瑞宾，紫杉醇、多西紫杉醇、喜树碱、羟基喜树碱或伊立替康中的一种或多种； 任选的，所述抗肿瘤生物工程药物为抗CEA抗体、重组改构肿瘤坏死因子、抗肿瘤单克隆抗体导向药物中的一种或多种； 任选的，所述缺氧选择性药物为替拉扎明、二硝基苯芥、2-硝基咪唑烷化剂C1-1010、羟基喜树碱、托泊替康 、沙尔威辛或依托泊苷中的一种或多种； 任选的，所述抗炎药物为双氯芬酸钠、布洛芬、萘普生或酮洛芬中的一种或多种；任选的，所述血管活性药物为5-羟色胺、东莨菪碱、多巴胺、多巴酚丁胺、麻黄素、间羟胺、甲氧胺、肾上腺素、异丙肾上腺素、去氧肾上腺素、去甲肾上腺素、氨利酮、左旋硝基精氨酸中的一种或多种。
11.一种药盒，其特征在于，包括: 第一治疗剂，所述第一治疗剂为权利要求1~4任一项所述的化合物；以及第二治疗剂，所述第二治疗剂为选自细胞毒性药物、抗肿瘤生物工程药物、缺氧选择性药物、抗炎药物、以及血管活性药物中的一种或多种药物， 其中，所述第一治疗剂与所述第二治疗剂设置在不同的容器中， 任选的，所述细胞毒性药物为氮甲、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、氯磷酰胺、白消安、司莫司汀、雷莫司汀、达卡巴嗪、顺钼、卡钼、得那钼、洛钼、奈达钼、奥沙利钼、甲氨喋呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、卡培他滨、吉西他滨、放线菌素D、丝裂霉素C、柔红霉素、多柔比星、米托葸醌、长春新碱、长春瑞宾，紫杉醇、多西紫杉醇、喜树碱、羟基喜树碱或伊立替康中的一种或多种； 任选的，所述抗肿瘤生物工程药物为抗CEA抗体、重组改构肿瘤坏死因子、抗肿瘤单克隆抗体导向药物中的一种或多种； 任选的，所述缺氧选择性药物为替拉扎明、二硝基苯芥、2-硝基咪唑烷化剂C1-1010、羟基喜树碱、托泊替康、沙尔威辛或依托泊苷中的一种或多种； 任选的，所述抗炎药 物为双氯芬酸钠、布洛芬、萘普生或酮洛芬中的一种或多种；任选的，所述血管活性药物为5-羟色胺、东莨菪碱、多巴胺、多巴酚丁胺、麻黄素、间羟胺、甲氧胺、肾上腺素、异丙肾上腺素、去氧肾上腺素、去甲肾上腺素、氨利酮、左旋硝基精氨酸中的一种或多种。
【文档编号】A61K31/437GK103923081SQ201410169523
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2014年4月25日 优先权日:2014年4月14日
【发明者】许勇, 乐洋, 黄璐, 郭涤亮, 冯权武, 肖强, 田华 申请人:武汉光谷人福生物医药有限公司