一种治疗股骨头坏死的药物及其制备方法

一种治疗股骨头坏死的药物及其制备方法
【专利摘要】一种治疗股骨头坏死的药物，由下述重量份的中药材制成：三七40～50份、鸡血藤75～90份、牛膝75～90份、枸杞子75～90份、续断75～90份、骨碎补（沙烫）75～90份、丹参75～90份、当归75～90份、川芎75～90份、五加皮75～90份、熟地黄115～130份、党参115～130份、白术75～90份、制乳香115～130份、制没药115～130份、延胡索115～130份、大黄20～25份、郁金75～90份、木香75～90份。该药物能够提高氢化可的松造成的大鼠睾酮素、T3及T4下降，改善相对体积和平均骨小梁宽度；提高肾虚小鼠的耐力；提高维甲酸造成的相对骨体积减少及骨小梁平均宽度减少，提高骨钙、磷含量，改善微循环障碍，消肿止痛、提高免疫力，在治疗股骨头缺血性坏死方面具有很好的疗效。
【专利说明】一种治疗股骨头坏死的药物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于中药【技术领域】，具体涉及一种治疗股骨头坏死的药物，同时还涉及该药物的制备方法。
【背景技术】
[0002]股骨头缺血性坏死，是指由于不同的病因导致股骨头的血液循环障碍，使股骨头发生部分或完全性缺血的病理过程。主要表现为骸关节痛疼、功能受限、下肢肌肉萎缩等症状，其病程长，致残率高，会给患者带来巨大痛苦。
[0003]祖国医学认为，本病属“骨蚀”范畴，其主要病机为肝肾亏虚，气滞血瘀，骨失濡养，或为暴力所伤，或感染淫邪，或房事过度，或先天不足，均可发生缺血性骨坏死。目前，股骨头缺血性坏死已成为骨伤科常见病症之一，由于股骨头塌陷变形后常引起骸关节严重残疾，因此越来越受到医学的重视。
[0004]目前，西医治疗本病较为流行的方法是手术治疗，大致可分为以下两类:(1)改善股骨头供血:如滑膜切除术、髓芯减压术、血管蒂骼骨移植术、血管束植入术；(2)改善臼头包容，改善股骨头负重部位:如股骨头转子间区截骨术、髓白加盖术。其它如人工股骨头置换术、全骸关节置换术、关节融合术等也在逐渐被人们所接受。上述各种手术均是通过不同的手段达到不同的疗效，临床表现为患者表现较好，可早期离床活动，住院时间较短。但术后易出现股骨头塌陷、人工股骨头松动脱位、颈部断裂及感染等并发症，且难以补救。因此，术前患者多存有疑虑，甚至会拒绝手术。 [0005]现代医学认为:股骨头坏死是骨的活性成分(骨细胞、骨髓细胞和脂肪细胞)坏死的病理过程，但到目前为止尚不能确定引起本病的确切原因。一般多认为与骸关节的创伤、某些药物(如肾上腺皮质激素)、多种疾病、慢性酒精中毒等有关。股骨头坏死的共同病理表现是有各种原因引起的股骨头血液循环障碍和关节应力的异常。临床药理学研究表明:中药适用于本病治疗的全过程，其作用包括改善骨的血液循环，增加血流量，降低骨内压，抑制血小板聚集，减轻骨坏死程度，促进骨坏死修复等作用。

【发明内容】

[0006]本发明的目的是为了提供一种治疗股骨头坏死的药物，提供其相应的制备方法则是本发明的另一个目的。
[0007]基于上述目的，本发明采取了如下技术方案:一种治疗股骨头坏死的药物，由下述重量份的中药材制成:三七40~50份、鸡血藤75~90份、牛膝75~90份、枸杞子75~90份、续断75~90份、骨碎补(沙烫)75~90份、丹参75~90份、当归75~90份、川弯75~90份、五加皮75~90份、熟地黄115~130份、党参115~130份、白术75~90份、制乳香115~130份、制没药115~130份、延胡索115~130份、大黄20~25份、郁金75~90份、木香75~90份。
[0008]所述药物由下述重量份的中药材制成:三七45份、鸡血藤82份、牛膝82份、枸杞子82份、续断82份、骨碎补(沙烫)82份、丹参82份、当归80份、川芎80份、五加皮82份、熟地黄124份、党参124份、白术80份、制乳香120份、制没药120份、延胡索120份、大黄22份、郁金80份、木香80份。
[0009] 所述治疗股骨头坏死的药物的制备方法，包括以下步骤:1)鸡血藤、牛膝、枸杞子、续断、骨碎补(沙烫)、丹参、党参、五加皮、熟地黄加水煎煮，取煎液，浓缩，得清膏；2)川芎、制乳香、制没药、大黄、三七、延胡索、郁金、木香、白术、当归粉碎为末，过筛；3)将步骤2)所得药材粉末与步骤I)所得清膏混合均匀。
[0010]所述步骤I)中加5~10倍水煎煮2~4次，每次0.5~1.5h，滤过，合并滤液，浓缩得到70~90°C热测相对密度为1.30~1.35的清膏。
[0011]所述步骤2)中粉碎后先对药材粉末进行蒸汽灭菌，然后再与步骤I)的清膏混合。
[0012]所述步骤3)中，药材粉末与清膏混合后，干燥，粉碎，过100目筛，然后加入75~95%的乙醇制成软材，制丸，干燥，包炭衣，打光，即得成药。
[0013]本发明药物的方解:
股骨头坏死的主要病机既有气滞血瘀之标实，又有肝肾亏虚之本虚，故在治疗上宜标本同治，攻补兼施。方中三七甘、微苦，性温，入肝、胃、大肠经，有散瘀、定痛之功，可治跌扑瘀血,痈肿疼痛。《玉楸药解》言其“和营止血,通脉行瘀,行瘀血而敛新血”。鸡血藤味苦、甘，性温，入心脾二经，可活血舒筋。《本草纲目拾遗》言其“活血、暖腰膝已风瘫”。上述二药共为君药，皆以活血化瘀、通利血脉为主用，以袪除在经之瘀血、改善股骨头血供为主要目的。
[0014]牛膝补肝肾，强筋骨。《本草经疏》牛膝，走而能补，性善下行，故入肝肾。主寒湿痿痹，四肢拘挛，膝痛不可屈伸者。”续断补肝肾，续筋骨，调血脉；骨碎补入肝肾经，补肾活血；枸杞子滋肾润肺补肝，以补肝肾之阴。此四药针对股骨头坏死之肝肾亏虚之本，调补肝肾一培补固本，共为臣药。
[0015]丹参苦温，入心肝经，又活血破瘀止痛。《别录》言“丹参，未入血分，其功在活血行血，内之达腔腑而化瘀滞，故积聚清而瘀滞破，外之利关节而通脉络，则腰膝健而痹着行”，是活血化瘀之要药。当归性温，活血补血，《本草蒙筌》言其“逐跌打血凝”；川芎辛温，行气开郁，祛风燥湿，活血止痛，《本草正》曰“川芎，其性善散，又走肝经，气中之血药也。……能破瘀蓄，通血脉，解结气，逐疼痛。”三味药均具活血化瘀之力。党参、白术补气健脾，以助化生之源，熟地黄补血养血，以养血脉为用，此几味药，补气养血以固本生津补髓。乳香、没药、元胡共为散血祛瘀之品，尤擅止痛，能缓解临床症状。五加皮祛风湿，壮筋骨，活血祛瘀，《药性论》“能破逐恶风血。四肢不逐，贼风伤人，软脚、腰，主多年瘀血在皮肌，治痹湿内不足。逐虚赢，小儿三岁不能行”。五加皮不但有活血化瘀之功能，还有壮筋骨之效。本方多为温通与温补之药，大黄苦寒，泻热毒，破积滞，行瘀血。《日华子本草》通宣一切气，调血脉，利关节，泄壅滞、水气，四肢冷热不调……。”大黄在此方中不仅用量小，而且生用，目的是缓解速下之性，使其作用变化转移。取其破积滞、行滞血之功，增强活络祛瘀、利关节之能。而其苦寒之性不仅可防温热之剂生热伤阴，还可防滋腻之剂伤及脾胃，起到补而不腻，健脾和胃的效果。上述诸药共为佐药。
[0016]气行则血行，气滞则血凝。郁金辛苦，行气解郁，凉血破瘀。木香行气止痛，二药皆以行气为见长，血得气则行。共为使药。
[0017]综观全方，以活血化瘀为主，重在纠正坏死的股骨头瘀血阻滞之标，又以调补肝肾，补气养血为辅，培补肝肾之血以固本，攻补兼施，标本同治，切中病机。方中诸药多为平和性缓之品，无大辛、大热、大寒、峻烈之剂，以利病人长期服用。
[0018]药效学研究表明，本发明的药物能够:(I)提高氢化可的松造成的大鼠睾酮素、T3及T4下降，改善相对体积和平均骨小梁宽度。(2)提高氢化可的松造成的肾虚小鼠的耐力。
(3)提高维甲酸造成的相对骨体积减少及骨小梁平均宽度减少，提高骨钙、磷含量。(4)降低辐照引起小鼠骨髓血瘀的骨髓血红蛋白含量，改善微循环障碍。(5)消肿止痛。(6)提高免疫力。(7)对肾上腺造成血瘀模型大鼠的全血粘度均有下降作用，对RBC压积有明显改善，对纤维蛋白原含量显著减少。
【具体实施方式】
[0019]下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
[0020]实施例1
一种治疗股骨头坏死的药物，由下述重量份的中药材制成:三七40份、鸡血藤75份、牛膝75份、枸杞子75份、续断75份、骨碎补(沙烫)75份、丹参75份、当归75份、川芎75份、五加皮75份、熟地黄115份、党参115份、白术75份、制乳香115份、制没药115份、延胡索115份、大黄20份、郁金75份、木香75份。
[0021]其制备方法包括以下步骤:
I)鸡血藤、牛膝、枸杞子、续断、骨碎补(沙烫)、丹参、党参、五加皮、熟地黄加5倍量水煎煮4次，每次0.5h，滤过，合并滤液，浓缩，得相对密度为1.32的清膏(80°C热测)。
[0022]2)川芎、制乳香、制没药、大黄、三七、延胡索、郁金、木香、白术、当归粉碎为末，过筛，蒸汽灭菌后与步骤I)所得清膏混合均匀，干燥，粉碎，过100目筛，然后加入75%的乙醇制成软材，制丸，干燥，包炭衣，打光，即得。
[0023]实施例2
一种治疗股骨头坏死的药物，由下述重量份的中药材制成:三七45份、鸡血藤82份、牛膝82份、枸杞子82份、续断82份、骨碎补(沙烫)82份、丹参82份、当归80份、川芎80份、五加皮82份、熟地黄124份、党参124份、白术80份、制乳香120份、制没药120份、延胡索120份、大黄22份、郁金80份、木香80份。
[0024]其制备方法包括以下步骤:
I)鸡血藤、牛膝、枸杞子、续断、骨碎补(沙烫)、丹参、党参、五加皮、熟地黄加8倍量水煎煮3次，每次lh，滤过，合并滤液，浓缩，得相对密度为1.30的清膏(80°C热测)。
[0025]2)川芎、制乳香、制没药、大黄、三七、延胡索、郁金、木香、白术、当归粉碎为末，过筛，混匀，蒸汽灭菌后与步骤I)所得清膏混合均匀，干燥，粉碎，过100目筛，然后加入90%的乙醇制成软材，制丸，干燥，包炭衣，打光，即得。
[0026]实施例3
一种治疗股骨头坏死的药物，由下述重量份的中药材制成:三七50份、鸡血藤90份、牛膝90份、枸杞子90份、续断90份、骨碎补(沙烫)90份、丹参90份、当归90份、川芎90份、五加皮90份、熟地黄130份、党参130份、白术90份、制乳香130份、制没药130份、延胡索130份、大黄25份、郁金90份、木香90份。
[0027]其制备方法包括以下步骤:I)鸡血藤、牛膝、枸杞子、续断、骨碎补(沙烫)、丹参、党参、五加皮、熟地黄加10倍量水煎煮煎煮2次，每次1.5h，滤过，合并滤液，浓缩，得相对密度为1.28的清膏(80°C热测)。
[0028]2)川芎、制乳香、制没药、大黄、三七、延胡索、郁金、木香、白术、当归粉碎为末，过筛，混匀，蒸汽灭菌后与步骤I)所得的浸膏，干燥，粉碎，过100目筛，再加入95%的乙醇制成软材，制丸，干燥，包炭衣，打光，即得。
[0029]毒理学试验
(一)急性毒性试验:取实施例1-3的药物对小鼠进行灌胃，一日灌胃总量达36g/kg，为成人口服量的108倍。试验结果表明，小鼠无一例死亡，未见毒性反应；小鼠可耐受每日36g/kg的剂量。
[0030](二)长期毒性试验:大鼠以12g/kg/d及6g/kg/d(临床用量的36倍及18倍)的剂量连续灌胃6个月，6个月后对大鼠血常规、血液生化、体重、主要脏器指数进行检验，检验结果均在正常范围内，各组织学均为正常结构。停药14天后，上述各项指标均未见异常，未见延迟毒性反应。
[0031]临床试验 (一)判断标准
1.1诊断标准
(I)可有明显的外伤史(骨折或脱位)，或有长期的大量饮酒，使用激素类药物史。
[0032]( 2 )逐渐 或突然出现跛行、髋关节痛疼，疼痛可向腹股沟及膝关节放射。负重、行走时加重，休息后缓解。
[0033](3)压痛:在腹股沟深部常有压痛，托马斯征阳性，“4”字试验阳性，晚期髋关节各个方向运动受限，甚至肌肉萎缩。
[0034](4)典型X线表现:早期股骨头密度相对增高，成斑点状或一致性增高，但整个股骨头的骨纹结构正常，骨小梁仍保持原有骨架。中期:股骨头出现软骨下区囊性变或新月征，并与负重区出现阶梯塌陷。晚期:全头或部分区域出现不均匀的硬化，死骨破碎，关节间隙狭窄，最后呈肥大蘑菇状或蕈状变形，关节软骨也坏死、变薄，凸凹不平，甚至出现皱褶或龟裂。由于头变扁或塌陷，股骨头外移而呈现半脱位影像。
[0035]1.2中医诊断标准
瘀阻脉络型:髋部疼痛、负重、活动加重、休息缓解；跛行、关节活动受限、关节僵直甚至畸形、肌萎缩，舌红或有瘀斑、苔薄白，脉弦涩或平脉。
[0036]1.3症状、体征评分标准
a.疼痛:
①坐卧休息，站立行走无疼痛(_)O分；
②坐卧休息无疼痛，站立行走偶有疼痛或不适，或行走较久后疼痛，但能坚持行走(+)


I分；
③休息无疼痛，站立行走后疼痛，不能坚持行走(++)2分；
④休息时疼痛，站立需扶拐(+++)3分；
⑤任何时均疼痛，需经常使用镇痛药(++++)4分。
[0037]b.跛行
①无(_)O分；②隐形跛行，慢步不显，快步出现(+)I分；
③慢步跛行，快步更显(++)2分；
④跋行需扶单拐(+++)3分；
⑤跛行需扶双拐，走路明显受限(++++)4分。
[0038]c.功能障碍
髋关节屈伸、外展、内收、外旋、内旋度数总和大于260，髋关节功能正常(-)O分； 髋关节总度数260°~190°，功能稍受限，生活基本自理(+ )I分；
髋关节总度数189°~160°，功能部分受限(++)2分；
髋关节总度数159°~130°，功能明显受限(+++)3分； 髋关节总度数小于130°，功能严重受限(++++)4分。
[0039]注:髋关节运动范围正常值，前屈130°~140°，屈伸10。~15。，外展30。~40。，内收20。~30。，内旋40。~50。，总和260。~320。。
[0040]1.4疗效标准
a.显效:临床症状、体征明显改善，不影响日常生活和工作，积分下降70%；
b.有效:临床症状、体征有所减轻和改善，积分下降40%~69%；
c.无效:临床症状、体征无变化、积分下降40%以下。
[0041](二)受试对象的选择
2.1纳入病例标准
符合诊断标准，以创伤性、激素类和酒精中毒性股骨头坏死为主要观察对象，股骨头骨后顾软骨炎(Perthes病、扁平髋)不作观察对象。
[0042]2.2排除病例标准
a.年龄在18岁以下或70岁以上；妊娠或哺乳期妇女；用药后对本药物有过敏反应者。
[0043]b.合并有肝、肾和心脑血管疾病、精神病患者，用药能出现不良影响的其它疾病，如正在使用激素治疗其它疾病。
[0044]c.骨髓炎、骨结核和骨肿瘤引起的股骨头坏死；血液系统疾病引起的股骨头缺血性坏死，perthes病。
[0045]a.凡不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者。
[0046](三)临床试验方案及结果
3.1临床试验I
(I)试验地点:郑州中医骨伤病医院。
[0047](2)试验方法:
本试验受试对象以住院病人和家庭病人相结合，其中住院病人281例，家庭病人179例。家庭病例定期检查送药到人，严格控制可变因素。
[0048]将上述460例病人分成两组，其中试验组240例，对照组220。
[0049]其中试验组口服本发明的药物(实施例1-3药物随机派发)，每次10g，每日3次，三个月为一疗程，显效病例随访一个月；对照组口服对照品(CN 02139206.4号专利实施例1-2药物随机派发)，每次10g，每日3次，三个月为一疗程，显效病例随访一个月。
[0050](3)试验结果a.软组织损伤属祖国医学“骨痹”、“骨蚀”范畴。《内经?灵枢刺节真邪篇》虚邪之中人也，洒淅动形，起毫毛而发腠理，其人深，内博于骨，则为骨痹。” “虚邪之人于身也深，寒热相搏，久留而内著……内伤骨者为骨蚀。”该病的形成可因素体正虚，或外伤和药物等致病因素损伤人体正气，治当活血化瘀，通络止痛，补肾健骨。本发明提供的药物具有此功效。
[0051]b.本试验对460例股骨头缺血性坏死患者进行三个月临床疗效观察，结果表明，试验组240例患者中，显效98例(40.8%)，有效107例(44.58%)，总有效率85.38%。而在服用旧方(CN 02139206.4，用于治疗股骨头缺血性坏死症的药物及其制备方法)的对照组(220例)中，显效32例(14.5%)，有效96例(43.6%)，总有效率58.1%。二者疗效比较，经统计学处理，差异有显著性意义，P <0.01，从而说明，本发明的药物用于治疗股骨头缺血性坏死，其临床疗效优于对照组药物。
[0052]c.两组在疼痛、跛行、功能等方面比较，经统计学分析，有显著性差异，P < 0.01，证明本发明的药物能够很好地改善股骨头缺血性坏死的疼痛、跛行以及功能障碍等体征和症状。
[0053]d.在试验组的临床观察中发现:疗效与性别、年龄病情总体比较，经统计学处理，P > 0.05，无显著性差异，但可看出年龄小比年龄大的患者疗效好，病情轻比病情重患者疗效好。
[0054]e.在治疗前后X 线的改善方面，试验组与对照组相比较，经统计学分析，差异显著，P < 0.01。从而说明，试验组在改善股骨头缺血性坏死的X线上优于对照组。
[0055]f.从对照组和试验组各取30例进行CT改善比较，结果表明，试验组在促进骨修复方面优于对照组。同时，进行甲皱微循环分析，对甲皱形态、流态、袢周及总积分进行分析，结果发现只有试验组流态积分值治疗前后有差异，说明试验组有改善微循环作用。
[0056]g.实验前后两组患者的舌质、舌苔及脉象无明显变化。
[0057]h.试验组显效病例一个月后随访表明，病情稳定，有2.2%患者略有加重。说明本发明的药物用于治疗股骨头缺血性坏死保持率高，复发率低，临床疗效可靠。
[0058]以上结果表明，本发明的药物在治疗股骨头缺血性坏死优于对照组药物(CN02139206.4号专利药物)。
[0059]3.2临床试验2
(I)试验地点:河南中医学院第一附属医院。
[0060](2)试验方法:
选取120例股骨头缺血性坏死患者作为受试对象，随机分为两组，其中试验组90例，对照组30例。
[0061]试验组:口服本发明的药物(实施例1-3药物随机派发)，每次10g，每日3次，三个月为一疗程，显效病例随访一个月。
[0062]对照组:口服对照品(复方丹参片)，每次10g，每日3次，三个月为一疗程，显效病例随访一个月。
[0063](3)试验结果
a.试验组90例中显效35例(占38.89%)，有效41例(占45.56%)，无效14例(占15.55%)，总有效率84.45% ;对照组30例中显效4例(占13.33%)，有效12例(占40.00%),无效14例(占46.67%)。两组疗效相比较，经统计学分析，有显著性差异，(P < 0.001)。从而说明，本发明提供的药物用于治疗股骨头缺血性坏死，其临床疗效明显优于对照药物复方丹参片。
[0064]b.试验组在治疗前后的疼痛改善方面与对照组相比较，经统计学分析，有显著性差异，(P < 0.001);在跛行、功能的改善上与对照组相比较，经统计学分析，有显著性差异，(P <0.001)。从而说明，本发明的药物在临床症状的改善方面明显优于对照药物复方丹参片对照组，其中以止痛表现尤为突出)。
[0065]c.在试验组的临床观察中发现，疗效与性别相比较，经统计学分析，无显著性差异(P > 0.05)。说明疗效与性别无相关性；疗效与年龄相比较，经统计学分析，无显著性差异(P > 0.05)。但从整体的分布可以看出，年龄越小的R值越大，说明年龄小的疗效要好于年龄大者；疗效与病情相比较，经统计学分析，有显著性差异，(P < 0.01)。说明病情越轻，疗效越好，病情越重，疗效越差。
[0066]d.在治疗前后X线的改善方面，试验组与对照组相比较，经统计学分析，具有显著性差异(P < 0.001);在CT、假邹微循环改变上，试验组与对照组相比较，试验组明显优于对照组。从而说明，试验组药物在改善股骨头缺血性坏死的X线、CT以假邹微循环上优于对照组。
[0067]e.试验前后，两组药物在对舌质、舌苔及脉象的改变上，无明显变化。
[0068]f.两组临床病例一个月后随访情况表明，试验组35例，保持33例(占94.28%)，复发2例(占5.71%);对照组4例，保持3例(占75.00%),复发I例(占25.00%)。从而说明，试验组药物在临床治疗股骨头缺血性坏死上与对照药复方丹参片相比较，试验组药物的保持率较高，复发率较低，临床疗效可靠。 [0069]以上结果表明，试验组药物明显优于对照组药物复方丹参片，从而说明本发明的药物在临床治疗股骨头缺血性坏死上明显优于复方丹参片。
[0070]3.3临床试验3
(I)试验地点:中国中医研究院骨科研究所。
[0071](2)试验方法:
选取60例股骨头缺血性坏死患者作为受试对象，平均分为两组，即试验组30例，对照组30例。
[0072]试验组:口服本发明的药物(实施例1-3药物随机派发)，每次10g，每日3次，三个月为一疗程，显效病例随访一个月。
[0073]对照组:口服对照品(复方丹参片)，每次10g，每日3次，三个月为一疗程，显效病例随访一个月。
[0074](3)试验结果
a.试验组30例中显效11例(占36.67%)，有效14例(占46.67%)，无效5例(占16.66%)，总有效率83.34% ;对照组30例中显效3例(占10.00%)，有效14例(占46.67%)，无效13例(占43.33%)。两组疗效相比较，经统计学分析差异具有显著性意义(P <0.01)。从而说明，试验组药物治疗股骨头缺血性坏死的临床疗效明显优于对照药物复方丹参片。
[0075]b.试验组在治疗前后的疼痛改善方面与对照组相比较，经统计学分析，有显著性差异(P < 0.002);在跛行、功能的改善上与对照组相比较，经统计学分析，无显著性差异(P> 0.05)。也即是说，试验组药物在疼痛改善方面效果明显优于对照药物复方丹参片。[0076]c.对试验组进行临床观察，对比不同性别与病情的疗效。经统计学分析，无显著性差异(P > 0.05)。说明疗效与性别无相关性；疗效与年龄相比较，经统计学分析，无显著性差异(P > 0.05)。但从整体的分布可以看出，年龄越小的R值越大，说明年龄小的疗效要好于年龄大者。
[0077]d.在治疗前后X线的改善方面，试验组与对照组相比较，经统计学分析，有显著性差异(P < 0.01)。从而说明，试验组在改善股骨头缺血性坏死的X线方面优于对照组。
[0078]e.试验前后，两组药物在对舌质、舌苔及脉象的改变上，无明显变化。
[0079]f.两组临床病例一个月后随访情况表明，试验组11例，保持9例(占81.82%)，复发2例(占18.18%);对照组4例，保持2例(占50.00%),复发2例(占50%)。从而说明，用治股骨头缺血性坏死，试验组与对照药物复方丹参片相比较，试验组药物的保持率较高，复发率较低，临床疗效可靠。
[0080]以上结果表明，试验组药物的药效明显优于对照组药物复方丹参片。也即是说，本发明提供的药物在临床治疗股骨头缺血性坏死上明显优于复方丹参片。
[0081]典型病例:
病例1:
患者马先生，36岁，北京城建集团工人。因右侧关节疼痛4年，近3年来逐渐加重，伴蹲起困难，走路跛行，于2008年5月29日来诊。经询问得知，患者4年前在北京城建集团建筑队工作时，因施工意外，导致右侧肢体剧烈疼痛，不敢活动，被人送往北京积水潭医院就诊。经拍片检查后诊断为“右侧股骨颈骨折”，予以右侧股骨颈穿针内固定术治疗。手术顺利，术后伤口恢复良好，定期取出钢针。但病人右侧髋关节疼痛仍不见缓解，且伴有右侧髋关节活动受限，蹲起困难，右侧髋关节活动受限，走路跛行。病人于3年前因上述症状曾在北京医科大学第三附属医院就诊。经拍片检查后，诊断为“右侧股骨头缺血性坏死”。接受牵引、中药(复方丹参片等)方法治疗，但病人症状不见改善，病情逐渐加重，每天需经常服用镇痛药(扶他林、去痛片等)缓解疼痛。同时，髋关节受限，蹲起困难，严重影响日常生活，病人遂来我院(郑州中医骨伤病医院，下同)就诊。现症状见:右侧髋关节疼痛，呈持续性，行走跛行，蹲起困难，右侧髋关节活动受限，舌质紫暗，舌苔薄白，脉弦涩。检查所见:徒步行走艰难，需扶拐行走，跛行，蹲起受限，左侧髋关节前屈后伸、外展、内收、外旋、内旋度数总和280°，右髋关节前屈、后伸、外展、内收、外旋、内旋度数总和170°。右侧髋关节前、侧、后方均有压痛，右侧足跟叩击痛阳性，X线显示，右髋关节密度增高，右侧股骨头变形，髋白不光滑。治疗前症状积分显不:疼痛4分(++++)，跋行3分(+++),功能障碍2分(++),总计分9分,病情属于重度。
[0082]中医诊断:骨蚀(瘀阻脉络证)。
[0083]西医诊断:股骨头缺血性坏死(双侧)。
[0084]治疗方法:口服实施例2之药物，每次10克(80粒)，每日三次，观察疗程三个月。
[0085] 病人服用药物一周后，右侧髋关节疼痛明显减轻，镇痛药有服药前每天需经常服用，服药后已停止使用。服药2周后，右侧髋关节右侧髋关节在休息时无疼痛，站立行走后才觉不适或轻度疼痛。服药4周后，右侧髋关节坐卧、休息时无疼痛，站立行走后偶有不适，及轻度疼痛。同时，走路跛行也明显缓解。已不用扶拐，但不能坚持行走，服药6周后，右侧髋关节在行走经久后，才有轻度疼痛，但仍能坚持走，隐性跛行，慢步不显，快步行走出现。同时，右侧髋关节活动明显改善，前屈、后伸、外展、内收、外旋、内旋度数总和260°。服药8周后，右侧髋关节疼痛、跛行消失，行走无障碍，髋关节活动明显好转，日常生活工作不受限制。服药12周(三个月)后，右侧髋关节疼痛消失，积分O分(_)，跛行消失，积分O分(-)，功能障碍积分I分( + )，总计分I分。病人在治疗前后，血常规、尿常规、粪常规、心电图、肝肾功能等安全性观察项目均未发现异常。同时，用药过程中无任何毒副反应出现。
[0086]临床疗效:显效。一个月随访，疗效保持。
[0087]病例2:
患者王女士，50岁，湖北省天门人。因右髋部疼痛三年，伴跛行于2008年8月27日就诊，曾有髋部扭伤史。查体，生命体征正常，下蹲困难，髋关节活动受限。拍片提示，右股骨头外形尚可，骨密度不均匀，存在囊性改变。以右股骨头缺血性坏死收治住院，给予实施例1的药物内服，每次10克，每日3次，治疗过程中进行适当功能锻炼，严禁负重。2008年11月28日拍片复查，右股骨头骨密度趋向正常，囊性变消失，患者自觉症状消失，临床基本治愈出院。治疗前后进行三大常规心、肝、肾功能检查，未见异常，一月后，随访未见复发。建议继续服药一个疗程。
[0088]病例3:
患者宋先生，51岁，河南省人。因双髋疼四年，于2008年5月来诊。患者四年前无明显诱因出现双髋关节疼痛，在河南省辉县县人民医院诊断为“双髋关节滑膜炎”，予以激素(强的松)治疗三个月。同时，局部有封闭(利多卡因、强的松龙)3次。右髋关节疼痛不见减轻，逐渐加重。行走跛行，行 走站立必须扶单拐，下蹲困难，下肢活动受限。一年前在河南省平顶山市第二人民医院就诊，经拍片检查诊断为“双侧股骨头缺血性坏死”，予以复方丹参注射液静脉注射二周、双髋关节疼痛不见减轻。平素双髋关节疼痛，需经常服用镇痛药(消炎痛、炎痛喜康等)缓解症状，病人因上述症状来诊。现症状见:双髋关节疼痛，行走站立必须扶单拐，跛行，下蹲困难，舌质紫暗，舌苔薄白，脉弦涩检查所见:行走困难，坡行，左髋关节前屈、后伸、外展、内收、外旋、内旋度数总和140°，右髋关节前屈、后伸、外展、内收、外旋、内旋度数总和145°。治疗前症状积分:疼痛3分(+++),功能障碍3分(+++),坡行3分(+++),总积分9分。病情属于重度。X线示:双侧股骨头轮廓可见囊性区及硬化区，右侧为重。
[0089]中医诊断:骨蚀(瘀阻脉络证)。
[0090]西医诊断:股骨头缺血性坏死(双侧)。
[0091]治疗方法:口服实施例3之药物，每次10克(80粒)，每日三次，观察疗程三个月。
[0092]病人服用药物十天后，双髋关节疼痛明显减轻。服用药物二十天后，双髋关节休息时无疼痛，站立行走后疼痛，不能坚持行走。服用药物三十天后，双髋关节疼痛又有所减轻，左髋关节功能部分受限，髋关节前屈、后伸、外展、内收、外旋、内旋度数总和160°，右髋关节前屈、后伸、外展、内收、外旋、内旋度数总和170°。服用药物四十天后，疼痛明显减轻，休息时无疼痛，站立行走较久后疼痛，不能坚持行走。慢步跛行，快步更显。服用药物六十天后，坐卧休息站立行走均无疼痛，隐性跛行，慢步跛行。服用药物九十天后，坐卧休息、站立行走无疼痛，隐性跛行，慢步出现，左髋关节前屈、后伸、外展、内收、外旋、内旋度数总和250°，右髋关节前屈、后伸、外展、内收、外旋、内旋度数总和260°功能少受限，生活基本自理，疼痛积分:0分(-)，跛行积分:1分( + )，功能障碍积分:1分( + )，总计分:2分(++)。病人在治疗前后，血常规、尿常规、粪常规、心电图、肝肾功能等安全性观察项目均未发现异常。同时，用药过程中无任何毒副反应出现。
[0093]临床疗效:显效，一个月后随访，疗效保持。
[0094]病例4:
患者赵先生，45岁，福建省漳州人。因左侧髋关节疼痛一年余，伴下蹲困难，跛行、外展受限。于2008年6月4日来诊，追问病史，曾有长期大量饮酒史。拍片提示:股骨头外形尚可，关节面毛糙，骨密度不均匀，存在囊性改变。以“左侧股骨头缺血性坏死”收住院，给予实施例2之药物内服，每次10克，每日3次，治疗过程中严禁患者负重。2008年9月6日拍片复查，左股骨头骨密度倾向正常，囊性变缩小，患者自觉症状消失，临床基本治愈出院。治疗前后进行三大常规心、肝、肾功能及心电图等检查均未见异常，一月后随访未见复发。
[0095]病例5:
患者刘先生，50岁，长沙市人。2010年12月31日因双髋疼痛，跛行一年余，扶双拐来诊。患者既往体健，但有20余年的饮酒史和因治疗关节疼痛等病服用激素史。患者双“4”字征阳性，双下肢外展内收受限，下蹲困难，股骨头2010.12.13X光片示:双侧股骨头形变扁，双头面不光滑，双头内骨密度不均匀，可见大量囊性病变，双髋关节间隙变窄。
[0096]治疗以内服实施例2之药物，一次10g，一日3次。病人定期复诊，坚持拄双拐行走，牵引，做不负重的功能锻炼。坚持2个疗程，患者自我感觉病情逐渐好转。至2013年初，可丢拐杖，2013年12月24日会诊时，患者拄拐杖来，可见行动自如，2013.12.23日骨盆正位片示:双侧股骨头形扁，双头面光滑，双头内骨密度均匀，骨小梁清晰，双髋关节间隙窄。会诊结果:患者可以停药，以后每半年来复查一次。 [0097]病例6:
患者纪女士，54岁，郑州市人。2011年2月24日，因右髋疼痛，左髋也感觉不适，卧床半年，并多处寻医，不见好转，随后来诊，来时坐轮椅。患者既往体健，后因面瘫，曾用过激素治疗，时间剂量不详，体格检查可见，患者双下肢无法站立，因长期卧床，患者的下肢功能很差。2011年2月21日的片子示:双侧股骨头形圆，双头面光滑，双头内可见大量囊性病变，骨小梁断裂稀疏，双髋关节间隙正常。治疗给予口服实施例1之药物，一次10g，一日3次。病人定期复诊，配合治疗，坚持拄双拐行走，牵引，做不负重的功能锻炼，半年后可扶拐杖行走，双下肢功能明显改善，以后继续用药治疗，加上患者积极配合，病情逐渐好转。2013年12月24日会诊时，2013.12.23骨片正位平示:双侧股骨头形圆，双头面光滑，双头内骨密度均匀，可见大量骨小梁填充通过，双髋关节间隙正常。已经可以不拄拐杖。
[0098]会诊结果:患者可以停药。
[0099]病例7:
患儿王某某，男，7岁，辽宁省葫芦岛市人。
[0100]初诊时间:2011年7月5日。
[0101]诊断:右侧股骨头、骺无菌性缺血坏死。
[0102]病史:5岁时患儿家长发现走路跛行，因患儿年龄小不能正常表达，随后家长带患儿到北京积水潭医院住院2个月治疗，未见明显效果。于2011年7月5日携带当地医院双侧骨盆正位片到我院治疗。经检查初步诊断为:“右侧股骨头、骺无菌性缺血坏死”。
[0103]诊疗经过:2011年7月4日双侧骨盆正位片:右侧股骨头变扁，密度增高，可见多个囊性变。给予实施例1之药物，口服，一次5g，一日3次。[0104]2012年3月8日双侧骨盆正位片:今片与前对比:右侧股骨头、骺较前修复，密度较前均匀。
[0105]2012年9月2日双侧骨盆正位片:右侧股骨头增高，头内密度较前均匀，间隙正
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[0106]2012年12月8日双侧骨盆正位片:右侧股骨头骨骺厚度增加，骨密度均匀，头面光滑。查体功能好，患儿无任何不适。康复停药。
[0107]2013年9月7日双侧骨盆正位片:停药9个月复查。病情稳定，无不适，能参加正常活动。右侧股骨头X线示:右侧股骨头内密度均匀。
[0108]随访情况:停药一年无异常，走路无跛行。能正常参加学校一切活动。
[0109]病例8:
患儿姜某某，男，6岁，乌鲁木齐市人。四岁时家长发现走路跛行，患儿不能准确表达，但诉有时候腿痛，因此多次到医院就诊被告知缺钙，因而采用补钙两个月，跛行疼痛不见好转，拍X线检查诊断为左侧股骨头无菌缺血性坏死，继而在乌鲁木齐多家医院就诊，给予活血治疗未见好转。自2004年3月起在郑州中医骨伤病医院给予实施例1之药物，口服，一次5g，一日3次。到20 10年7月复查骨盆正位片显示双侧髋白对称发育好，关节间隙正常对称，头型正常对称，头面光滑，骨密度均匀。查体:功能无障碍，参加正常人活动无任何不适感觉。
【权利要求】
1.一种治疗股骨头坏死的药物，由下述重量份的中药材制成:三七40~50份、鸡血藤75~90份、牛膝75~90份、枸杞子75~90份、续断75~90份、骨碎补(沙烫)75~90份、丹参75~90份、当归75~90份、川弯75~90份、五加皮75~90份、熟地黄115~130份、党参115~130份、白术75~90份、制乳香115~130份、制没药115~130份、延胡索115~130份、大黄20~25份、郁金75~90份、木香75~90份。
2.如权利要求1所述治疗股骨头坏死的药物，其特征在于，所述药物由下述重量份的中药材制成:三七45份、鸡血藤82份、牛膝82份、枸杞子82份、续断82份、骨碎补(沙烫)82份、丹参82份、当归80份、川弯80份、五加皮82份、熟地黄124份、党参124份、白术80份、制乳香120份、制没药120份、延胡索120份、大黄22份、郁金80份、木香80份。
3.权利要求1或2所述治疗股骨头坏死药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:I)鸡血藤、牛膝、枸杞子、续断、骨碎补( 沙烫)、丹参、党参、五加皮、熟地黄加水煎煮，取煎液，浓缩，得清膏；2)川芎、制乳香、制没药、大黄、三七、延胡索、郁金、木香、白术、当归粉碎为末，过筛；3)将步骤2)所得药材粉末与步骤I)所得清膏混合均匀。
4.如权利要求3所述治疗股骨头坏死药物的制备方法，其特征在于，所述步骤I)中加5~10倍水煎煮2~4次，每次0.5~1.5h，滤过，合并滤液，浓缩得到70~90°C热测相对密度为1.30~1.35的清膏。
5.如权利要求3所述治疗股骨头坏死药物的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中粉碎后先对药材粉末进行蒸汽灭菌，然后再与步骤I)的清膏混合。
6.如权利要求4或5所述治疗股骨头坏死药物的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中，药材粉末与清膏混合后，干燥，粉碎，过100目筛，然后加入75~95%的乙醇制成软材，制丸，干燥，包炭衣，打光，即得成药。
【文档编号】A61K36/9066GK103961655SQ201410227164
【公开日】2014年8月6日 申请日期:2014年5月27日 优先权日:2014年3月21日
【发明者】郭永昌 申请人:郭永昌