含苯硒基取代的双杂环化合物及其制备与应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种含苯硒基取代的双杂环化合物及其制备与应用，所述含苯硒基取代的双杂环化合物的结构如式(VI-1)或式(VI-2)所示，其合成路线如下所示。所述的含苯硒基取代的双杂环化合物具有良好的单胺氧化酶抑制活性，可用于制备单胺氧化酶抑制剂。
【专利说明】含苯砸基取代的双杂环化合物及其制备与应用
1、【技术领域】
[0001]本发明涉及一种含苯硒基取代的双杂环化合物及其制备与应用，尤其是其在制备单胺氧化酶抑制剂中的应用。
2、【背景技术】
[0002]单胺氧化酶(monoamine oxidase, MAO, ECl.4.3.4)全名为单胺氧化还原酶，在19世纪30年代由Balschko发现，是对神经递质代谢起重要作用的一种酶。它在大脑和周围神经组织中催化一些生物体产生的胺，氧化脱氨产生过氧化氢。1968年，Johnston根据单胺氧化酶对其不可逆抑制剂clorgyline(氯吉兰)的敏感度将其分成A和B两个亚类,单胺氧化酶A对clorgyline敏感,而单胺氧化酶B不敏感。进一步研究表明单胺氧化酶A对底物血清素(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)和抑制剂clorgyline具有高亲和性；而单胺氧化酶B则对苯乙基胺(PEA)、苯甲胺和抑制剂d印renyl (丙炔苯丙胺)具有高亲和性(Kuwahara T,等，Agric.Biol.Chem.，1990，54，253-257.)。
[0003]研究表明单胺氧化酶在代谢多巴胺的过程中，伴随产生自由基和过氧化氢等内源性物质，其表达量的异常与帕金森病，抑郁症和攻击性行为有着极其密切的关系。随着人们生活节奏的逐渐加快，精神压力不断增加，抑郁症的发病率正迅速攀升，预计至2020年，将成为世界上仅次于冠心病的第二大疾病。这一疾病的引发可能与单胺氧化酶(MAO)的异常有关，而单胺氧化酶抑制剂(MAOI)是一类特异性抑制体内MAO活性的药物，曾在50年代首个被用来治疗抑郁症。其机理是通过抑制ΜΑ0，减少中枢神经系统内单胺类神经递质的降解，相对增加中枢单胺类递质的浓度，提高情绪，产生抗抑郁作用。临床用过的单氨氧化酶抑制剂有肼类的苯 乙肼(Phenelzine)、异烟肼(Isonicotinyl hydrazide)、异丙烟肼(Iproniazid)、尼亚拉胺(Nialamide,)等,非肼类以反苯环丙胺(Tranylcypromine)为代表(Kalgutkar，A.S.Chem.Res.Toxicol., 2001, 14 (9), 1139-1162.)。由于这些药物大部分毒副作用较大，且对单胺氧化酶的作用效果单一，所以寻求低毒，效果良好的MAOI成为当今研究的新目标。
[0004]含氮杂环化合物都表现出尤为不错的单胺氧化酶抑制活性，特别是MaZ0UZ，F.等报道不同取代基的1，3，4-噁二唑酮类化合物衍生物具有单胺氧化酶抑制活性(MaZ0UZ，F.等，J Med Chem.，1993，36，6394-63981157-1167)。异噁唑类化合物存在于众多的天然产物骨架中，是一类具有很好的生物活性或潜在生物活性的物质，已渐渐成为重要的医药中间体及先导化合物。例如，异噁唑类化合物具有很好的抗菌、抗炎、抗肿瘤等生物学活性(贺红武等.农药.，2000, 39 (8)，4-7)。异噁唑化合物还被报道具有单胺氧化酶抑制活性，例如，兼有异噁唑和酰肼这两种活性基团的化合物异卡波肼是第一代单胺氧化酶抑制剂；刘冰妮报道含有异噁唑环的化合物表现出一定的单胺氧化酶抑制活性(刘冰妮等，合成化学.，2011, 19(6)，734-736.)。本发明将异噁唑环或三唑环引入到噁二唑环，合成了一系列新型含苯硒基取代的双杂环化合物，它们具有很好的单胺氧化酶抑制活性，是一类很好的单胺氧化酶抑剂(MAOIs)。3、
【发明内容】
[0005]本发明的第一个目的是提供一种具有良好的单胺氧化酶抑制活性的含苯硒基取代的双杂环化合物。
[0006]本发明的第二个目的是提供一种制备所述含苯硒基取代的杂环化合物的方法。
[0007]本发明的第三个目的是提供所述含苯硒基取代的双杂环化合物在制备单胺氧化酶抑制剂中的应用。
[0008]下面对为实现本发明目的而采用的技术方案做具体说明。
[0009]本发明提供了一种含苯硒基取代的双杂环化合物，其结构如式(VI)所示:
[0010]
【权利要求】
1.一种含苯硒基取代的双杂环化合物，其结构如式(VI)所示:
2.如权利要求1所述的含苯硒基取代的双杂环化合物，其特征在于=R1为未被取代或被下列基团中的一种或几种取代的苯基:C1_C3的烷基、卤素、C1-C3的烷氧基、三氟甲基。
3.如权利要求1或2所述的含苯硒基取代的双杂环化合物，其特征在于:R2选自下列基团之一:
4.如权利要求3所述的含苯硒基取代的双杂环化合物，其特征在于:R3、R4、R5、R6各自独立选自C1-C4的烷基。
5.如权利要求3所述的含苯硒基取代的双杂环化合物，其特征在于:所述的卤素为F、Cl 或 Br。
6.如权利要求1所述的含苯硒基取代的双杂环化合物，其特征在于:所述的含苯硒基取代的双杂环化合物为下列之一:
7.一种制备如权利要求1所述含苯硒基取代的双杂环化合物的方法，所述含苯硒基取代的双杂环化合物的结构如式(V1-1)所示，所述方法包括: (I)式(III)所示的含苯硒基的中间产物的制备:
8.一种制备如权利要求1所述含苯硒基取代的双杂环化合物的方法，所述含苯硒基取代的双杂环化合物的结构如式(V1-2)所示，所述方法包括: (a)式(III)所示的含苯硒基的中间产物的制备:
9.如权利要求1所述的含苯硒基取代的双杂环化合物在制备单胺氧化酶抑制剂中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于:所述的单胺氧化酶抑制剂是MAO-B抑制剂。
【文档编号】A61K31/4245GK104003983SQ201410234882
【公开日】2014年8月27日 申请日期:2014年5月28日 优先权日:2014年5月28日
【发明者】王宇光, 吴中礼, 朱冰春, 李清思, 张海梁 申请人:浙江工业大学