一种含芳胺结构的硫脲类化合物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种含芳胺结构的硫脲类化合物，包括具有通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，R1选自H,C1-C8的烷基，卤素，-CF3,-OCF3，-NO2,-CN,R2O-,-SO2NH2,-NHSO2R3，-NR4R5，-CONR6R7，-COOR8，R9CO-以及它们的二取代或三取代的组合，其中R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9分别为H或C1-C8的烃基；L选自-NHR10、-NHOR11、-NR12R13、其中R10,R11,R12,R13分别为H或C1-C8的烷基、环烷基或芳基。本发明所述化合物具有对多种肿瘤细胞株的抑制作用。
【专利说明】一种含芳胺结构的硫脲类化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及生物医药领域，特别是涉及一种用于具有抗肿瘤性能的含芳香胺的硫 脲类化合物及其制备方法、药物组合物及用途。
【背景技术】
[0002] 癌症是严重危害人类健康的主要疾病之一，攻克癌症是目前世界性的研究课题。 据世界卫生组织（WHO)报告，全世界癌症患者每年增加 1000万人，死亡约700万人，到 2020年，癌症患者每年将新增2000万人。目前，我国每年大约在超过160万人患癌症，130 万人死于癌症，癌症正成为仅次于心血管疾病的严重危害人类健康的"第二杀手"。尽管近 20年来，分子生物学的迅速发展，人们对癌症的认识开始由外及里、由细胞到分子水平的 深入，并且通过化学成的方法得到了不少的抗癌药物，但这些化学合成的抗癌药大多数对 人体的正常细胞产生较严重的毒副作用。如何避免传统抗癌药物的毒副作用，从而获得更 安全的抗癌新药物，成为了医药工作者研究的新方向。
[0003] 随着蛋白质组学和基因组学等学科的发展，人们对于药物在体内作用机制的认识 逐渐深入，现代新药研究已进入合理药物设计时代，许多选择性作用于特殊靶点的药物也 不断被发现。但对于某些复杂疾病如癌症、高血压、糖尿病、病毒感染及神经系统疾病等，单 一靶点的药物通常很难达到预期治疗效果甚至会出现不良反应，而将几种不同单一靶点药 物联用或选择使用作用于多个分子靶标的"多靶点"药物治疗复杂疾病时则会有较佳疗效。
[0004] 近年来，FDA先后批准了多个多靶点药物上市，如2005年和2006年分别批准 了索拉非尼和达沙替尼，2007年批准了苏尼替尼和拉帕替尼等。索拉菲尼可以同时抑制 RAF/MEK/ERK信号传导通路中的RAF激酶，FLT3和RIT受体激酶及血管内皮生长因子受体 (VEGFR)，对晚期肝癌有明显的治疗作用。
【发明内容】
[0005] 本发明要解决的技术问题是提供一类具有对多种酪氨酸激酶具有抑制活性的新 型结构的一类化合物，包括具有通式I的化合物或其药学上可以接受的盐。
[0006] 本发明的另一个目的是提供含有通式I的化合物作为有效成分，以及一种或多种 药学上可以接受的载体，赋形剂或稀释剂的药物组合物。
[0007] 本发明的又一个目的是提供所述含芳香胺的硫脲类化合物在抗肿瘤方面的应用。
[0008] 一种含芳胺结构的硫脲类化合物，其包括具有通式I化合物或其药学上可接受的 盐：
[0009]
【权利要求】
1. 一种含芳胺结构的硫脲类化合物，其特征在于：包括具有通式I化合物或其药学上 可接受的盐：
其中，札选自 H，c「c8 的烷基，卤素，-cf3，-ocf3, -no2, -cn, r2o-，-so2nh2, _NHS02R3，_NR4R5 ，-CONR6R7, -C00R8, R9C0-以及它们的二取代或三取代的组合，其中R2，R3, R4, R5, R6) R7，R8，R9分 别为 H 或 CfQ 的烃基；L 选自-NHR1Q、-NHORn、-NR12R13-
其中R10, Rn, R12, R13分别为H或C「C8的烷基、环烷基或芳基。
2.根据权利要求1所述的含芳胺结构的硫脲类化合物，其特征在于：所述&选自 H, CrC4 的烷基，F，CI，CF3, OCF3, CN, R20, NHS02R3，NR4R5, CONR6R7, C00R8, R9C0 以及它们的二取 代或三取代的组合，其中R2，R3, R4) R5) R6, Rt, R8, R9分别为H或C「C4的烷基；R1Q，Rn, R12, R13分 别为H或q-C；的烷基、环烷基、芳基。
3.根据权利要求2所述的含芳胺结构的硫脲类化合物，其特征在于：所述药学上可接 受的盐选自：盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，三氟甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，1-萘磺 酸，2-萘磺酸，乙酸，三氟乙酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，乳酸，草酸，琥珀酸，富马酸，马来 酸，苯甲酸，水杨酸，苯乙酸和杏仁酸所生成的药学上可以接受的盐，或者这些盐的溶剂合 物。
4.根据权利要求3所述的含芳胺结构的硫脲类化合物，其特征在于：所述溶剂合物为 水合物。
5.根据权利要求4所述的含芳胺结构的硫脲类化合物，其特征在于：所述化合物选 自： 1-(4-氯苯基）-3-{4-[2-(甲基氨甲酰基）吡啶-4-氨基]苯基}硫脲（JYD01) 1_ (3_ 二氟甲基-4-氟苯基）_3_ {4-[2-(甲基氨甲酰基）卩比唳-4-氨基]苯基}硫脲 (JYD02) 1-(3-三氟甲基-4-氯苯基）-3-{4-[2-(甲基氨甲酰基）吡啶-4-氨基]苯基}硫脲 (JYD03) 1-(3-三氟甲基苯基）-3-{4-[2-(甲基氨甲酰基）吡啶-4-氨基]苯基}硫脲（JYD04) 1_ (3_氯-4-氟苯基）_3_ {4-[2-(甲基氨甲酰基）卩比唳-4-氨基]苯基}硫脲（JYD05) 1_(3，4-二氟苯基）-3_{4-[2_(甲基氨甲酰基）卩比唳-4-氨基]苯基}硫脲（JYD06) 1_ (3_ 二氟甲基苯基）_3_ {4-[2-(异丙氨甲酰基）卩比唳-4-氨基]苯基}硫脲（JYD07) 1_ (3_ 二氟甲基-4-氯苯基）_3_ {4-[2-(异丙氨甲酰基）卩比唳-4-氨基]苯基}硫脲 (JYD08) 1-(3，4-二氟苯基）_3_ {4-[2-(异丙氨甲酰基）卩比唳-4-氨基]苯基}硫脲（JYD09) 1-(3，5-双二氟甲基苯基）_3_ {4-[2-(异丙氨甲酰基）卩比唳-4-氨基]苯基}硫脲 (JYD10) 1-(3, 5-双二氟甲基苯基）-3_{4-[2_(甲基氨甲酰基）卩比唳-4-氨基]苯基}硫脲 (JYD11) 1_ (3_氯-4-氟苯基）_3_ {4-[2-(异丙氨甲酰基）卩比唳-4-氨基]苯基}硫脲（JYD12) 1_ (3_氯-4-氟苯基）_3_ {4-[2-(环丙氨甲酰基）卩比唳-4-氨基]苯基}硫脲（JYD13) 1-(3-三氟甲基-4-氯苯基）-3-{4-[2-(环丙氨甲酰基）吡啶-4-氨基]苯基}硫脲 (JYD14) 1_(3，5-双二氟甲基苯基）-3_{4-[2_(环丙氨甲酰基）卩比唳-4-氨基]苯基}硫脲 (JYD15) 1-(3，4-二氟苯基）_3_ {4-[2-(环丙氨甲酰基）卩比唳-4-氨基]苯基}硫脲（JYD16) 1_(3_ 二氟甲基-4-氟苯基）-3_{4-[2_(环丙氨甲酰基）卩比唳-4-氨基]苯基}硫脲 (JYD17) 1_ (3_ 二氟甲基苯基）_3_ {4-[2-(环丙氨甲酰基）卩比唳-4-氨基]苯基}硫脲（JYD18) 1_ (3_ 二氟甲基-4-氟苯基）_3_ {4-[2-(异丙氨甲酰基）卩比唳-4-氨基]苯基}硫脲 (JYD19) 1-(3-三氟甲基-4-氯苯基）-3-{4-[2-(环己氨甲酰基）吡啶-4-氨基]苯基}硫脲 (JYD20) 1_(3_氯-4-氟苯基）-3_{4-[2_(环己氨甲酰基）卩比唳-4-氨基]苯基}硫脲（JYD21) 1_(3，5-双二氟甲基苯基）-3_{4-[2_(环己氨甲酰基）卩比唳-4-氨基]苯基}硫脲 (JYD22) 1-(3-三氟甲基-4-溴苯基）-3-{4-[2-(环己氨甲酰基）吡啶-4-氨基]苯基}硫脲 (JYD23) 1-(3-三氟甲基-4-溴苯基）-3-{4-[2-(甲基氨甲酰基）吡啶-4-氨基]苯基}硫脲 (JYD24) 1-(3-三氟甲基-4-溴苯基）-3-{4-[2-(异丙氨甲酰基）吡啶-4-氨基]苯基}硫脲 (JYD25) 1-(3-三氟甲基-4-溴苯基）-3-{4-[2-(环丙氨甲酰基）吡啶-4-氨基]苯基}硫脲 (JYD26) 1_(3，4-二氟苯基）_3_ {4-[2-(环己基氨甲酰基）卩比唳-4-氨基]苯基}硫脲（JYD27) 1-(4-三氟甲氧基苯基）-3-{4-[2-(环己基氨甲酰基）吡啶-4-氨基]苯基}硫脲 (JYD28) 1-(3-氯-4-氟苯基）-3-{4-[2-(批咯啉-1-甲酰基）吡啶-4-氨基]苯基}硫脲 (JYD29) 1-(3，5-双三氟甲基苯基）-3-{4-[2-(吡咯啉-1-甲酰基）吡啶-4-氨基]苯基}硫 脲（JYD30) 1-(4-溴-3-三氟甲基苯基）-3-{4-[2-(卩比咯啉-1-甲酰基）吡啶-4-氨基]苯基} 硫脲（JYD31) 1-(4-三氟甲氧基苯基）-3-{4-[2-(吡咯啉-1-甲酰基）吡啶-4-氨基]苯基}硫脲 (JYD32) 1-(4-氯-3-三氟甲基苯基）-3-{4-[2-(卩比咯啉-1-甲酰基）吡啶-4-氨基]苯基} 硫脲（JYD33) 1- (3，4- 二氟苯基）-3- {4- [2-(卩比咯啉-1-甲酰基）卩比唳-4-氨基]苯基}硫脲 (JYD34) 1-(4-三氟甲氧基苯基）-3-{4-[2-(环丙氨甲酰基）吡啶-4-氨基]苯基}硫脲 (JYD35) 1-(4-三氟甲氧基苯基）-3-{4-[2-(异丙氨甲酰基）吡啶-4-氨基]苯基}硫脲 (JYD36) 1-(4-三氟甲氧基苯基）-3-{4-[2-(甲胺基甲酰基）吡啶-4-氨基]苯基}硫脲 (JYD37) 1_(3_ 二氟甲基-4-氟苯基）-3_{4-[2_(环己氨甲酰基）卩比唳-4-氨基]苯基}硫脲 (JYD38)。
6.权利要求1?5所述的含芳胺结构的硫脲类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
7. -种药物组合物，含有权利要求1-5中任意一种所述的含芳胺结构的硫脲类化合 物，以及载体或赋形剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物为固体口服制剂、 液体口服制剂或注射剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于：所述固体及液体口服制剂包括： 片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂，所述制剂包括注射用水 针、注射用粉针及小输液；所述药物组合物还包括药学或食品学上可接受的辅料及填充剂、 黏合剂、崩解剂，其中，所述的药学或食品学上可以接受的辅料及填充剂包括乳糖、蔗糖、糊 精、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、微晶纤维素的一种或多 种的混合物；所述的黏合剂包括淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素、羟丙基纤维 素、甲基纤维素、聚乙二醇、药用乙醇、水的一种或多种的混合物；所述的崩解剂包括淀粉、 交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟甲基纤维素钠、羟丙纤维素、泡腾崩解剂的一 种或多种的混合物。
10. 一种制备权利要求1-5中任意一种所述的含芳胺结构的硫脲类化合物的方法，其 特征在于：包括如下步骤：
(1)2-吡啶甲酸在DMF存在下与氯化亚砜反应得到4-氯-2-吡啶甲酰氯，接着和甲醇 反应得到4-氯-2-吡啶甲酸甲酯；4_氯-2-吡啶甲酸甲酯与HL反应得到化合物V，HL为 L和Η形成的酸，L选自以下几种中的一种： L = NHRt0. NHOR,,, NRt2R|3.
其中R1(l，Rn, R12, R13分别为H或Q-C；的烷基、环烷基、芳基； (2)化合物V与对乙酰氨基苯胺缩合，然后经水解去乙酰化反应得到相应的化合物 VI； (3)化合物II在三乙烯二胺存在下与二硫化碳加成得到化合物III，化合物III在固体光 气的存在下，脱去硫化氢得到化合物IV ； (4)化合物IV与化合物VI在有机溶剂中反应得到具有通式I的化合物，该化合物与相 应的酸反应得到通式I的化合物其药学上可以接受的盐。
【文档编号】A61K31/44GK104045598SQ201410235942
【公开日】2014年9月17日 申请日期:2014年5月29日 优先权日:2014年5月29日
【发明者】姚建文, 孔祥凯, 陈静, 王成鹏, 张国营 申请人:烟台大学