组合物在制备改善骨质疏松产品中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种组合物在制备改善骨质疏松产品中的应用，该组合物包括海藻类物质和酶抑制剂。本发明组合物能够增加去势大鼠的股骨骨密度和股骨中的矿物含量，改善大鼠的骨质疏松情况；本发明的海藻类物质来源广泛、价格低廉；用本发明组合物制备得到的改善骨质疏松产品具有增加骨密度和矿物含量、促进骨骼发育的功效，该改善骨质疏松产品起效快、吸收好、作用缓和、量效关系明显、无毒无副作用，可制备成多种口服形式，便于患者使用，为患者提供了一种更-安全有效的改善骨质疏松产品。
【专利说明】组合物在制备改善骨质疏松产品中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药保健领域，特别是涉及一种组合物在制备改善骨质疏松产品中的 应用。
【背景技术】
[0002] 骨质疏松，也叫骨质疏松症（osteoporosis, 0P)是由多种原因引起的以单位体积 内骨组织量减少，骨组织显微结构退化或破坏为特点，导致骨脆性增高及骨折危险性增加 的一种全身性代谢性骨病变。它的基本病理机理是骨代谢过程中骨吸收和骨形成的偶联出 现缺陷，导致人体内的钙磷代谢不平衡，使骨密度逐渐减少而引起的临床症状。在多数骨质 疏松中，骨组织的减少主要由于骨吸收增多所致。发病多缓慢，个别较快，以骨骼疼痛、易于 骨折为特征，生化检查基本正常。病理解剖可见骨皮质菲薄，骨小梁稀疏萎缩，类骨质层不 厚。
[0003] 骨质疏松症一般分两大类，即原发性骨质疏松症和继发性骨质疏松症。原发性骨 质疏松症又可分为绝经后骨质疏松症和老年性骨质疏松症。女性的发病率远高于男性，为 2 一般女性从40岁开始，男性从50岁以后，骨吸收大于骨形成。其发病率在地理 分布上虽有不同，但明显与人种有关。该病多见于白种人，其次为黄种人，黑种人较少。寒 冷地带因日照较少，发病率也稍高。据统计，目前我国骨质疏松症患者约8400万，占总人口 的6%，老年人患病率男性为60. 72%，女性为90. 47%。患者周身骨痛，以脊椎、骨盆区及骨 折处为主，呈持续性痛，且与骨质疏松程度相平行，蹬楼或体位改变时尤甚。久病下肢肌肉 萎缩，脊椎压缩性骨折，致身长缩短；胸廓畸形，肺活量减少，严重的可影响心肺功能。
[0004] 目前防治骨质疏松症的药物主要有雌激素、降钙素（如去氢孕嗣、倍美力片和利 维爱等）、二磷酸盐（如福善美、骨麟、邦得林和吉力舒宁）、钙制剂（包括有逸得乐、凯思 立，钙尔奇D、乐力、葡萄糖酸钙口服液、龙昌钙+D 口服液、劲得钙、巨能钙和超微钙）及维 生素 D类（如法能（1 α -羟基维生素 D3)、罗钙全（钙三醇）、萌格旺（阿法骨化醇）、立庆 (阿法骨化醇片））等。其中雌激素服药时间较长，同时可能引发乳腺癌及子宫内膜癌，长期 应用毒副作用较大。降钙素对骨质疏松症有一定疗效，但价格昂贵，难以为广大患者接受。 钙制剂及维生素 D类的吸收效果不好，发挥不了显著的作用，而且长期使用或服用不当可 能导致结石。
[0005] 因此，寻找一种组合物能够安全、有效地应用于制备改善骨质疏松产品迫在眉睫。
【发明内容】
[0006] 针对现有技术中存在的技术缺陷，本发明的目的是提供一种组合物在制备改善骨 质疏松产品中的应用。所述组合物包括海藻类物质和酶抑制剂，所述酶抑制剂在所述组合 物中的质量百分含量不低于〇. 001% ;所述海藻类物质为天然海藻糖类或海藻酸或海藻酸 盐中的一种或几种的混合物；所述酶抑制剂为分解海藻类物质的酶的抑制剂。
[0007] 所述天然海藻糖类为海藻糖或海藻多糖中的一种或两种的混合物，还包括所述天 然海藻糖类的含水化合物及异构体。
[0008] 所述酶抑制剂包括有效霉素、己唑醇、海藻唑啉、2R，5R-二羟甲基-3R，4R-二羟基 批咯、海藻糖抑素、Salbostatin、Suidatrestin或MDL25637中的一种或几种的混合物。
[0009] 所述海藻酸盐包括海藻酸钠、海藻酸钾或海藻酸钙中的一种或几种的混合物。 [0010] 所述产品为改善骨质疏松的保健品或药物，所述组合物为保健活性成分或药物活 性成分。
[0011] 所述保健品或药物为片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂或口服液。
[0012] 所述产品还可以是含有所述组合物的功能食品。
[0013] 所述功能食品为含片、固体饮料或液体饮料。
[0014] 组合物是由粉状海藻类物质和酶抑制剂直接混合均匀制成的粉状组合物。
[0015] 组合物是由海藻类物质溶液和酶抑制剂溶液混合、或将粉状组合物溶解制成的液 体组合物。
[0016] 实验证明，本发明组合物能够增加去势大鼠的股骨骨密度和股骨中的矿物含量， 改善大鼠的骨质疏松情况；本发明的海藻类物质来源广泛、价格低廉，制成多种口服形式产 品的生产工艺简单；用本发明的组合物制备得到的改善骨质疏松产品具有增加骨密度和矿 物含量、促进骨骼发育的功效，该改善骨质疏松产品起效快、吸收好、作用缓和、量效关系明 显、无毒无副作用，可制备成多种口服形式，便于患者服用，为患者提供了一种更安全有效 的改善骨质疏松产品。
【具体实施方式】
[0017] 本发明的改善骨质疏松组合物包括海藻类物质和酶抑制剂，组合物中酶抑制剂的 质量百分含量不低于0.001%。其中，
[0018] 用于本发明中的海藻类物质包括海藻糖、海藻多糖、海藻酸钠、海藻酸钙、海藻酸 钾、海藻酸。其中：
[0019] 海藻糖是由两个葡萄糖分子以1，1-糖苷键构成的非还原性糖，其有三种异构体 即海藻糖（α，α )、异海藻糖（β，β )和新海藻糖（α，β )，商购的海藻糖为这三种异构体 的混合物，可不做区分，其中主要为海藻糖（α，α)。海藻糖在自然界中许多可食用动植物 及微生物体内都广泛存在，如人们日常生活中食用的蘑菇类、海藻类、豆类、虾、面包、啤酒 及酵母发酵食品中海藻糖含量较高。海藻糖对生物体具有神奇的保护作用，是由于该化合 物在高温、高寒、高渗透压及干燥失水等恶劣环境条件下在细胞表面能形成独特的保护膜， 有效地保护蛋白质分子不变性失活，从而维持生命体的生命过程和生物特征。许多对外界 恶劣环境表现出非凡抗逆耐受力的物种，都与它们体内存在大量的海藻糖有直接关系。这 一独特的功能特性，使得海藻糖除了可以作为蛋白质、酶、疫苗和其他生物制品的优良活性 保护剂以外，还是保持细胞活性、保湿类化妆品的重要成分，更可作为防止食品劣化、保持 食品新鲜风味、提升食品品质的独特食品配料，大大拓展了该化合物作为天然食用甜味糖 的功能。海藻多糖与海藻糖类似，均为安全、可靠的天然海藻糖类。
[0020] 海藻酸（Alginic acid)为淡黄色粉末，几乎无味。是由单糖醛酸线性聚合而成的 多糖。海藻酸主要来源于褐藻，如海带、马尾藻、泡叶藻、巨藻等。海藻酸目前用于制药领域 的粘合剂和崩解剂。海藻酸钠、海藻酸钙、海藻酸钾等与海藻酸类似，为海藻酸的无机盐。
[0021] 在本发明中含水或不含水的上述海藻类物质均可使用。在本发明中，可以使用所 罗列的海藻类物质中的一种，也可以将多种混合使用。
[0022] 可用于本发明中的酶抑制剂包括有效霉素、己唑醇、海藻唑啉（trehazolin)、 2R, 5R-二轻甲基，3R, 4R-二轻基批咯（DMDP)、海藻糖抑素（trehalostatin)、Salbostatin、 Suidatrestin、Trehalin和MDL25637中的任一种或多种物质的组合，或是这些物质的类似 物及其混合物，或是能够产生所述物质的可直接利用的本体（包括微生物、植物），如能产 生有效霉素的吸水链霉菌，可产生己唑醇的生物体。其中：
[0023] 有效霉素（Validamycin，即井冈霉素，有八种有效霉素 A-Η异构体存在）是一种放 线菌产生的化合物，是具有选择作用的杀菌抗生素，易被菌体细胞吸收并在其内迅速传导， 通过抑制某种酶影响糖类在细菌体内的代谢，干扰和抑制菌体细胞生长和发育。由吸水链 霉菌井R变种（Streptomyces hygroscopicus var. jinggangensis)产生的水溶性葡萄糖苷 类混合物，对水稻纹枯菌活性最强。其中有效霉素 A异构体纯品为白色粉末，无一定熔点， 95?100°C软化，130?135°C分解，易溶于水，对大鼠急性口服LD5(l>20g/kg，对蜜蜂和其他 益虫无毒，易被菌体细胞吸收并在菌体内传导，干扰和抑制菌体细胞正常生长发育，从而起 到治疗作用。在本发明中，可以使用某一种异构体或几种异构体的混合物，商购的有效霉素 中主要是有效霉素 A。
[0024] 己唑醇具有内吸性，能有效防治子囊菌、担子菌和半知菌引起的病害，尤其对担子 菌和子囊菌引起的病害如白粉病、锈病、黑星病、褐斑病、炭疽病、纹枯病、稻曲病等有较好 的预防和治疗作用。海藻唑啉有杀虫、抗真菌活性，是海藻糖苷酶强的特异性抑制剂。有效 霉素、己唑醇和海藻唑啉及其他几种都是酶抑制剂，目前用于防治水稻纹枯病和稻曲病，麦 类纹枯病，棉花、人参、豆类和瓜类立枯病，玉米大斑病、小斑病；同时可用于蝗虫等有害昆 虫的防治。
[0025] 以上海藻类物质和酶抑制剂均可商购获得。
[0026] 在本发明中，虽然该海藻类物质普遍存在于日常食用的食物中，也作为一种安全 可靠的天然糖类用来为食品调味，但发明人还是意外地发现了其不同以往的功用，即该海 藻类物质具有改善骨质疏松的功效。通常该海藻类物质被食入人体后，在胃和肠道中的酶 的作用下会被分解为葡萄糖，进而通过肠道被人体吸收；然而本发明将海藻类物质和这种 酶（分解海藻类物质的酶）的酶抑制剂组合使用，该组合物被服入人体内，酶抑制剂首先与 胃肠中该酶结合以保证海藻类物质不被分解，从而使海藻类物质以其自身形式（而不是被 分解后的形式）进入肠道发挥改善骨质疏松的作用。
[0027] 本发明中，可将粉状海藻类物质与酶抑制剂直接混合均匀形成粉状组合物，或由 海藻类物质溶液和酶抑制剂溶液混合制成液体组合物，或将粉状组合物溶解制成液体组合 物。进一步可按常规方法利用该粉状组合物或液体组合物制成片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、 口服液等保健品或药品，还可以制成含片、固体饮料和液体饮料等功能食品。
[0028] 以下结合具体实施例，更具体地说明本发明的内容，并对本发明作进一步阐述，但 这些实施例绝非对本发明有任何限制。本领域技术人员在本说明书的启示下对本发明实施 例中所作的任何变动都将属于本发明权利要求书的范围内。
[0029] 实施例中所用到的生物材料的来源是广泛的，任何不违反法律和道德伦理能够获 取的生物材料都可以按照实施例中的提示替换使用。所用方法如无特别说明均为常规方 法。如无特别说明，各实施例中相同名称的材料或试剂内容相同。
[0030] 实施例1、本发明组合物的组合方式
[0031] 分别按表1中海藻类物质和酶抑制剂的重量配比称取相应的原料，直接混合形成 粉状组合物，或混合后再溶于水制成组合物溶液。实施例的有效霉素可以是有效霉素 A-H 中的一种或多种的混合物（使用不同异构体对酶的抑制效果无差异），主要是有效霉素 A ; 海藻糖为海藻糖（α，α )、异海藻糖（β，β )和新海藻糖（α，β )的混合物。
[0032] 表1本发明组合物的组合方式
[0033]
【权利要求】
1. 组合物在制备改善骨质疏松产品中的应用，所述组合物包括海藻类物质和酶抑制 齐IJ，所述酶抑制剂在所述组合物中的质量百分含量不低于〇. 001 % ;所述海藻类物质为天然 海藻糖类或海藻酸或海藻酸盐中的一种或几种的混合物；所述酶抑制剂为分解海藻类物质 的酶的抑制剂。
2. 根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述天然海藻糖类为海藻糖或海藻多糖中 的一种或两种的混合物，还包括所述天然海藻糖类的含水化合物及异构体。
3. 根据权利要求1或2所述应用，其特征在于，所述酶抑制剂包括有效霉素、己唑醇、 海藻唑啉、2R, 5R-二轻甲基-3R, 4R-二轻基批咯、海藻糖抑素、Salbostatin、Suidatrestin 或MDL25637中的一种或几种的混合物。
4. 根据权利要求1或2或3所述应用，其特征在于，所述海藻酸盐包括海藻酸钠、海藻 酸钾或海藻酸钙中的一种或几种的混合物。
5. 根据权利要求1至4任一所述应用，其特征在于，所述产品为改善骨质疏松的保健品 或药物，所述组合物为保健活性成分或药物活性成分。
6. 根据权利要求5所述应用，其特征在于，所述保健品或药物为片剂、胶囊剂、散剂、颗 粒剂或口服液。
7. 根据权利要求1至4任一所述应用，其特征在于，所述产品还可以是含有所述组合物 的功能食品。
8. 根据权利要求7所述应用，其特征在于，所述功能食品为含片、固体饮料或液体饮 料。
9. 根据权利要求1至8任一所述应用，其特征在于，组合物是由粉状海藻类物质和酶抑 制剂直接混合均匀制成的粉状组合物。
10. 根据权利要求1至9任一所述应用，其特征在于，组合物是由海藻类物质溶液和酶 抑制剂溶液混合、或将粉状组合物溶解制成的液体组合物。
【文档编号】A61K31/734GK104208696SQ201410240055
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2014年5月30日 优先权日:2013年5月30日
【发明者】张成岗, 李志慧, 李 雨 申请人:苏州科景生物医药科技有限公司, 平湖科景生物医药科技有限公司, 北京百乐宁生物技术有限公司