一种异甘草酸镁冻干粉针剂及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种异甘草酸镁冻干粉针剂及其制备方法。该粉针剂包括异甘草酸镁10-25份、甘露醇5-10份、醋酸钠3-10份、乳糖5-10份。其冷冻干燥分预冻阶段、一次干燥阶段及二次干燥阶段3个阶段，整个冻干时间低于20h。本发明异甘草酸镁冻干粉针制剂辅料种类及用量少，工艺参数易于控制，工艺路线简单，冻干时间短，操作方便，重现性好，所得产品有关物质低，质量可控，冻干品复溶后澄明度好，成形性良好。质量稳定可控，易于实现产业化生产，并能产生可观的经济和社会效益。
【专利说明】一种异甘草酸镁冻干粉针剂及其制备方法 发明领域
[0001] 本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种异甘草酸镁冻干粉针剂及其制备方法。
[0002] 发明背景
[0003] 病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的常见传染病，传染性强、发病率高，且病因病 机和症状比较复杂，变化多端，治疗难愈，严重危害人们的身体健康。甘草酸具有广泛抗炎 抗过敏作用，并具有免疫调节作用，可通过抗炎、免疫两条途径达到较理想的防治慢性肝炎 作用。长期临床实践证明，甘草酸制剂静脉给药是当前治疗慢性肝炎的有效方式，可明显降 低血清转氨酶，改善肝脏炎症，实现e系统的转换，稳定e抗体阴性。
[0004] 异甘草酸镁是天然甘草酸α体的镁盐，多种药效学研究表明，其抗炎、抗肝细胞 损害及降酶效果明显优于天然甘草酸，结合构-效关系分析提示异甘草酸镁抗肝损害疗效 比目前甘草酸制剂的疗效更为显著。同时，由于肝炎多为慢性疾病，需长期用药，传统的甘 草酸制剂长期应用之后容易引起一些特殊患者的钠潴留，导致高血压等副作用的发生。异 甘草酸镁是一种新型的化合物，可有效地降低钠潴留的发生率。
[0005] 异甘草酸镁作为一种新型保肝药物，目前已有注射液剂型，但由于异甘草酸 镁在水中微溶，且镁属碱土金属，镁离子易发生水合反应，形成难溶于水的大分子状态 [Mg(0H)2];同时异甘草酸是大分子弱酸，成盐后在水溶液中易受pH的影响析出低水溶性 的游离酸。在溶液配制过程中，药物溶液pH值降低到5. 0以下后，即析出弱酸性游离异甘 草酸沉淀；而pH值升高到10. 0以上后，溶液中的镁离子易发生水合反应，形成难溶于水的 大分子状态[Mg(0H)2]。
[0006] 现有技术提供异甘草酸镁粉针剂，一般采用增溶剂，主药含量较高，但冻干周期较 长，普遍大于33h，导致制剂过程中生产成本大，不宜推广使用。
[0007] 本发明提供了一种处方简单、操作方便、冻干工艺简单、质量可控、产品有关物质 低及重现性好的异甘草酸镁冻干粉针剂及其制备方法。。
【发明内容】
[0008] 本发明提供一种新的异甘草酸镁冻干粉针剂及其制备方法。本发明所提供的异甘 草酸镁冻干粉针剂有关物质低，稳定性好，质量可控，成型性良好，冻干品复溶性好，冻前溶 液外观澄清，冻干粉针剂的澄明度好。
[0009] -方面，本发明提供一种异甘草酸镁冻干粉针剂，其包括异甘草酸镁、甘露醇和醋 酸钠，其中：所述的冻干粉针剂中还包括乳糖；其中，异甘草酸镁10-25份、甘露醇5-10份、 醋酸钠3-10份、乳糖5-10份。
[0010] 在其中一些实施方案，本发明所述的异甘草酸镁冻干粉针剂，其特征在于：所述的 冻干粉针剂包括异甘草酸镁25份、甘露醇5-8份、醋酸钠3-8份、乳糖5-8份。
[0011] 在另一些实施方案，本发明所述的异甘草酸镁冻干粉针剂，其中：所述的乳糖与甘 露醇的用量比为1:1。
[0012] 在另一些实施方案，本发明所述的异甘草酸镁冻干粉针剂，其中：所述的冻干粉针 剂中异甘草酸镁、甘露醇、醋酸钠与乳糖的用量比为25:8:5:8。
[0013] 在另一些实施方案，本发明所述的异甘草酸镁冻干粉针剂，其中：所述的冻干粉针 剂中异甘草酸镁、甘露醇、醋酸钠与乳糖的用量比为10:5:3:5。
[0014] 另一方面，本发明涉及一种本发明所述异甘草酸镁冻干粉针剂的制备方法，其中， 所述的制备方法包括：
[0015] (1)称取处方量的异甘草酸镁、醋酸钠、甘露醇和乳糖；
[0016] ⑵加入配液总量85 %的注射用水于配液罐中，投入物料，搅拌使完全溶解；
[0017] (3)调节pH，补充注射用水至全量，混合均匀，加入药用活性炭，搅拌吸附，脱炭；
[0018] (4)对中间体进行检测，合格后，药液经0. 2 μ m除菌过滤，再将药液移至灌装机百 级层流罩下经二次终端除菌滤过至药液桶内；
[0019] (5)灌装，半压塞，冷冻干燥；所述步骤5中的冷冻干燥分为预冻、一次干燥和二次 干燥三个阶段；预冻阶段：3个小时内将搁板温度降至_50±2°C，制品温度达_30±2°C后， 继续保温3?5小时，冷肼温度快速降至-50°C以下，箱内真空度为8-12Pa ;-次干燥阶 段：用不少于2. 5个小时将搁板温度缓慢升至-3±2°C，保温待制品冰晶完全消失后，继续 保温3?5小时；二次干燥阶段：2个小时内搁板温度升至40°C ±2°C左右，待制品温度达 37±2°C后，继续保温3?5小时。
[0020] 在其中一些实施方案，本发明所述的异甘草酸镁冻干粉针剂的制备方法，其中：步 骤2中保持配液罐中的溶液温度控制在30?45°C。
[0021] 在其中一些实施方案，本发明所述的异甘草酸镁冻干粉针剂的制备方法，其中： 步骤4中的二次终端除菌滤过采用0. 45 μ m微孔滤膜过滤、0. 22 μ m -次除菌滤器过滤及 0. 22 μ m二次终端除菌过滤。
[0022] 在其中一些实施方案，本发明所述的异甘草酸镁冻干粉针剂的制备方法，其中：所 述的冷冻干燥为：预冻阶段：3个小时内将搁板温度降至_50°C左右，制品温度达_30°C后， 继续保温4小时，冷肼温度快速降至-50°C以下，箱内真空度为10Pa ;-次干燥阶段：用2. 5 个小时将搁板温度缓慢升至_3°C，保温待制品冰晶完全消失后，继续保温4小时；二次干燥 阶段：2个小时内将搁板温度升至40°C左右，待制品温度达37°C后，继续保温4小时。
[0023] 下面对本发明作进一步的详细介绍：
[0024] 本领域技术人员知道，在质量稳定可控、满足临床需求的基础上，制剂的处方设计 应该遵循辅料种类及用量越少越好的原则，辅料少，就意味着生产操作时，可以减少配料步 骤，便于操作，同时可避免各种辅料带来的难以预料的副作用。由于原辅料来源少，就能减 少因原辅料带来的有关物质增加的可能。从而避免了因有关物质增加而给患者用药安全带 来的隐患及有效成分含量下降给患者带来的疗效问题。因此，在大量实验研究的基础上。本 领域技术人员确定了一种最简单的异甘草酸镁冻干粉针剂处方，并广为应用，该异甘草酸 镁冻干粉针制剂由异甘草酸镁、甘露醇和醋酸钠组成。由于辅料的种类少，一定程度上能降 低副作用发生的可能性。
[0025] 发明人长期致力于异甘草酸镁冻干制剂的研究，在大量的实验研究中意外地发 现，在现有的处方中加入适量乳糖，虽一定程度上有悖常规的制剂处方设计原则，但出乎意 料的是不但不会对制剂的稳定性和疗效产生不良影响，还能显著简化冻干工艺，克服了现 有技术存在的技术障碍。
[0026] 本领域技术人员通常认为，虽然现有技术公开了乳糖作为冻干制剂的赋形剂的应 用，但在冻干粉针内加入乳糖很容易引起某些安全隐患，因此，未能被广泛应用。而发明人 在本发明的处方中加入适量乳糖，意外的提高了冻干制剂整体的稳定性，大大缩短了冻干 周期，并简化了冻干步骤，使异甘草酸镁的制备工艺变得简易，降低了生产成本，减少了控 制难度，所得制剂稳定性较现有技术有显著改善。究其原因，一方面可能是乳糖与甘露醇及 异甘草酸镁之间具有某种特殊的协同作用，有益于提高制剂的稳定性，另一方面，可能是乳 糖的特殊结构，有益于主药的均匀分布，加快了冻干速度，使得冻干成型好，周期短。具体的 确切原因，还有待后续深入研究。此外，发明人也发现，乳糖的用量与冻干效果也有很大关 系，通常乳糖与甘露醇的用量比在3 :5_5 :3的范围内都能实现本发明。特别的，当乳糖与甘 露醇的用量为1 :1时，效果最佳，所制备的冻干粉针制剂外观饱满，质量均一，稳定性高，复 溶性好。
[0027] 此外，为了筛选出最佳的处方和工艺，发明人对制备方法的工艺参数上也相适应 的做了大量研究，具体如下：
[0028] ①瓶子清洗、灭菌
[0029] 中性硼硅玻璃管制注射剂瓶拆除外包装，将注射剂瓶放入洗瓶输送盘内，开启电 源，使注射剂瓶传至洗瓶机内，以纯化水、注射用水清洗洁净后置250°C百级净化热风循环 灭菌烘箱中60分钟，冷却，进入灌装室备用。
[0030] ②丁基橡胶塞的清洗、灭菌
[0031] 将胶塞放入全自动胶塞清洗机内，用注射用水清洗至洁净；进行121°C，30分钟的 灭菌、冷却、干燥，进入灌装室备用。
[0032] ③铝塑组合盖的灭菌
[0033] 铝塑盖拆除外包装，置于110°C烘箱中灭菌90分钟，冷却，备用。
[0034] ④药液的配制（包括4个步骤）
[0035] (1)称取处方量的异甘草酸镁、醋酸钠、甘露醇和乳糖；
[0036] (2)加入配液总量85%的注射用水于配液罐中，投入物料，搅拌使完全溶解；优选 先加入配液总量85%的注射用水于配液灌中，再加入醋酸钠搅拌使完全溶解；依次加入称 量好的异甘草酸镁原料药、甘露醇和乳糖，搅拌使完全溶解成澄明溶液；
[0037] 该步骤中控制配液罐中的溶液温度控制在30?45°C，能够有助于保证冻干制剂 的稳定性，并进一步提供试验例如下：
[0038] 试验方法：精密称取表1中各处方量的异甘草酸镁、醋酸钠和甘露醇。分别加入各 配液总量85%的注射用水于烧杯中，再加入醋酸钠，搅拌使其完全溶解，按下表处方控制好 温度，再加入上述已称量好的异甘草酸镁，搅拌至异甘草酸镁完全溶解，观察其溶解情况， 最后加入各处方量的甘露醇，继续搅拌至溶液呈澄明溶液，然后将各处方项下的溶液平分 成两份，一份置于冰箱冷藏室（l〇°C )过夜；另一份置于室温下过夜，分别于24小时后观察 各药液有无晶体析出，结果见表1。
[0039] 表1异甘草酸镁溶解情况
[0040]
【权利要求】
1. 一种异甘草酸镁冻干粉针剂，其包括异甘草酸镁、甘露醇和醋酸钠，其中：所述的冻 干粉针剂中还包括乳糖；其中，异甘草酸镁10-25份、甘露醇5-10份、醋酸钠3-10份、乳糖 5-10 份。
2. 根据权利要求1所述的异甘草酸镁冻干粉针剂，其特征在于：所述的冻干粉针剂包 括异甘草酸镁25份、甘露醇5-8份、醋酸钠3-8份、乳糖5-8份。
3. 根据权利要求2所述的异甘草酸镁冻干粉针剂，其中：所述的乳糖与甘露醇的用量 比为1:1。
4. 根据权利要求1-3任一项所述的异甘草酸镁冻干粉针剂，其中：所述的冻干粉针剂 中异甘草酸镁、甘露醇、醋酸钠与乳糖的用量比为25:8:5:8。
5. 根据权利要求1-3任一项所述的异甘草酸镁冻干粉针剂，其中：所述的冻干粉针剂 中异甘草酸镁、甘露醇、醋酸钠与乳糖的用量比为10:5:3:5。
6. -种如权利要求1-5任一项所述异甘草酸镁冻干粉针剂的制备方法，其中，所述的 制备方法包括： (1) 称取处方量的异甘草酸镁、醋酸钠、甘露醇和乳糖； (2) 加入配液总量85%的注射用水于配液罐中，投入物料，搅拌使完全溶解； (3) 调节pH，补充注射用水至全量，混合均匀，加入药用活性炭，搅拌吸附，脱炭； (4) 对中间体进行检测，合格后，药液经0. 2 μ m除菌过滤，再将药液移至灌装机百级层 流罩下经二次终端除菌滤过至药液桶内； (5) 灌装，半压塞，冷冻干燥；所述步骤5中的冷冻干燥分为预冻、一次干燥和二次干燥 三个阶段；预冻阶段：3个小时内将搁板温度降至_50±2°C，制品温度达_30±2°C后，继续 保温3?5小时，冷肼温度快速降至-50°C以下，箱内真空度为8-12Pa ;-次干燥阶段：用不 少于2. 5个小时将搁板温度缓慢升至-3±2°C，保温待制品冰晶完全消失后，继续保温3? 5小时；二次干燥阶段：2个小时内搁板温度升至40°C ±2°C左右，待制品温度达37±2°C 后，继续保温3?5小时。
7. 根据权利要求6所述的异甘草酸镁冻干粉针剂的制备方法，其中：步骤2中保持配 液罐中的溶液温度控制在30?45°C。
8. 根据权利要求6所述的异甘草酸镁冻干粉针剂的制备方法，其中：步骤4中的二次 终端除菌滤过采用〇. 45 μ m微孔滤膜过滤、0. 22 μ m-次除菌滤器过滤及0. 22 μ m二次终端 除菌过滤。
9. 根据权利要求6所述的异甘草酸镁冻干粉针剂的制备方法，其中：所述的冷冻干燥 为：预冻阶段：3个小时内将搁板温度降至-50°C左右，制品温度达-30°C后，继续保温4小 时，冷肼温度快速降至_50°C以下，箱内真空度为10Pa ;-次干燥阶段：用2. 5个小时将搁 板温度缓慢升至_3°C，保温待制品冰晶完全消失后，继续保温4小时；二次干燥阶段：2个 小时内将搁板温度升至40°C左右，待制品温度达37°C后，继续保温4小时。
【文档编号】A61K47/26GK104042573SQ201410240244
【公开日】2014年9月17日 申请日期:2014年6月3日 优先权日:2014年6月3日
【发明者】李畅, 张倩, 刘慧松, 侯静 申请人:青岛市市立医院