用于治疗代谢障碍的甲酰胺化合物的制作方法
【专利摘要】本发明披露了甲酰胺化合物以及药物组合物和使用方法。一个实施方案是具有结构(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、D、J、Z、T、p、q、w和x如本申请中所述。在某些实施方案中，本申请披露的化合物活化AMPK通道，以及可用于治疗与代谢相关的障碍和病症。
【专利说明】用于治疗代谢障碍的甲酰胺化合物
[0001]本申请是中国发明专利申请(申请日:2009年4月22日；申请号:200980123855.0(国际申请号:PCT/US2009/041448);发明名称:用于治疗代谢障碍的甲酰胺化合物)的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求美国临时专利申请61/047，399 (2008年4月23日提交)；61/048,997(2008 年 4 月 3O 日提交)#1/0?, O35 (2008 年 5 月 I6 日提交)；61/054，934(2008年5月 21 日提交)；61/058，854(2008年6 月 4 日提交)；61/078，166(2008年7月3日提交)；61/078，180 (2008年7月3日提交)和61/078，209 (2008年7月3日提交)的较早提交日期的权 益，将所有申请以其全文引入本文作为参考。
【技术领域】
[0004]本公开一般地涉及化合物、药物组合物和所述化合物和含所述化合物的组合物的使用方法。更具体地，本公开涉及某些甲酰胺化合物及其药物组合物，和使用某些甲酰胺化合物治疗和预防代谢障碍如II型糖尿病、动脉粥样硬化和心血管疾病的方法。
【背景技术】
[0005]脂连蛋白(adiponectin)是专门在脂肪组织中表达和从脂肪组织分泌的蛋白质激素，是最丰富的脂肪特异性蛋白质。脂连蛋白涉及胰岛素敏感性组织中的葡萄糖和脂类代谢的调节。在一些胰岛素抵抗状态如肥胖症和2型糖尿病中以及在冠状动脉疾病、动脉粥样硬化和高血压患者中已经证实了降低的循环脂连蛋白水平。脂连蛋白水平与胰岛素敏感度、HDL(高密度脂蛋白)水平和胰岛素刺激的葡萄糖处置(insulin stimulated glucosedisposal)正相关和与肥胖以及葡萄糖、胰岛素和甘油三酯水平负相关。噻唑烷二酮药物(其通过活化过氧化物酶体增殖物激活受体Y (peroxisome proliferator-activatedreceptor-y)来增强胰岛素敏感度)提高人类的内源性脂连蛋白产生。
[0006]脂连蛋白在肝和骨骼肌中结合它的受体，由此活化5' -AMP-激活性蛋白激酶(AMPK)途径。脂连蛋白受体I和2是在骨骼肌和肝组织中发现的膜结合蛋白。由于是多底物酶(mult1-substrate enzyme) ,AMPK调节多种代谢过程,例如葡萄糖转换、糖酵解和脂类代谢。它充当细胞能量稳态(cellular energy homeostasis)的传感器以及响应于某些激素和肌收缩以及细胞内代谢性应激信号如运动、缺血、缺氧和营养缺乏而活化。一旦活化，AMPK开启分解代谢途径(例如脂肪酸氧化和糖酵解)和关闭消耗ATP的途径(例如脂肪生成)。脂连蛋白通过直接刺激脂细胞和肌肉中的葡萄糖摄取和通过提高肝和肌肉中的脂肪酸氧化而改善胰岛素敏感度，从而导致降低的循环脂肪酸水平和降低的细胞内甘油三酯含量。而且，脂连蛋白通过降低糖原合酶活性降低糖原浓度。脂连蛋白还起着预防炎症和动脉粥样硬化的作用。它抑制粘附分子在血管内皮细胞中的表达和从巨噬细胞产生细胞因子，从而抑制在动脉粥样硬化早期阶段中发生的炎症过程。
【发明内容】
[0007]所需要的是治疗与循环脂连蛋白水平相关的病症如II型糖尿病、动脉粥样硬化和心血管疾病的化合物、药物组合物及其使用方法。
[0008]本申请披露了具有结构式(I)的化合物及其可药用盐、前药和N-氧化物(及其溶
剂化物和水合物)
[0009]
【权利要求】
1.具有以下结构式的化合物或其可药用盐或者N-氧化物，
2.权利要求1的化合物，其中R1为H。
3.权利要求1的化合物，其中所述
4.权利要求1的化合物，其中V为O。
5.权利要求1的化合物，其中G为-CH2-。
6.权利要求1的化合物，其中G为-C(O)-。
7.权利要求1的化合物，其中R17为苯基，其任选取代有I或2个独立选自以下的取代基:-(C1-C3 烃基)、-(C1-C3 卤代烃基)、-C(O)OR7、-C(O)NR7R9、-NR8R9' -OR10、-C(O)R10、-S(0)0_2R10、-卤素、-NO2 和-CN0
8.药物组合物，其包含: 至少一种可药用载体、稀释剂或者赋形剂；和 权利要求1-7中的任意一项的化合物或其可药用盐、前药或者N-氧化物。
9.权利要求1-7中任意一项的化合物或其可药用盐或者N-氧化物在制备用于活化细胞中的AMPK通道的药物中的用途。
10.权利要求1-7中任意一项的化合物或其可药用盐或者N-氧化物在制备用于治疗和预防代谢障碍的药 物中的用途。
【文档编号】A61P9/00GK104016980SQ201410251477
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2009年4月22日 优先权日:2008年4月23日
【发明者】余家新, 鸿辉, 伊哈布.S.达维施, 徐香, 拉金德.欣格 申请人:里格尔药品股份有限公司