用于治疗i型糖尿病、ii型糖尿病、葡萄糖耐量降低或高血糖症的sglt-2抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及使用SGLT-2抑制剂治疗或预防一种或多种选自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低及高血糖症的病症。此外,本发明涉及一种预防或治疗代谢障碍及相关病症的方法。
【专利说明】用于治疗I型糖尿病、Μ型糖尿病、葡萄糖耐量降低或高血 糖症的SGLT-2抑制剂
[0001] 本申请是中国发明申请(发明名称:用于治疗I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐 量降低或高血糖症的SGLT-2抑制剂;申请号:201080007662. 1 ;申请日:2010. 02. 11)的分 案申请。
【技术领域】
[0002] 本发明涉及包含SGLT2抑制剂的药物组合物,其适于治疗或预防一种或多种尤其 选自I型糖尿病、Π 型糖尿病、葡萄糖耐量降低(impaired glucose tolerance)、空腹血糖 异常(impaired fasting blood glucose)及高血糖症的病症。
[0003] 此外,本发明涉及在有需要的患者中实现以下目的的方法:
[0004] -预防代谢障碍、减缓该代谢障碍的进展、延迟或治疗该代谢障碍;
[0005] -改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋 白 HbAlc ;
[0006] -预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、胰岛素抗性和/或代谢 综合征进展成II型糖尿病;
[0007] -预防选自糖尿病并发症的病症或障碍、减缓该病症或障碍的进展、延迟或治疗该 病症或障碍;
[0008] -降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增加、或促进降低体重和 /或身体脂肪;
[0009] -预防或治疗胰腺β细胞退化、和/或改善和/或恢复胰腺β细胞的功能、和/ 或恢复胰腺胰岛素分泌功能;
[0010] -预防、减缓、延迟或治疗由异位脂肪异常蓄积引起的疾病或病症;
[0011]-保持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抗 性;
[0012] -预防移植后新发作的糖尿病(N0DAT)和/或移植后的代谢综合征(PTMS)、减缓 这些病症进展、延迟或治疗这些病症;
[0013] -预防、延迟或减少N0DAT和/或PTMS相关并发症,包括微血管及大血管疾病及事 件、移植排斥、感染及死亡;
[0014] -治疗高尿酸血症及高尿酸血症相关病症;
[0015] -治疗或预防肾结石;
[0016] -治疗低钠血症;
[0017] 这些方法的特征在于给予包含如下文所定义的SGLT2抑制剂的药物组合物。
[0018] 此外,本发明涉及SGLT2抑制剂在制备用于上下文所述方法中的药物中的用途。
[0019] 本发明还涉及本发明的药物组合物在制备用于上下文所述方法中的药物中的用 途。 现有技术
[0020] II型糖尿病为日益流行的疾病,其因高频率的并发症而导致预期寿命显著缩短。 因为糖尿病相关的微血管并发症,Π 型糖尿病目前为工业世界中成人发作的目盲、肾衰竭 及截肢的最常见起因。此外,II型糖尿病的存在与心血管疾病的风险增加2至5倍有关。
[0021] 在疾病长期持续之后,大多数II型糖尿病患者的口服疗法最终失效,且变成胰岛 素依赖性,必须每天注射胰岛素且每日进行多次葡萄糖测量。
[0022] 英国前瞻性糖尿病研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study,UKPDS) 证明以二甲双胍、磺酰脲或胰岛素强化治疗仅产生有限的血糖控制改善(HbAlc差异为约 0.9%)。此外,即使在强化治疗组的患者中,血糖控制还随时间显著恶化,这归因于β细 胞功能退化所致。重要地,强化治疗不与大血管并发症(即心血管事件)的显著减少相关。 因此,许多II型糖尿病患者仍不能充分治疗,部分是因为现有抗高血糖疗法的长期功效、 耐受性及给药便利性的限制。
[0023] 疗法(例如一线或二线疗法和/或单一疗法或(初始或追加(add-on))组合疗 法)中常用的口服抗糖尿病药物包括(但不限于)二甲双胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈 (glinides)及α-葡萄糖苷酶抑制剂。
[0024] 治疗失败的高发生率为II型糖尿病患者中高比率的与长期高血糖症相关的并发 症或慢性损伤(包括微血管及大血管并发症,例如糖尿病性肾病、视网膜病变或神经病变、 或心血管并发症)的主要原因。
[0025] 因此,存在对具有与血糖控制相关、与疾病改善特性相关及与降低心血管发病率 及死亡率相关的良好功效同时显示改善的安全性状况的方法、药物及药物组合物的未满足 的需要。
[0026] SGLT2抑制剂代表一类用于治疗或改善II型糖尿病患者的血糖控制所研发 的新药物。吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物在现有技术中公开为SGLT2抑制剂,例如 公开于 TO01/27128、TO03/099836、TO2005/092877、TO2006/034489、TO2006/064033、 W02006/117359, W02006/117360, W02007/025943, W02007/028814, W02007/031548, TO2007/093610、TO2007/128749、TO2008/049923、TO2008/055870、W02008/055940 中。提出 吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物作为泌尿系统糖排泄诱导剂及作为治疗糖尿病的药物。
[0027] 在其它机理中,葡萄糖的肾脏过滤及再吸收有助于稳态血浆葡萄糖浓度,且因此 可用作抗糖尿病靶点。穿过肾上皮细胞再吸收过滤的葡萄糖将经位于小管的刷状缘膜 (brush-border membrane)中的钠依赖性葡萄糖共转运载体(SGLT)沿钠梯度进行。存在至 少三种表达模式以及物理化学特性不同的SGLT亚型。SGLT2仅表达于肾脏中,而SGLT1还 表现于如肠、结肠、骨骼及心肌的其他组织中。已发现SGLT3为肠间质细胞中的葡萄糖感应 器而不具有任何转运功能。其它相关但尚未表征的基因还可能进一步促进肾脏葡萄糖再吸 收。在血糖浓度正常的情形下,葡萄糖完全由肾脏中的SGLT再吸收,而肾脏的再吸收能力 在葡萄糖浓度大于10mM时饱和,从而导致糖尿("糖尿病")。此阈浓度可能因 SGLT2受抑 制而降低。在SGLT抑制剂根皮苷(phlorizin)的实验中已显示,抑制SGLT将部分抑制葡 萄糖自肾小球滤液再吸收至血液中,从而导致血糖浓度降低且导致糖尿。
[0028] 发明目的
[0029] 本发明的目的在于提供预防代谢障碍(尤其II型糖尿病)、减缓该代谢障碍的进 展、延迟或治疗该代谢障碍的药物组合物及方法。
[0030] 本发明的另一目的在于提供改善有需要的患者、尤其II型糖尿病患者的血糖控 制的药物组合物及方法。
[0031] 本发明的另一目的在于提供改善血糖控制不充分的患者的血糖控制的药物组合 物及方法。
[0032] 本发明的另一目的在于提供预防、减缓或延迟葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异 常(IFG)、胰岛素抗性和/或代谢综合征进展成II型糖尿病的药物组合物及方法。
[0033] 本发明的另一目的在于提供预防选自糖尿病并发症的病症或障碍、减缓该病症或 障碍的进展、延迟或治疗该病症或障碍的药物组合物及方法。
[0034] 本发明的另一目的在于提供在有需要的患者中降低体重或预防体重增加的药物 组合物及方法。
[0035] 本发明的另一目的在于提供具有高效的治疗代谢障碍的药物组合物,这些代谢障 碍尤其为糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)和/或高血糖症,该药物组合 物具有良好至极佳的药理学和/或药代动力学和/或物理化学特性。
[0036] 由上下文的描述及实施例,本领域技术人员将明了本发明的其它目的。
[0037] 发明概述
[0038] 在本发明范围内,现已令人惊奇地发现包含本文定义的SGLT2抑制剂的药物组合 物可有利地用于预防患者的代谢障碍、减缓该代谢障碍的进展、延迟或治疗该代谢障碍,尤 其改善患者的血糖控制。此开辟了治疗及预防II型糖尿病、超重、肥胖症、糖尿病并发症及 相近疾病状态的新的治疗可能性。
[0039] 因此,在第一方面中,本发明提供在有需要的患者中预防选自以下的代谢障碍、减 缓该代谢障碍的进展、延迟或治疗该代谢障碍的方法:1型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐 量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症、代谢综合征及 妊娠期糖尿病,其特征在于向患者给予上下文定义的SGLT2抑制剂。
[0040] 根据本发明的另一方面,提供在有需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血 浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbAlc的方法,其特征在于向患者给予上 下文定义的SGLT2抑制剂。
[0041] 本发明的药物组合物对于与葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素 抗性和/或代谢综合征相关的疾病或病症还可具有有价值的疾病改善特性。
[0042] 根据本发明的另一方面,提供在有需要的患者中预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐 量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抗性和/或代谢综合征进展成II型糖尿病的方 法,其特征在于向患者给予上下文定义的SGLT2抑制剂。
[0043] 通过使用本发明的药物组合物,可在有需要的患者中改善血糖控制,还可治疗与 血糖水平增加有关或由该增加引起的那些病症和/或疾病。
[0044] 根据本发明的另一方面,提供在有需要的患者中预防选自以下的病症或障碍、减 缓该病症或障碍的进展、延迟或治疗该病症或障碍的方法:糖尿病并发症,例如白内障及微 血管及大血管疾病,例如肾病、视网膜病变、神经病变、组织缺血、糖尿病足、动脉硬化、心肌 梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、中风、外周动脉阻塞性疾病、 心肌病、心力衰竭、心律失常及血管再狭窄,其特征在于向患者给予上下文定义的SGLT2抑 制剂。尤其可治疗糖尿病性肾病的一个或多个方面(例如过度灌注、蛋白尿及白蛋白尿)、 减缓其进展、或延迟或预防其发作。术语"组织缺血"尤其包含糖尿病性大血管病变、糖尿 病性微血管病变、伤口愈合异常及糖尿病性溃疡。术语"微血管及大血管疾病"及"微血管 及大血管并发症"在本申请中可互换使用。
[0045] 通过给药本发明的药物组合物且由于SGLT2抑制剂的活性,过量水平的血糖不会 转化成不溶的储存形式(如脂肪),而是经患者的尿排泄。在动物模型中,可见脂肪减少占 所观察到的体重降低的大部分,而未观察到身体水份或蛋白质含量的显著变化。因此,结果 为体重不增加或甚至体重降低。
[0046] 根据本发明的另一方面,提供在有需要的患者中降低体重和/或身体脂肪、或预 防体重和/或身体脂肪增加、或促进降低体重和/或身体脂肪的方法,其特征在于向患者给 予上下文定义的SGLT2抑制剂。
[0047] 本发明的药物组合物中的SGLT2抑制剂的药理学效应与胰岛素无关。因此,有可 能在不对胰腺β细胞产生额外损伤的情况下改善血糖控制。通过给药本发明的药物组合 物,可延迟或预防β细胞退化及β细胞功能降低,例如胰腺β细胞的细胞凋亡或坏死。此 夕卜,可改善或恢复胰腺细胞的功能,且增加胰腺β细胞的数量及大小。其显示可通过用本 发明的药物组合物处理,使高血糖症扰乱的胰腺β细胞的分化状态及增生正常化。
[0048] 根据本发明的另一方面,提供在有需要的患者中预防、减缓、延迟或治疗胰腺β 细胞退化和/或胰腺β细胞功能降低、和/或改善和/或恢复胰腺β细胞功能、和/或恢 复胰腺胰岛素分泌功能的方法,其特征在于向患者给予上下文定义的SGLT2抑制剂。
[0049] 通过给药本发明的药物组合物,可降低或抑制异位脂肪(ectopic fat)(尤其肝脏 的异位脂肪)的异常蓄积。因此,根据本发明的另一方面,提供在有需要的患者中预防、减 缓、延迟或治疗由异位脂肪(尤其肝脏的异位脂肪)的异常蓄积引起的疾病或病症的方法, 其特征在于向患者给予上下文定义的SGLT2抑制剂。由肝脏脂肪异常蓄积引起的疾病或病 症尤其选自:普通脂肪肝(general fatty liver)、非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪 变性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)、营养过度诱发的脂肪肝、糖尿病性脂 肪肝、酒精诱发的脂肪肝或中毒性脂肪肝。
[0050] 由此,本发明的另一方面提供在有需要的患者中保持和/或改善胰岛素敏感性和 /或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抗性的方法,其特征在于向患者给予上下文定 义的SGLT2抑制剂。
[0051] 根据本发明的另一方面,提供在有需要的患者中预防移植后新发作的糖尿病 (N0DAT)和/或移植后的代谢综合征(PTMS)、减缓这些病症进展、延迟或治疗这些病症的方 法。
[0052] 根据本发明的另一方面,提供在有需要的患者中预防、延迟或减少N0DAT和/或 PTMS相关并发症(包括微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染及死亡)的方法。
[0053] 本发明的药物组合物能够促进患者血清总尿酸盐含量的降低。因此,根据本发明 的另一方面,提供在有需要的患者中治疗高尿酸血症及高尿酸血症相关病症(例如痛风、 高血压及肾衰竭)的方法。患者可为糖尿病患者或非糖尿病患者。
[0054] 给予药物组合物增加葡萄糖的尿排泄。此渗透排泄及水释放的增加及尿酸盐含量 的降低对肾结石的治疗或预防是有益的。因此,在本发明的另一方面中,提供在有需要的患 者中治疗或预防肾结石的方法。
[0055] 根据本发明的另一方面,提供在有需要的患者中治疗的低钠血症、水潴留(water retention)及水中毒(water intoxication)的方法。通过给予本发明的药物组合物,有可 能通过对肾脏起作用逆转水潴留及与这些疾病及病症相关的电解质不平衡,来逆转低钠血 症、水潴留及水中毒的作用。
[0056] 根据本发明的另一方面,提供SGLT2抑制剂在用于制备在有需要的患者中实现以 下目的的药物中的用途:
[0057]-预防选自以下的代谢障碍、减缓该代谢障碍的进展、延迟或治疗该代谢障碍:1 型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、高血糖症、餐后高血 糖症、超重、肥胖症、代谢综合征及妊娠期糖尿病;或
[0058] -改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋 白HbAlc ;或
[0059] -预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抗 性和/或代谢综合征进展成II型糖尿病;或
[0060] -预防选自以下的病症或障碍、减缓该病症或障碍的进展、延迟或治疗该病症或障 碍:糖尿病并发症,例如白内障及微血管及大血管疾病,例如肾病、视网膜病变、神经病变、 组织缺血、糖尿病足、动脉硬化、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型 心绞痛、中风、外周动脉阻塞性疾病、心肌症、心力衰竭、心律失常及血管再狭窄;或
[0061] -降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增加、或促进降低体重和 /或身体脂肪;或
[0062]-预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能降低,和/或改 善和/或恢复胰腺β细胞功能和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能;或
[0063]-预防、减缓、延迟或治疗由异位脂肪异常蓄积引起的疾病或病症;或
[0064]-保持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抗 性;
[0065] -预防移植后新发作的糖尿病(N0DAT)和/或移植后的代谢综合征(PTMS)、减缓 其进展、延迟或治疗这些病症;
[0066] -预防、延迟或减少N0DAT和/或PTMS相关并发症,包括微血管及大血管疾病及事 件、移植排斥、感染及死亡;
[0067]-治疗高尿酸血症及高尿酸血症相关病症;
[0068]-治疗或预防肾结石;
[0069] -治疗低钠血症;
[0070] 该用途的特征在于给予如上下文定义的SGLT2抑制剂。
[0071] 根据本发明的另一方面,提供本发明的药物组合物在用于制备用于上下文所述的 治疗性及预防性方法的药物中的用途。
[0072] 定义
[0073] 本发明的药物组合物的术语"活性成份"是指本发明的SGLT2抑制剂。在本文中, "活性成份"有时还称为"活性物质"。
[0074] 人类患者的术语"体重指数"或"ΒΜΙ"定义为以千克计的体重除以以米计的身高 的平方,如此BMI的单位为kg/m2。
[0075] 术语"超重"定义为个体的BMI大于25kg/m2且小于30kg/m2的病症。术语"超重" 及"肥胖前期"可互换使用。
[0076] 术语"肥胖症"定义为个体的BMI等于或大于30kg/m2的病症。根据WHO定义,术 语肥胖症可如下分类:术语"I级肥胖症"为BMI等于或大于30kg/m 2但小于35kg/m2的病 症;术语"II级肥胖症"为BMI等于或大于35kg/m 2但小于40kg/m2的病症;术语"III级肥 胖症"为BMI等于或大于40kg/m 2的病症。
[0077] 术语"内脏肥胖症"定义为测量到男性腰臀比大于或等于1. 0且女性腰臀比大于 或等于〇. 8的病症。其定义胰岛素抗性及前期糖尿病发展的风险。
[0078] 术语"腹部肥胖症"一般定义为男性腰围>40英寸或102cm和女性腰围>35英寸或 94cm的病症。就日本种族(Japanese ethnicity)或日本患者而言,腹部肥胖症可定义为男 性腰围> 85cm且女性腰围> 90cm(例如参见日本代谢综合征诊断调查委员会(investig a ting committee for the diagnosis of metabolic syndrome in Japan))。
[0079] 术语"血糖正常"定义为个体空腹血糖浓度在正常范围,即大于70mg/ dL(3. 89mmol/L)且小于100mg/dL(5. 6mmol/L)的情况。"空腹" 一词具有医学术语的一般 含义。
[0080] 术语"高血糖症"定义为个体空腹血糖浓度高于正常范围,即大于l〇〇mg/ dL(5. 6mmol/L)的病症。"空腹"一词具有医学术语的一般含义。
[0081] 术语"低血糖症"定义为个体血糖浓度低于正常范围,尤其小于70mg/ dL(3.89mmol/L)的病症。
[0082] 术语"餐后高血糖症"定义为个体餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度大于200mg/ dL(ll. llmmol/L)的病症。
[0083] 术语"空腹血糖异常"或"IFG"定义为个体空腹血糖浓度或空腹血清葡萄糖浓 度在100至125mg/dl (即5. 6至6. 9mmol/l)范围内,尤其大于110mg/dL且小于126mg/ dl(7.00mmol/L)的病症。"正常空腹葡萄糖"个体的空腹葡萄糖浓度小于100mg/dl,即小于 5. 6mmo 1 /1 〇
[0084] 术语"葡萄糖耐量降低"或"IGT"定义为个体餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度 大于140mg/dl (7. 78mmol/L)且小于200mg/dL(ll. llmmol/L)的病症。异常的葡萄糖耐量 (即餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度)可以以空腹后摄取75g葡萄糖之后2小时,每分升 血浆的葡萄糖毫克数的血糖含量来量度。"正常葡萄糖耐受性"个体的餐后2小时血糖或血 清葡萄糖浓度小于140mg/dl (7. 78mmol/L)。
[0085] 术语"高胰岛素血症"定义为具有胰岛素抗性且血糖正常或血糖不正常个体的空 腹或餐后血清或血浆胰岛素浓度高于无胰岛素抗性且腰臀比〈1. 〇 (男性)或〈〇. 8 (女性) 的正常瘦个体的病症。
[0086] 术语"胰岛素敏感"、"胰岛素抗性改善"或"胰岛素抗性降低"同义且可互换使用。
[0087] 术语"胰岛素抗性"定义为其中需要循环胰岛素含量超过对葡萄糖刺激的正常反 应以保持正常血糖状态的状态(Ford ES等人,JAMA. (2002)287:356-9)。测定胰岛素抗性 的方法为正常血糖-高胰岛素血症性钳夹试验(euglycaemic-hyperinsulinaemic clamp test)。在组合胰岛素-葡萄糖输注技术范围内测定胰岛素与葡萄糖的比率。若葡萄糖吸 收低于所研究背景群体的25 %,则认为具有胰岛素抗性(WHO定义)。比钳夹试验简易得多 的是所谓的迷你模型(minimal model),其中在静脉内葡萄糖耐量试验期间,在固定时间间 隔下测量血液中的胰岛素及葡萄糖浓度,且由此计算胰岛素抗性。以此方法不可能区别肝 胰岛素抗性与外周胰岛素抗性。
[0088] 此外,可通过评定"胰岛素抗性的稳态模型评定(H0MA-IR) "得分(胰岛素抗性的 可靠指示)来定量胰岛素抗性(即具胰岛素抗性患者对疗法的反应)、胰岛素敏感性及高胰 岛素血症(KatsuklA等人,Diabetes Care2001 ;24:362-5)。还参考了测定胰岛素敏感性的 Η0ΜΑ指数的方法(Matthews等人,Diabetologial985, 28:412-19)、测定完整胰岛素原与胰 岛素的比率的方法(Forst等人,DiabeteS2003,52(增刊1):A459)及正常血糖钳夹研究。 此外,可以胰岛素敏感性的可能替代来监测血浆脂连蛋白(adiponectin)含量。用下式计 算稳态评定模型(HOMA)-IR得分对胰岛素抗性的估算(Galvin P等人,Diabet Medl992; 9:921-8):
[0089] HOMA-IR =[空腹血清胰岛素 (μ U/mL) ] X [空腹血浆葡萄糖(mmol/L) /22. 5]
[0090] 通常,在每日临床实践中使用其它参数评定胰岛素抗性。优选地,使用例如患者的 甘油三酯浓度,因为甘油三酯含量的增加与胰岛素抗性的存在具显著相关性。
[0091] 具发展IGT或IFG或II型糖尿病倾向的患者为那些具有高胰岛素血症且定义为 胰岛素抵抗的血糖正常者。具有胰岛素抗性的典型患者一般超重或肥胖。若可检测到胰岛 素抗性,则此为出现前期糖尿病的强力指示。因此,为了保持葡萄糖稳态,该个体可能需要 健康个体2-3倍的胰岛素,否则将导致任何临床症状。
[0092] 研究胰腺β细胞功能的方法与上文关于胰岛素敏感性、高胰岛素血症或 胰岛素抗性的方法类似:可例如通过测定β细胞功能的Η0ΜΑ指数(Matthews等 人,Diabetologial985, 28:412-19)、完整胰岛素原与胰岛素的比率(Forst等 人,DiabeteS2003, 52 (增刊1) :A459)、口服葡萄糖耐量试验或膳食耐量试验后胰岛素/ C-肽分泌,或通过采用高血糖症钳夹研究和/或在频繁取样的静脉内葡萄糖耐量试验后建 立迷你模型(Stumvoll等人,Eur J Clin Invest2001, 31:380-81)来测量β细胞功能的 改善。
[0093] 术语"前期糖尿病"为个体倾向于发展II型糖尿病的病症。前期糖尿病扩展了葡 萄糖耐量降低的定义,使其包括具有空腹血糖在高正常范围(>l〇〇mg/dL)内(J.B.Meigs 等人,DiabeteS2003 ;52:1475-1484)且具有空腹高胰岛素血症(高血浆胰岛素浓度)的个 体。美国糖尿病协会(American Diabetes Association)及美国国立糖尿病和消化与肾病 石开究所(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)在共 同发布的题为"The Prevention or Delay of Type2Diabetes"的状况报告中阐述鉴别前 期糖尿病为严重威胁健康的科学及医学基础(Diabetes Care2002;25:742-749)。
[0094] 可能具有胰岛素抗性的个体为具有两种或多种以下特征的个体:1)超重或肥胖、 2)高血压、3)高脂血症、4) 一个或多个一级亲属诊断患有IGT或IFG或II型糖尿病。可通 过计算H0MA-IR得分确定这些个体的胰岛素抗性。出于本发明的目的,胰岛素抗性定义为 个体的H0MA-IR得分>4. 0或H0MA-IR得分高于实验室进行葡萄糖及胰岛素分析所定义的 正常上限的临床病症。
[0095] 术语"II型糖尿病"定义为个体空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于125mg/ dL(6.94mmol/L)的病症。血糖值的测量为常规医学分析中的标准操作。若进行葡萄糖耐量 试验,则糖尿病患者的血糖含量将超过空腹时摄取75g葡萄糖后2小时每分升血浆200mg 葡萄糖(11. lmmol/1)。在葡萄糖耐量试验中,在空腹10-12小时后向待测患者口服给予75g 葡萄糖,且在即将摄取葡萄糖之前及摄取葡萄糖之后1小时及2小时记录血糖含量。在健 康个体中,摄取葡萄糖之前的血糖含量将为每分升血楽60mg至llOmg,摄取葡萄糖后1小 时,将小于200mg/dL,且摄取后2小时,将小于140mg/dL。若摄取后2小时,值为140mg至 200mg,则此被视为异常葡萄糖耐量。
[0096] 术语"晚期II型糖尿病"包括继发性药物失效、具胰岛素疗法适应症且进展成微 血管及大血管并发症(例如糖尿病性肾病或冠心病(CHD)的患者。
[0097] 术语"HbAlc"是指血红蛋白B链非酶促糖基化的产物。本领域技术人员熟知其 测定。在监测糖尿病的治疗时,HbAlc值尤其重要。因为HbAlc的产生基本上取决于血糖 含量及红细胞的寿命,所以HbAlc在"血糖记忆"意义上反映前4-6周的平均血糖含量。 HbAlc值由糖尿病强化治疗始终良好调节(即小于样品的总血红蛋白的6. 5% )的糖尿病 患者显著更好地受保护而避免糖尿病性微血管病变。例如,二甲双胍本身对糖尿病患者的 HbAlc值达到的平均改善为约1.0-1. 5%。在所有糖尿病患者中,此HbAlc值降低不足以达 到册八1(:〈6.5%且优选〈6%的所需目标范围。
[0098] 在本发明范围中,术语"不充分的血糖控制"或"不足的血糖控制"是指患者显示 HbAlc值高于6. 5%、尤其高于7. 0%、甚至更高于7. 5%、尤其高于8%的情况。
[0099] "代谢综合征",还称为"X综合征"(在代谢障碍情况下使用),还称为"代 谢不良综合征",其主要特征为胰岛素抗性的综合征(Laaksonen DE等人,Am J Epidemiol2002;156:1070-7)。根据 ATP III/NCEP指导方针(Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment Panel III) JAMA:Journal of the American Medical Association(2001)285:2486-2497),当存在三个或多个以下风险因素时,诊断为代谢综合 征:
[0100] 1.腹部肥胖症,其定义为男性腰围>40英寸或102cm,和女性腰围>35英寸或 94cm ;或就日本种族或日本患者而言,定义为男性腰围彡85cm且女性腰围彡90cm ;
[0101] 2.甘油三酯:> 150mg/dL
[0102] 3.男性 HDL-胆固醇 <40mg/dL
[0103] 4.血压彡 130/85mm Hg(SBP 彡 130 或 DBP 彡 85)
[0104] 5.空腹血糖彡 100mg/dL
[0105] 已验证 NCEP 定义(Laaksonen DE 等人,Am J Epidemiol. (2002) 156:1070-7)。 还可由医学分析中及例如 Thomas L(编):"Labor und Diagnose",TH-Books Verlagsgesellschaft mbH,Frankfurt/Main, 2000中描述的标准方法测定血液中的甘油三 酯及HDL胆固醇。
[0106] 根据常用定义,若收缩压(SBP)超过140mm Hg且舒张压(DBP)超过90mm Hg,则诊 断为高血压。若患者患有显性糖尿病(manifest diabetes),则目前推荐收缩压降至低于 130mm Hg且舒张压降至低于80mm Hg的程度。
[0107] N0DAT (移植后新发作的糖尿病)及PTMS (移植后的代谢综合征)的定义密切遵循 美国糖尿病协会(American Diabetes Association)关于II型糖尿病诊断标准的定义及 国际糖尿病联合会(International Diabetes Federation,IDF)及美国心脏协会/美国国 家心脏、肺及血液研究所(American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute)关于代谢综合征的定义。NODAT和/或PTMS与微血管及大血管疾病及事件、移 植排斥、感染及死亡的风险增加有关。已鉴别多种与N0DAT和/或PTMS相关的潜在风险因 子的预测因子,包括移植时较高的年龄、男性性别、移植前体重指数、移植前糖尿病及免疫 抑制。
[0108] 术语"妊娠期糖尿病"(怀孕期糖尿病)表示怀孕期间发展且一般在生产后又立即 停止的糖尿病形式。由在怀孕第24周至第28周进行的筛分测试诊断妊娠期糖尿病。其一 般为简单测试,其中在给予50g葡萄糖溶液之后1小时,测量血糖含量。若此1小时含量高 于140mg/dl,则疑患妊娠期糖尿病。可由标准葡萄糖耐量试验(例如使用75g葡萄糖)最 终确认。
[0109] 术语"高尿酸血症"表示高血清总尿酸盐含量的病症。在人类血液中,美国医学 会(American Medical Association)认为 3. 6mg/dL (约 214 μ mol/L)至 8. 3mg/dL (约 494 μ mol/L)的尿酸浓度为正常。高血清总尿酸盐含量或高尿酸血症通常与多种疾病有关。 例如,高血清总尿酸盐含量可在关节中产生一类称为痛风的关节炎。痛风为由血流中的高 浓度总尿酸盐含量引起的在关节的关节软骨、腱及周围组织上形成尿酸单钠或尿酸晶体所 产生的病症。在这些组织上形成尿酸盐或尿酸激发这些组织的炎症反应。当尿酸或尿酸盐 在肾脏中结晶时,尿液中饱和含量的尿酸可导致形成肾结石。此外,高血清总尿酸盐含量通 常与所谓的代谢综合征(包括心血管疾病及高血压)相关。
[0110] 术语"低钠血症"表示缺乏钠或不缺乏钠的水正平衡的病症,当血浆钠降至 135mml/L含量以下时,视为低钠血症。低钠血症为可在过度消耗水的个体中独立出现的病 症;然而,低钠血症更通常为导致水排泄减少的药物治疗并发症或其它基础医学病症的并 发症。低钠血症可导致因过量水潴留而发生的水中毒,当胞外液体的正常张力(tonicity) 降至安全限度以下时发生。水中毒为大脑功能的潜在致命干扰。水中毒的典型症状包括恶 心、呕吐、头痛及不适。
[0111] 本发明范围内的术语"SGLT2抑制剂"是指对钠-葡萄糖转运载体2 (SGLT2),尤 其人类SGLT2显示抑制作用的化合物,尤其指吡喃葡萄糖基衍生物,即具有吡喃葡萄糖基 部分的化合物。以IC 5(I测量的对hSGLT2的抑制作用优选低于1000nM,甚至更优选低于 100nM,最优选低于50nM。可由文献中已知的方法测定对hSGLT2的抑制作用,尤其如申请 W02005/092877或W02007/093610 (第23/24页)(将其全文引入本文作为参考)中所述的 方法。术语"SGLT2抑制剂"还包含任何其药学上可接受的盐、其水合物及溶剂合物,包括各 个结晶形式。
[0112] 术语"治疗"包含治疗性处理已出现该病症(尤其显性形式)的患者。治疗性处 理可为减轻具体适应症的症状的症状治疗,或逆转或部分逆转适应症的状况或停止或减缓 疾病进展的病因处理。因此,本发明组合物及方法可用作例如一段时间的治疗性处理以及 长期疗法。
[0113] 术语"预防性处理"及"预防"可互换使用,且包含处理处于发展上文所述病症的 风险中的患者,从而降低该风险。
[0114] 术语"片剂"包含无包衣的片剂及具有一层或多层包衣的片剂。此外,术语"片剂" 包含具有1、2、3层或甚至更多层的片剂及压制包衣片剂,其中上述各类型的片剂可无包衣 或具有一层或多层包衣。术语"片剂"还包含微片剂(mini)、熔融片(melt)、咀嚼片、泡腾 片及口腔崩解片。
[0115] 术语"药典"是指标准药典,例如"USP31-NF26through Second Supp 1 ement,'(Un i t ed States Pharmacope i al Convention)或"European Pharmacopoeia6. 3,?(European Directorate for the Quality of Medicines and Health Care, 2000-2009)。
[0116] 综上所述,本发明涉及以下项:
[0117] 项1.在有需要的患者中预防选自以下的代谢障碍、减缓该代谢障碍的进展、延迟 或治疗该代谢障碍的方法:1型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、高 血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症、代谢综合征、妊娠期糖尿病、移植后新发作的糖尿病 (N0DAT)及其相关并发症,以及移植后的代谢综合征(PTMS)及其相关并发症,其特征在于 向该患者给予包含SGLT2抑制剂的药物组合物,其中该SGLT2抑制剂为式(I)的吡喃葡萄 糖基取代的苯衍生物
[0118]
【权利要求】
1. 在有需要的患者中预防选自以下的代谢障碍、减缓该代谢障碍的进展、延迟或治疗 该代谢障碍的方法:1型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、高血糖症、 餐后高血糖症、超重、肥胖症、代谢综合征、妊娠期糖尿病、移植后新发作的糖尿病(NODAT) 及其相关并发症,以及移植后的代谢综合征(PTMS)及其相关并发症,其特征在于向该患者 给予包含SGLT2抑制剂的药物组合物,其中该SGLT2抑制剂为式(I)的吡喃葡萄糖基取代 的苯衍生物
其中R1表示C1、甲基或氰基;R2表示H、甲基、甲氧基或羟基且R3表示乙基、环丙基、乙 炔基、乙氧基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基;或其前药。
2. 在有需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/ 或糖基化血红蛋白HbAlc的方法,其特征在于向该患者给予包含SGLT2抑制剂的药物组合 物,其中该SGLT2抑制剂为式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
其中R1表示C1、甲基或氰基;R2表示H、甲基、甲氧基或羟基且R3表示乙基、环丙基、乙 炔基、乙氧基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基;或其前药。
3. 在有需要的患者中预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、胰岛素 抗性和/或代谢综合征进展成II型糖尿病的方法,其特征在于向该患者给予包含SGLT2抑 制剂的药物组合物,其中该SGLT2抑制剂为式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
其中R1表示C1、甲基或氰基;R2表示H、甲基、甲氧基或羟基且R3表示乙基、环丙基、乙 炔基、乙氧基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基;或其前药。
4. 在有需要的患者中预防选自以下的病症或障碍、减缓该病症或障碍的进展、延迟或 治疗该病症或障碍的方法:糖尿病并发症,例如白内障及微血管及大血管疾病,例如肾病 变、视网膜病变、神经病变、组织缺血、糖尿病足、动脉硬化、心肌梗塞、急性冠状动脉综合 征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、中风、外周动脉阻塞性疾病、心肌症、心力衰竭、心律失 常及血管再狭窄,其特征在于向该患者给予包含SGLT2抑制剂的药物组合物,其中该SGLT2 抑制剂为式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
其中R1表示C1、甲基或氰基;R2表示H、甲基、甲氧基或羟基且R3表示乙基、环丙基、乙 炔基、乙氧基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基;或其前药。
5. 在有需要的患者中降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增加、或促 进体重和/或身体脂肪降低的方法,其特征在于向该患者给予包含SGLT2抑制剂的药物组 合物,其中该SGLT2抑制剂为式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
其中R1表示C1、甲基或氰基;R2表示H、甲基、甲氧基或羟基且R3表示乙基、环丙基、乙 炔基、乙氧基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基;或其前药。
6. 在有需要的患者中预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能 降低、和/或改善和/或恢复胰腺β细胞的功能、和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能的方法, 其特征在于向该患者给予包含SGLT2抑制剂的药物组合物,其中该SGLT2抑制剂为式(I) 的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
其中R1表示C1、甲基或氰基;R2表示Η、甲基、甲氧基或羟基且R3表示乙基、环丙基、乙 炔基、乙氧基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基;或其前药。
7. 在有需要的患者中预防、减缓、延迟或治疗由异位脂肪异常蓄积引起的疾病或病症 的方法,其特征在于向该患者给予包含SGLT2抑制剂的药物组合物,其中该SGLT2抑制剂为 式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
其中R1表示Cl、甲基或氰基;R2表示Η、甲基、甲氧基或羟基且R3表示乙基、环丙基、乙 炔基、乙氧基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基;或其前药。
8. 在有需要的患者中保持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和 /或胰岛素抗性的方法,其特征在于向该患者给予包含SGLT2抑制剂的药物组合物,其中该 SGLT2抑制剂为式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
其中R1表示C1、甲基或氰基;R2表示H、甲基、甲氧基或羟基且R3表示乙基、环丙基、乙 炔基、乙氧基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基;或其前药。
9. 在有需要的患者中治疗及预防高尿酸血症及高尿酸血症相关病症、肾结石及低钠血 症的方法,其特征在于向该患者给予包含SGLT2抑制剂的药物组合物,其中该SGLT2抑制剂 为式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
其中R1表示C1、甲基或氰基;R2表示H、甲基、甲氧基或羟基且R3表示乙基、环丙基、乙 炔基、乙氧基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基;或其前药。 10. SGLT2抑制剂在用于制备为有需要的患者达成以下目的的药物中的用途,其中该 SGLT2抑制剂为式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
其中R1表示C1、甲基或氰基;R2表示H、甲基、甲氧基或羟基且R3表示乙基、环丙基、乙 炔基、乙氧基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基;或其前药: -预防选自以下的代谢障碍、减缓该代谢障碍的进展、延迟或治疗该代谢障碍:1型糖 尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖 症、代谢综合征及妊娠期糖尿病;或 -改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白 HbAlc ;或 -预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低、胰岛素抗性和/或代谢综合征进展成II型 糖尿病;或 -预防选自以下的病症或障碍、减缓该病症或障碍的进展、延迟或治疗该病症或障碍: 糖尿病并发症,例如白内障及微血管及大血管疾病,例如肾病变、视网膜病变、神经病变、组 织缺血、糖尿病足、动脉硬化、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心 绞痛、中风、外周动脉阻塞性疾病、心肌症、心力衰竭、心律失常及血管再狭窄;或 -降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增加、或促进体重和/或身体 脂肪降低;或 -预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能降低,和/或改善和 /或恢复胰腺β细胞的功能和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能;或 -预防、减缓、延迟或治疗由异位脂肪异常蓄积引起的疾病或病症;或 -保持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抗性; -预防移植后新发作的糖尿病(NODAT)和/或移植后的代谢综合征(PTMS)、减缓这些 病症进展、延迟或治疗这些病症; -预防、延迟或减少NODAT和/或PTMS相关并发症,包括微血管及大血管疾病及事件、 移植排斥、感染及死亡; -治疗高尿酸血症及高尿酸血症相关病症; -治疗或预防肾结石; -治疗低钠血症。
11. 权利要求1至9中任一项的方法或权利要求10的用途,其中该患者为经诊断患有 一种或多种选自超重、肥胖症、内脏肥胖症及腹部肥胖症的病症的个体。
12. 权利要求1至9中任一项的方法或权利要求10的用途,其中该患者为显示一种、两 种或多种以下病症的个体: (a) 空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于100mg/dL,尤其大于125mg/dL ; (b) 餐后血浆葡萄糖等于或大于140mg/dL ; (c) HbAlc值等于或大于6. 5%,尤其等于或大于8. 0%。
13. 权利要求1至9中任一项的方法或权利要求10的用途,其中该患者为存在一种、两 种、三种或多种以下病症的个体: (a) 肥胖症、内脏肥胖症和/或腹部肥胖症, (b) 甘油三酯血液含量彡150mg/dL, (c) 女性患者HDL-胆固醇血液含量<40mg/dL和男性患者<50mg/dL, (d) 收缩压> 130mm Hg且舒张压> 85mm Hg, (e) 空腹血糖含量彡100mg/dL。
14. 权利要求1至9中任一项的方法或权利要求10-13中任一项的用途,其中该SGLT2 抑制剂选自化合物(I. 1)至(I. 11): (I. 1) 6-(4-乙基苄基)-4-( β-D-批喃葡萄糖-1-基)-2-甲氧基-苯甲腈, (I. 2) 2- (4-乙基苄基)-4- ( β -D-批喃葡萄糖-1-基)-5-甲氧基-苯甲腈, (I. 3) 1-氰基-2- (4-乙基苄基)-4- ( β -D-吡喃葡萄糖-1-基)-5-甲基-苯, (I. 4) 2- (4-乙基苄基)-4- ( β -D-批喃葡萄糖-1-基)-5-羟基-苯甲腈, (I. 5) 2- (4-乙基-苄基)-4- ( β -D-批喃葡萄糖-1-基)-苯甲腈, (I. 6) 2- (4-环丙基-苄基)-4- ( β -D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯甲腈, (I. 7) 1-氯-4- ( β -D-吡喃葡萄糖-1-基)-2- (4-乙炔基-苄基)-苯, (I. 8) 1-氯-4- ( β -D-批喃葡萄糖-1-基)-2- [4- ((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄 基!h苯, (I. 9) 1-氯-4- ( β -D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4- ((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄 基!h苯, (I. 10) 1-甲基-2- [4- ((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-4- ( β -D-吡喃葡萄 糖-1-基)-苯,及 (I. 11) 1-甲基-2- [4- ((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-4- ( β -D-吡喃葡萄 糖-1-基)-苯。
15. 权利要求1至9中任一项的方法或权利要求10-13中任一项的用途,其中该药物组 合物还包含一种或多种药学上可接受的载体。
【文档编号】A61P11/00GK104138370SQ201410254123
【公开日】2014年11月12日 申请日期:2010年2月11日 优先权日:2009年2月13日
【发明者】P.埃克尔曼, M.马克, L.J.西曼, L.托马斯, U.布罗伊德尔, R.格里姆普勒 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司