一种溴隐亭组合物缓释制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明属于药物制剂【技术领域】，公开了一种溴隐亭组合物缓释制剂及其制备方法。本发明提供的溴隐亭组合物缓释制剂包括10～70重量份的溴隐亭、15～60重量份的缓释材料。该溴隐亭组合物缓释制剂的缓释效果好、给药后血药浓度平稳、能够较长时间维持有效血药浓度，可大幅缩减给药次数，提高病人的服药顺应性，且其制备方法简单，更有利于溴隐亭的推广和使用。
【专利说明】一种溴隐亭组合物缓释制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物制剂【技术领域】，特别涉及一种溴隐亭组合物缓释制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002]溴隐亭，别名又叫麦角溴胺、溴角环肽甲磺酸盐、溴麦角环肽、溴麦亭、抑乳亭、保乳调、溴麦角隐亭、溴隐庭、甲磺酸溴隐庭、溴隐亭甲。化学名称为2-溴麦角环肽-单甲磺酸盐，分子式为C32H40BrN505.CH403S，分子量为750.70。1978年6月美国FDA批准了诺华(Novartis)的甲磺酸溴隐亭用于高泌乳素血症相关的机能障碍、肢端肥大症、帕金森氏病。
[0003]溴隐亭是一种多巴胺受体激动剂，主要用于治疗高泌乳素血症、肢端肥大症、帕金森病和糖尿病等。溴隐亭治疗高泌乳素血症的作用机制是抑制垂体前叶激素泌乳素的分泌，而不影响其它垂体激素的正常水平；治疗肢端肥大症的作用机制是降低肢端肥大症患者中泌乳素和生长激素的水平；治疗帕金森病的作用机制为直接兴奋纹状体的多巴胺受体，从而起到治疗作用；而治疗糖尿病的作用机制尚未明确。
[0004]目前，上市的溴隐亭的剂型主要有片剂和胶囊剂，剂型的规格分别为0.8mg片剂、
2.5mg片剂和5mg胶囊。针对0.8mg的片剂，在用于治疗II型糖尿病时，成人患者需在晨起2h内与食物共服，每日I次；用于治疗高泌乳素血症相关的机能障碍、肢端肥大症、帕金森氏病时，需在餐中服用，每天2-3次。而规格为2.5mg片剂和5mg胶囊在用于治疗内分泌适应症月经不调及女性不孕症时，也需要每天服药2-3次，给药时间达6-8周甚至更长。所以，现有的溴隐亭的片剂或胶囊剂，给药次数过于频繁，药物释放不易控制，也造成血药浓度的较大波动，有效性和顺应性较差，副作用明显。已有研究发现高剂量长期使用溴隐亭可能发生纤维化。因此，迫切需要发明一种溴隐亭缓释剂型，来减少给药次数、平稳血药浓度、降低副作用，更有利于溴隐亭的推广和使用。
【发明内容】
[0005]本发明的发明目的在于提供一种溴隐亭组合物缓释制剂及其制备方法。该溴隐亭组合的缓释制剂缓释效果好，能够较长时间维持有效血药浓度，可大幅缩减给药次数，提高病人的服药顺应性，更有利于溴隐亭的推广和使用。
[0006]为了实现本发明的发明目的，本发明采用如下的技术方案:
[0007]本发明提供了一种溴隐亭组合物缓释制剂，包括如下重量份的组分:
[0008]溴隐亭 10~70份
[0009]缓释材料 15~60份。
[0010]优选地，本发明提供的缓释制剂，包括如下重量份的组分:
[0011]溴隐亭 12~70份
[0012]缓释材料 15~41份。[0013]更为优选地，本发明提供的缓释制剂，包括如下重量份的组分:
[0014]溴隐亭 32份
[0015]缓释材料 41份；
[0016]或
[0017]溴隐亭 70份
[0018]缓释材料 15份；
[0019]或
[0020]溴隐亭 50份
[0021]缓释材料 15份。
[0022]优选地，本发明提供的缓释制剂中的组分还包括粘合剂、稀释剂、润滑剂或润湿剂中的一种或两者以上混合物。
[0023]优选地，本发明提供的缓释制剂中，缓释材料为海藻酸钠、海藻酸钙、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、壳聚糖、聚氧乙烯、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、环糊精、预制淀粉或甲壳素中的一种或两者以上混合物。
[0024]更为优选地，本发明提供的缓释制剂中，缓释材料为羟丙甲纤维素、海藻酸钠、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮或壳聚糖中的一种或两者以上混合物。这些缓释材料遇水可形成凝胶层，药物通过凝胶层逐渐释放，达到较好的缓释作用，能够维持较理想的释药速度，释药后凝胶骨架溶解于体液中，无残留成分，具有较好的生物相容性。
[0025]进一步优选地，本发明提供的缓释制剂中，缓释材料为羟丙甲纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮或卡波姆中的一种或两者以上混合物。
[0026]在本发明的一些实施例中，本发明提供的缓释制剂中，缓释材料为羟丙甲纤维素、海藻酸钠或卡波姆中的一种或两者以上混合物。羟丙甲纤维素是亲水凝胶材料，生物相容性好；海藻酸钠和卡波姆是植物提取物，粘度和流变学特性良好，无毒副作用，可作为长效缓释辅料。
[0027]在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的缓释制剂中，缓释材料为羟丙甲纤维素时，具体为HPMC Methocel K4M。
[0028]优选地，本发明提供的缓释制剂中，粘合剂为羟丙甲纤维素、淀粉浆、乙基纤维素、明胶、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、聚维酮、水或乙醇中的一种或两者以上混合物。
[0029]更为优选地，本发明提供的缓释制剂中，粘合剂为明胶、羧甲基纤维素钠、淀粉浆或聚维酮中的一种或者两者以上混合物。
[0030]在本发明的一些实施例中，本发明提供的缓释制剂中，粘合剂为淀粉浆和/或聚维酮。淀粉浆具有良好的粘合作用，可以通过不同浓度来调节，能均匀地润湿原料，不易出现局部过湿现象，用淀粉浆的水溶液为粘合剂制粒，压成的片的外观、硬度好，特别是药物的溶出度好，其单一用量一般的为1%~4% ;聚维酮(简称PVP)采用K30型，平均分子量为6.0 X 104，可采用适宜浓度水溶液为粘合剂，单一用量一般为0.5%~2% ;聚维酮也可溶于乙醇，可用其醇溶液为润湿粘合剂，既有利于润湿药物易于制粒，又因改善了药物的润湿性而有利于药物溶出。本发明优选采用淀粉浆和/或聚维酮作为润湿粘合剂，明显减低了粘合剂的用量，用更少量粘合剂就能达到润湿粘合剂的作用。
[0031]优选地，本发明提供的缓释制剂中，稀释剂为淀粉、蔗糖、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、微晶纤维素、磷酸氢钙、硫酸钙或糊精中的一种或两者以上混合物。
[0032]更为优选地，本发明提供的缓释制剂中，稀释剂为甘露醇、硫酸钙、淀粉或乳糖中的一种或两者以上混合物。
[0033]在本发明的一些实施例中，本发明提供的缓释制剂中，稀释剂为淀粉和/或乳糖。
[0034]优选地，本发明提供的缓释制剂中，润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、氢化植物油、聚乙二醇、硬脂酸钙、十二烷基硫酸镁或十二烷基硫酸钠中的一种或两者以上混合物。
[0035]更为优选地，本发明提供的缓释制剂中，润滑剂为聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、硬脂酸镁或二氧化硅中的一种或两者以上混合物。
[0036]在本发明的一些实施例中，本发明提供的缓释制剂中，润滑剂为硬脂酸镁和/或
二氧化硅。
[0037]优选地，本发明提供的缓释制剂中，润湿剂为水和/或乙醇。
[0038]优选地，本发明提供的缓释制剂，包括如下重量份的组分:
[0039]
溴隐亭10 ~ 70份
缓释材料15 ~ 60份
粘合剂0.5 ~ 5份
稀释剂10 ~ 70份
润滑剂O ~ 0.1份
润湿剂O ~ 0.1份。
[0040]更为优选地，本发明提供的缓释制剂，包括如下重量份的组分:
[0041]
溴隐亭12-70份
缓释材料15 ~ 4丨份
軲合剂I ~ 5份
稀释剂10,95~70份
润滑剂0-0.1份
润湿剂O-0.1份》
[0042]
[0043]优选地，本发明提供的缓释制剂的剂型为片剂或胶囊剂。
[0044]优选地，本发明提供的缓释制剂的剂型为片剂时，包括如下重量份的组分:
[0045]
溴隐亭10 ~ 70份
缓释材料15 ~ 60份
枯合剂0.5 ~ 5份
稀释剂10 ~ 70份
润滑剂0.0i ~0.1份
润湿剂0.01 ~0.1份.^[0046]更为优选地，本发明提供的缓释制剂的剂型为片剂时，包括如下重量份的组分:
[0047]
溴隐亭12 ~ 70份
缓释材料15-41份
枯合剂I ~ 5份
稀释剂10.95-70份
润滑剂0.01-0.1份
润湿剂0.01-0.1份。
[0048]在本发明的一些实施例中，本发明提供的缓释制剂的剂型为片剂时，包括如下重量份的组分:
[0049]
溴隱亭32份 缓释材料41份 枯合剂1份 稀释剂25.85份 润滑剂0.丨份
润湿剂0.05份;
[0050]按照如上的制剂配方可以制备规格为5.6mg的溴隐亭组合物缓释片剂。
[0051]在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的缓释制剂的剂型为片剂时，包括如下重量份的组分:
[0052]
溴隐亭70份 缓释材料15份 枯合剂4份 稀释剂10.95份 润滑剂0,04份
润湿剂0.01份;
[0053]按照如上的制剂配方可以制备规格为17.5mg的溴隐亭组合物缓释片剂。
[0054]优选地，本发明提供的缓释制剂的剂型为胶囊剂时，包括如下重量份的组分:
[0055]
溴隐亭10 ~ 70份
缓释材枓 60份
赫合剂0.5 ~ 5份
稀释剂10 ~ 70份.[0056]更为优选地，本发明提供的缓释制剂的剂型为胶囊剂时，包括如下重量份的组
分:
[0057]溴隐亭12-70份
缓释材料15 ~ 41份
粘合剂1~ 5份
稀释剂 10.95-70份
[0058]在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的缓释制剂的剂型为胶囊剂时，包括如下重量份的组分:
[0059]
澳隐亭50份
缓释材料15份
粘合剂2份
稀释剂22份；
[0060]按照如上的制剂配方可以制备规格为35mg的溴隐亭组合物缓释胶囊。
[0061]本发明还提供了一种溴隐亭组合物缓释制剂的制备方法，该缓释制剂包括如下重量份的组分:
[0062]溴隐亭 10~70份
[0063]缓释材料 15~60份；
[0064]该制备方法包括以下步骤:
[0065]取以上组分，经混合、制成剂型，即得。
[0066]本发明还提供了一种溴隐亭组合物缓释制剂的制备方法，该缓释制剂为片剂时，包括以下步骤:
[0067]步骤1:取如下重量份的组分:
[0068]
溴隱亭10~70份
缓释材料15 ~ 60份
耜合剂0.5 ~ 5份
稀释剂10 ~ 70份
润滑剂0.01 ~ 0.1份
润湿剂O.01~ 0.1份；
[0069]步骤2:取溴隐亭、缓释材料、稀释剂混合后，加入粘合剂制软材，经制粒、干燥、整粒后，加入润滑剂、润湿剂，压片，即得。
[0070]优选地，本发明提供的缓释制剂的制备方法，该缓释制剂为片剂时，包括以下步骤:
[0071]步骤1:取如下重量份的组分:
[0072]溴隐亭12 ~ 70份
缓释材料15 ~ 41份
粘合剂卜5份
稀释剂10.95 ~ 70份
润滑剂0.01 ~ 0.1份
润湿剂0,01 -0.1份；
[0073]步骤2:取溴隐亭、缓释材料、稀释剂混合后，加入粘合剂制软材，经制粒、干燥、整粒后，加入润滑剂、润湿剂，压片，即得。
[0074]优选地，本发明提供的制备方法中，该缓释制剂为片剂时，溴隐亭的粒径为30
目~50目。
[0075]优选地，本发明提供的制备方法中，该缓释制剂为片剂时，缓释材料的粒径为20
目~40目。
[0076]优选地，本发明提供的制备方法中，该缓释制剂为片剂时，稀释剂的粒径为20
目~40目。
[0077]优选地，本发明提供的制备方法中，该缓释制剂为片剂时，润滑剂的粒径为20
目~40目。
[0078]优选地，本发明提供的制备方法中，该缓释制剂为片剂时，润湿剂的粒径为20
目~40目。
[0079]优选地，本发明提供的制备方法中，该缓释制剂为片剂时，粘合剂的粒径为20
目~40目。
[0080]优选地，本发明提供的制备方法中，该缓释制剂为片剂时，干燥的温度为50°C~70。。。
[0081]优选地，本发明提供的制备方法中，该缓释制剂为片剂时，干燥的时间为60min~120mino
[0082]优选地，本发明提供的缓释制剂的制备方法，该缓释制剂为片剂时，步骤2中的混合为等比例逐步混合，具体为:将溴隐亭、缓释材料、稀释剂按照质量分别均匀分成数份，所得溴隐亭的份数、缓释材料的份数、稀释剂的份数相同；然后分别取相同份数的溴隐亭、缓释材料、稀释剂进行混合，此处所取溴隐亭的份数为溴隐亭总份数的35%~45%;混合均匀后，再加入相同份数的溴隐亭、缓释材料、稀释剂进行混合，此处所取溴隐亭的份数为溴隐亭总分数的25%~40% ;混合均匀后，再加入余量的溴隐亭、缓释材料、缓释剂进行混合。[0083]在本发明提供的缓释制剂中，因为溴隐亭是结晶性粉末，所以采用普通的混合法不易混匀，影响所得药物制剂的均匀度，本发明采用先将溴隐亭粉碎至“30目~50目”的细小粉末，再采用等比例逐步混合，使溴隐亭与其他辅料，尤其是缓释材料，混合均匀，更有利于溴隐亭均匀地分散于缓释制剂中，以达到良好的缓释性能。
[0084]优选地，本发明提供的缓释制剂的制备方法，该缓释制剂为片剂时，步骤2中加入润滑剂、润湿剂的方法为:
[0085]将润滑剂、润湿剂喷涂在上下冲模的表面、中模的内表面，然后加入整粒后所得产品，压片，即得溴隐亭缓释片剂。
[0086]在压片过程中，传统的工艺是将润滑剂和润湿剂加入到整个颗粒中，或者均匀分布在颗粒的周围，经过长时间混合才能混匀；然而长时间的混合，即影响了药物的溶出又容易分层，而且真正在片表面起润滑作用的润滑剂和润湿剂并不多，并且润滑剂和润湿剂的用量还大，通常为片剂总质量的0.5%~5%。本发明采用喷雾装置通过压缩空气的雾化处理，将润滑剂和润湿剂均匀地喷涂在每个上下冲模的表面及中模的内表面，在压片过程中减少了物料与模具表面的摩擦力，减少了出片力，提高了所得片剂的质量；同时，大大降低了润滑剂和润湿剂的用量，片剂中润滑剂和润湿剂的用量仅为片剂总质量的0.01%~0.1%，降低了成本。
[0087]在本发明的一些实施例中，本发明提供的缓释制剂的制备方法，步骤2中喷涂润滑剂和湿润剂所用的装置为喷雾装置。
[0088]本发明还提供了一种溴隐亭组合物缓释制剂的制备方法，该缓释制剂为胶囊剂时，包括以下步骤:
[0089]步骤1:取如下重量份的组分:
[0090]
溴隱亭W~70份
缓释材料15 ~ 60份
粘合剂0.5 ~5份
稀释剂10 ~ 70份；
[0091]步骤2:取溴隐亭、缓释材料、稀释剂混合后，加入粘合剂制软材，经制粒、干燥、整粒后，填充至空胶囊，即得。
[0092]优选地，本发明提供的缓释制剂的制备方法，该缓释制剂为胶囊剂时，包括以下步骤:
[0093]步骤1:取如下重量份的组分:
[0094]
溴隐亭12~70份
缓释材料15~4〖份
粘合剂1~5份
稀释剂10.95 ~ 70份；
[0095]步骤2:取溴隐亭、缓释材料、稀释剂混合后，加入粘合剂制软材，经制粒、干燥、整粒后，填充至空胶囊，即得。
[0096]优选地，本发明提供的制备方法中，该缓释制剂为胶囊剂时，溴隐亭的粒径为30目~50目。
[0097]优选地，本发明提供的制备方法中，该缓释制剂为胶囊剂时，缓释材料的粒径为20
目~40目。
[0098]优选地，本发明提供的制备方法中，该缓释制剂为胶囊剂时，稀释剂的粒径为20
目~40目。
[0099]优选地，本发明提供的制备方法中，该缓释制剂为胶囊剂时，润滑剂的粒径为20
目~40目。
[0100]优选地，本发明提供的制备方法中，该缓释制剂为胶囊剂时，润湿剂的粒径为20
目~40目。[0101]优选地，本发明提供的制备方法中，该缓释制剂为胶囊剂时，粘合剂的粒径为20
目~40目。
[0102]优选地，本发明提供的缓释制剂的制备方法，该缓释制剂为胶囊剂时，步骤2中的混合为等比例逐步混合，具体为:将溴隐亭、缓释材料、稀释剂按照质量分别均匀分成数份，所得溴隐亭的份数、缓释材料的份数、稀释剂的份数相同；然后分别取相同份数的溴隐亭、缓释材料、稀释剂进行混合，此处所取溴隐亭的份数为溴隐亭总份数的35%~45%;混合均匀后，再加入相同份数的溴隐亭、缓释材料、稀释剂进行混合，此处所取溴隐亭的份数为溴隐亭总分数的25%~40%;混合均匀后，再加入余量的溴隐亭、缓释材料、缓释剂进行混合。
[0103]优选地，本发明提供的制备方法中，该缓释制剂为胶囊剂时，干燥的温度为50°C~70。。。
[0104]优选地，本发明提供的制备方法中，该缓释制剂为胶囊剂时，干燥的时间为60min ~120mino
[0105]本发明公开了一种溴隐亭组合物缓释制剂及其制备方法。该溴隐亭组合物缓释制剂包括10~70重量份的溴隐亭、15~60重量份的缓释材料。实验结果证实，本发明提供的缓释制剂缓释效果好、给药后血药浓度平稳、能够较长时间维持有效血药浓度，可大幅缩减给药次数，提高病人的服药顺应性，且其制备方法简单，更有利于溴隐亭的推广和使用。
【专利附图】
【附图说明】
[0106]图1示实施例2制备获得的溴隐亭组合物缓释片的释放曲线，其中曲线I代表对照组2 ;曲线2代表对照组3 ;曲线3代表对照组I ;曲线4代表实施例2制备获得的溴隐亭组合物缓释片；
[0107]图2示实施例3制备获得的溴隐亭组合物缓释片的释放曲线，其中曲线I代表对照组2 ;曲线2代表对照组3 ;曲线3代表对照组I ;曲线4代表实施例3制备获得的溴隐亭组合物缓释片；
[0108]图3示实施例4制备获得的溴隐亭组合物缓释片的释放曲线，其中曲线I代表对照组2 ;曲线2代表对照组3 ;曲线3代表对照组I ;曲线4代表实施例4制备获得的溴隐亭组合物缓释片；
[0109]图4示实施例5制备获得的溴隐亭组合物缓释片的释放曲线，其中曲线I代表对照组2 ;曲线2代表对照组3 ;曲线3代表对照组I ;曲线4代表实施例5制备获得的溴隐亭组合物缓释片；
[0110]图5示实施例6制备获得的溴隐亭组合物缓释片的释放曲线，其中曲线I代表对照组2 ;曲线2代表对照组3 ;曲线3代表对照组I ;曲线4代表实施例6制备获得的溴隐亭组合物缓释片；
[0111]图6示实施例7制备获得的溴隐亭组合物缓释胶囊的释放曲线，其中曲线I代表对照组2 ;曲线2代表对照组3 ;曲线3代表对照组I ;曲线4代表实施例7制备获得的溴隐亭组合物缓释胶囊；
[0112]图7示实施例8制备获得的溴隐亭组合物缓释胶囊的释放曲线，其中曲线I代表对照组2 ;曲线2代表对照组3 ;曲线3代表对照组I ;曲线4代表实施例8制备获得的溴隐亭组合物缓释胶囊；[0113]图8示实施例9制备获得的溴隐亭组合物缓释胶囊的释放曲线，其中曲线I代表对照组2 ;曲线2代表对照组3 ;曲线3代表对照组I ;曲线4代表实施例9制备获得的溴隐亭组合物缓释胶囊；
[0114]图9示实施例10制备获得的溴隐亭组合物缓释胶囊的释放曲线，其中曲线I代表对照组2 ;曲线2代表对照组3 ;曲线3代表对照组I ;曲线4代表实施例10制备获得的溴隐亭组合物缓释胶囊；
[0115]图10示实施例11制备获得的溴隐亭组合物缓释胶囊的释放曲线，其中曲线I代表对照组2 ;曲线2代表对照组3 ;曲线3代表对照组I ;曲线4代表实施例11制备获得的溴隐亭组合物缓释胶囊；
[0116]图11示实施例2制备获得的溴隐亭组合物缓释片的血药浓度-时间曲线，曲线I为对照组I ;曲线2为对照组2 ;曲线3为对照组3 ;曲线4为实施例2制备获得溴隐亭组合物缓释片；
[0117]图12示实施例3制备获得的溴隐亭组合物缓释片的血药浓度-时间曲线，曲线I为对照组I ;曲线2为对照组2 ;曲线3为对照组3 ;曲线4为实施例3制备获得溴隐亭组合物缓释片；
[0118]图13示实施例4制备获得的溴隐亭组合物缓释片的血药浓度-时间曲线，曲线I为对照组I ;曲线2为对照组2 ;曲线3为对照组3 ;曲线4为实施例4制备获得溴隐亭组合物缓释片；
[0119]图14示实施例5制备获得的溴隐亭组合物缓释片的血药浓度-时间曲线，曲线I为对照组I ;曲线2为对照组2 ;曲线3为对照组3 ;曲线4为实施例5制备获得溴隐亭组合物缓释片；
[0120]图15示实施例6制备获得的溴隐亭组合物缓释片的血药浓度-时间曲线，曲线I为对照组I ;曲线2为对照组2 ;曲线3为对照组3 ;曲线4为实施例6制备获得溴隐亭组合物缓释片；
[0121]图16示实施例7制备获得的溴隐亭组合物缓释胶囊的血药浓度-时间曲线，曲线I为对照组I ;曲线2为对照组2 ;曲线3为对照组3 ;曲线4为实施例7制备获得溴隐亭组合物缓释胶囊；
[0122]图17示实施例8制备获得的溴隐亭组合物缓释胶囊的血药浓度-时间曲线，曲线I为对照组I ;曲线2为对照组2 ;曲线3为对照组3 ;曲线4为实施例8制备获得溴隐亭组合物缓释胶囊；
[0123]图18示实施例9制备获得的溴隐亭组合物缓释胶囊的血药浓度-时间曲线，曲线I为对照组I ;曲线2为对照组2 ;曲线3为对照组3 ;曲线4为实施例9制备获得溴隐亭组合物缓释胶囊；
[0124]图19示实施例10制备获得的溴隐亭组合物缓释胶囊的血药浓度-时间曲线，曲线I为对照组I ;曲线2为对照组2 ;曲线3为对照组3 ;曲线4为实施例10制备获得溴隐亭组合物缓释胶囊；
[0125]图20示实施例11制备获得的溴隐亭组合物缓释胶囊的血药浓度-时间曲线，曲线I为对照组I ;曲线2为对照组2 ;曲线3为对照组3 ;曲线4为实施例11制备获得溴隐亭组合物缓释胶囊。【具体实施方式】
[0126]本发明公开了一种溴隐亭组合物缓释制剂及其制备方法。本领域技术人员可以参考本文内容，获得该溴隐亭组合物缓释制剂，实现其应用，特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。本发明的制备方法及应用已经通过较佳的实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本
【发明内容】
、精神和范围内对本文制备方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
[0127]本发明提供的一种溴隐亭组合物缓释制剂及其制备方法中所用到的试剂和原料均可由市场购得。
[0128]为了使本【技术领域】的技术人员能够更好地理解本发明的技术方案，下面结合实施例，进一步阐述本发明:
[0129]实施例1溴隐亭组合物缓释制剂配方的筛选
[0130]为了获得释放均匀性和稳定性较好的缓释制剂，对缓释材料、稀释剂、粘合剂和润滑剂的种类进行了筛选试验。以缓释效果作为参考指标进行评价所得溴隐亭组合物片剂的性能。
[0131]释放度测定方法:参照《中国药典》2010年版二部附录XC第二法，在自动溶出仪中进行，溶出介质为PH6.8的磷酸盐缓冲液，溶出介质的温度为37°C ±5°C，转速为IOOrpm/min，采用10个时间点取样，在规定取样时间点，吸取溶液5mL滤过，及时补充相同体积的温度为37V ±5°C的溶出介质，自取样至滤过应在30秒钟内完成，取样时间点分别为:lh、2h、4h、8h、12h、24h、48h、72h、120h、168h。按照各项下规定的高效液相色谱方法测定，计算每个待测样品在不同时间的释放量，进而计算累计释放百分比、绘制释放曲线。评价标准:
[0132]释放均匀的评价标准为:缓释制剂中的药物按适当的速度缓慢释放，故而血药浓度“峰谷”波动较小，可避免超过治疗血药浓度范围的毒副作用。
[0133]释放不规则的评价标准为:缓释规律不易把握，药物不能按适当的速度缓慢释放，在某个阶段释放过快或过慢，造成血药浓度“峰谷”波动较大。
[0134]缓释溴隐亭组合物缓释制剂辅料的筛选结果见表1。
[0135]筛选的溴隐亭组合物缓释片的规格为17.5mg。
[0136]该溴隐亭组合物缓释制片的配方(按1000个制剂单位计)为:
[0137]
溴隱亭17.5g
缓释材料3.75g
拈合I1]Ig
稀释剂2,7375g
润滑剂0.0 Ig
体积百分比为5%的乙醇水溶液 0.0025g
总计25g^
[0138]制备方法为:
[0139]取主药溴隐亭，进行粉碎，过40目筛子，得到细小粉末，备用；缓释材料、稀释剂和润滑剂，分别粉碎，过40目筛子。将过筛后所得的溴隐亭按质量均匀地分成20等份；缓释材料按质量均匀地分成20等份；稀释剂按质量均匀地分成20等份；润滑剂按质量均匀地分成20等份，备用。先分别取溴隐亭、缓释材料和稀释剂平分所得的20份中的8份，混合，以20次/秒的频率震荡10分钟混合均匀；之后再加入溴隐亭、缓释材料和稀释剂平分所得的20份中的6份，混合，以20次/秒的频率震荡15分钟混合均匀；最后，加入剩余的溴隐亭、缓释材料和稀释剂，以20次/秒的频率震荡20分钟混合均匀。混合均匀后，加入粘合剂和体积百分比为5%的乙醇水溶液(体积百分比为5%的乙醇水溶液的质量为粘合剂质量的0.2倍)制软材，过30目筛制粒，在60°C条件下干燥90分钟，过30目筛整粒。采用润滑剂喷雾装置将润滑剂和体积百分比为5%的乙醇水溶液(润湿剂)均匀地喷涂在每个上下冲的表面及中模的内表面，按照每片重量为25mg进行压片，即获得规格为17.5mg的片剂。
[0140]表1溴隐亭组合物缓释制剂辅料的筛选结果
[0141]
【权利要求】
1.一种溴隐亭组合物缓释制剂，其特征在于，包括如下重量份的组分: 溴隐亭 10~70份 缓释材料 15~60份。
2.根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于，包括如下重量份的组分: 溴隐亭 12~70份 缓释材料 15~41份。
3.根据权利要求1或2所述的缓释制剂，其特征在于，所述组分还包括粘合剂、稀释剂、润滑剂或润湿剂中的一种或两者以上混合物。
4.根据权利要求1或2所述的缓释制剂，其特征在于，所述缓释材料为海藻酸钠、海藻酸钙、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、壳聚糖、聚氧乙烯、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、环糊精、预制淀粉或甲壳素中的一种或两者以上混合物。
5.根据权利要求3所述的缓释制剂，其特征在于，所述粘合剂为羟丙甲纤维素、淀粉浆、乙基纤维素、明胶、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、聚维酮、水或乙醇中的一种或两者以上混合物。
6.根据权利要求3所述的缓释制剂，其特征在于，所述稀释剂为淀粉、蔗糖、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、微晶纤维素、磷酸氢钙、硫酸钙或糊精中的一种或两者以上混合物。
7.根据权利要求3所述的缓释制剂，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、氢化植物油、聚乙二醇、硬脂酸钙、十二烷基硫酸镁或十二烷基硫酸钠中的一种或两者以上混合物。
8.根据权利要求3所述的缓释制剂，其特征在于，所述润湿剂为水和/或乙醇。
9.根据权利要求1或2所述的缓释制剂，其特征在于，其剂型为片剂或胶囊剂。
10.一种溴隐亭组合物缓释制剂的制备方法，其特征在于，所述缓释制剂为片剂时，包括以下步骤: 步骤1:取如下重量份的组分:
溴隐亭10-70份
缓释材料15-60份
粘合剂0.5 ~ 5份
稀释剂請~70份
润滑剂0.01-0.1份
润湿剂0.01 ~0.1份; 步骤2:取所述溴隐亭、所述缓释材料、所述稀释剂混合后，加入所述粘合剂制软材，经制粒、干燥、整粒后，加入所述润滑剂、所述润湿剂，压片，即得。
11.一种溴隐亭组合物缓释制剂的制备方法，其特征在于，所述缓释制剂为胶囊剂时，包括以下步骤: 步骤1:取如下重量份的组分:溴隐亭10 ~ 70份
缓释材料15? 60份
粘合剂0.5~5份
稀释剂10 ~ 70份； 步骤2:取所述溴隐亭、所述缓释材料、所述稀释剂混合后，加入所述粘合剂制软材，经制粒、干燥、整粒后，填充至空胶囊，即得。
【文档编号】A61P5/08GK104013971SQ201410283043
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2014年6月23日 优先权日:2014年6月23日
【发明者】徐春莲, 郑春莲, 陶安进, 马亚平, 袁建成 申请人:深圳翰宇药业股份有限公司