半乳糖配体及其在肝靶向脂质体中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种半乳糖配体分子以及其在肝靶向脂质体中的应用。本发明提供了一种全新的半乳糖配体分子，可作为肝靶向介导物质，修饰脂质体，使得由其制备的脂质体具有肝靶向性。该半乳糖配体分子是以半乳糖基、固醇基和二元酸二乙酯基为原料酯化而得。本发明还提供了由半乳糖配体分子修饰的脂质体载体，以及包载药物的肝靶向脂质体复合物，从而实现半乳糖配体分子介导相关药物靶向到肝细胞，降低其对正常组织的毒性，提高药物的肝病防治效果。
【专利说明】半乳糖配体及其在肝靶向脂质体中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药【技术领域】，具体是涉及一种小分子量半乳糖配体，其合成方法及 利用该半乳糖配体制备的肝靶向脂质体及肝靶向药物。
【背景技术】
[0002] 在新药研发中，如何让活性成分有效地靶向到目标细胞或组织中是重要的研究课 题之一。例如，不论某药物的药理作用如何好，如果不能到达需治疗的组织，如病灶部位，也 不能达到期望的药理效果。除了局部给药方法外，通常，活性药物成分（药物），需要经过口 服或注射的方式给药，药物经血液运输达到作用部位后发挥其药理作用。如果药物不能有 效到达治疗组织，就需要加大药物的给药剂量，但药物的副作用随之增加。为了提高药物在 靶点部位的聚集，需要供助载体、配体或抗体将药物通过胃肠道、或全身血液循环而选择性 地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构，我们称这种定向的给药方式为靶向给 药系统。
[0003] 去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR)是位于肝实质细胞表面的内吞性受体，可专一识别 未端带有非还原性半乳糖残基的糖蛋白或小分子化合物。由于ASGPR是肝实质细胞特有 受体，专一存在于肝实质细胞表面，因此ASGPR成为肝脏定向转移的最佳受体，为肝癌的治 疗、肝脏基因的定向表达和肝功能检测提供了良好的研究途径。利用ASGPR的特性，可设计 一种含半乳糖配基的小分子化合物，将其共价偶联于脂质体表面得到肝脏靶向脂质体，用 于装载药物发挥导向作用，选择性提高肝实质细胞内的药物浓度、延长作用于肝部位药物 的时效、同时减少给药剂量、降低药物毒性，提高药物的治疗指数。
[0004] 其中可被ASGPR专一性识别的未端带有非还原性半乳糖残基的糖蛋白或小分子 化合物，我们称之为半乳糖配体。目前半乳糖配体分子的合成多采用化学合成法。化学合 成法工艺较复杂，合成步骤多，产率较低，所用试剂多含有一定毒性。例如，Shao-ning等 (Wang S N,Deng Y H,Xu H,et al. Synthesis of a novel galactosylated lipid and its application to the hepatocyte-selective targeting of liposomal doxorubicin[J]. Eur J Pharm Biopharm, 2006,62(1) :32-38.)用胆固醇、乳糖酸I丐、乙二胺、琥拍酸酐等 为原料，分三步合成目标产物：第一步将乳糖酸脱水形成内酯，然后与乙二胺酰化生成 I-N-[0-β -D-Galactopyranosyl-(I，4)-D-Gluconamide]-2-N'-methylamine(LA-ED)；第 二步胆固醇、琥拍酸酐和N-轻基琥拍酰亚胺生成N-Hydroxysuccinimidly5-Cholesten_3-yloxy Succinate(CHS-NHS);第三步 LA-ED 与 CHS-NHS 生成目标产物（5-Cholesten-3-yl )4-OXO-4-[2_ (lactobionyl amido) ethylamido]butanoate (CHS-ED-LA)，如果以乳糖酸?丐 为起始原料计算收率，最终得率为10. 8%，前述反应过程可参见下文所列反应式：
[0005]
【权利要求】
1. 一种半乳糖配体，其分子结构式I为：
其中η为0到99的整数； 其中R为固醇基，选自以下结构中的一种：
R'为半乳糖基，反应位点为C-6位，R'选自以下结构中的一种：
2. -种肝靶向配体脂质体，其特征是，将权利要求1所述的半乳糖配体共价耦联于脂 质体表面而形成。
3. 根据权利要求2所述的肝靶向配体脂质体，其特征是，所述肝靶向配体脂质体是由 权利要求1所述的半乳糖配体与磷脂及胆固醇组成，其中，各组分配比关系如下：胆固醇和 磷脂的摩尔比为〇. 5?1 : 1?10,半乳糖配体的摩尔含量为胆固醇和磷脂的总摩尔数的 0· 5 ?30%。
4. 根据权利要求3所述的肝靶向配体脂质体，其特征是，所述胆固醇能够替换成胆固 醇硫酸钠，所述磷脂包括天然磷脂及合成磷脂。
5. -种肝靶向药物，其特征是，是以权利要求2或3或4所述的肝靶向配体脂质体作为 包封层，将用于治疗肝病的基因、蛋白、多肽或小分子药物中的任意一种包封于其内的复合 物。
【文档编号】A61K31/7032GK104292289SQ201410327622
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2014年7月10日 优先权日:2014年7月10日
【发明者】程怡, 高幼衡, 陈宇潮, 郑品劲 申请人:程怡