气冷滴丸生产线的制作方法
【专利摘要】一种气冷滴丸生产线，包括滴丸系统、气冷循环系统和控制系统，滴丸系统包括化料罐和与其相连的滴头，滴头下面设有振动装置，振动装置能够开关所述滴头，滴头上设有在线监测装置，该装置包括脉冲信号发射机构和对应设置的用于在线实时检测滴丸形状的检测机构，脉冲信号发射机构的发射频率与振动装置的振动频率相同，检测机构输出检测信号给控制系统，并根据所述检测信号控制调节滴制参数。本发明将振动滴制及在线监测控制、空气冷却与流化干燥包衣结合为一体，满足高速滴制、制备微丸以及提高载药量的要求，成倍提高滴丸载药量，大幅度降低辅料用量和服用剂量；完全无有机溶剂残留；满足包括缓释包衣、薄膜包衣和包糖衣在内的不同工艺要求。
【专利说明】气冷滴丸生产线
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种气冷滴丸生产线，属于滴丸机制造【技术领域】。
【背景技术】
[0002]滴丸是中药制剂中的一种传统剂型，以其生产周期短、起效迅速、药物稳定性高且便于携带贮存的诸多优点而获得普遍认可。
[0003]现有的滴丸生产方法基本上为自然滴制并结合液体冷却，或由自然滴制法改进而来的加压滴制法并结合液体冷却，现有设备的缺陷在于:1、基于液体冷却介质的特性，采用该种冷却方式滴制的滴丸，丸重范围会受到一定的限制，通常在20-30mg之间，微丸或大丸都无法滴制。2、同时，为保证滴制效果，需在原料药液中加入大量基质，导致单位载药量小，服药量相应增大。3、另外，采用液体冷却的方式，需要进行滴丸和冷却液的液固分离，两者的彻底分离操作起来比较困难，因此，冷却液难免会在滴丸上存在残留，导致滴丸污染。4、当需要调整产量时，传统的滴制设备一般仅能通过改变滴头及压力进行调节，滴制频率较低，再加上需要较大的石蜡热交换表面积，循环效率低，能耗大，导致设备体积大，易存在清洁死角，交叉污染风险大。
[0004]如何对现有的滴制设备进行改进，包括滴制过程中的稳定性、有效增加滴丸成形质量及提高生产速度、提高载药量，并扩大滴丸可滴制尺寸范围，同时降低能耗及冷却液用量，防止滴丸污染，是目前滴丸设备改进的发展趋势和研究方向。
[0005]另外，流化床设备是药品生产过程中的一种常用设备，通常是将湿材置入流化床炉体内，并通过高温气体对湿材进行干燥处理，现有高温气体的温度通常控制在700C -80°C左右，且高温气体始终保持温度恒定。在高温气体的作用下，已经经过气体冷凝系统冷却的湿材，其表面和内部的冰晶需要先从固态融化为液态，再由液态变为气态，进而达到干燥的效果。待湿材在高温气体作用下干燥一段时间之后，通过炉内喷嘴进行喷射包衣。由于现有技术中采用的这种高温恒定干燥的方式，且需要经过从固态到液态再到气态的过程，这一过程中有可能导致湿材内外干燥程度不一，整体含水量不均衡。另外，由于是通过干燥时间来确定湿材的干燥程度，会导致每次生产时的湿材含水量不统一，各个生产批次之间的产品含水量可能会有偏差。再有，现有流化床中的包衣喷嘴以设置在炉体顶部的结构居多，这样会消耗过多的包衣材料，在一定程度上造成浪费的同时，包衣过程不够稳定。
【发明内容】
[0006]本发明针对现有技术的不足提供一种气冷滴丸生产线，将振动滴制及在线监测控制、空气冷却与流化干燥包衣结合为一体；在现有流化床设备基础上增加了常温低湿送风系统，利用升华的原理对物料进行流化干燥，同时配合水份在线监测装置，有效控制其含水量；本发明结构简单、成本低廉且工作高效。
[0007]本发明提供一种气冷滴丸生产线，包括滴丸系统、冷却系统和控制系统，滴丸系统包括化料罐和与其相连的滴头，所述滴头下面设有振动装置，振动装置能够开关所述滴头，将滴头中流出的药液剪切成滴，落入冷却系统冷却后形成滴丸，所述冷却系统包括位于滴头下面与滴头对应设置的冷却管道，所述滴头上设有在线监测装置，该装置包括脉冲信号发射机构，所述脉冲信号发射机构的发射频率与所述振动装置的振动频率相同，控制系统根据在线监测装置的监测结果，控制调节滴制参数；所述气冷滴丸生产线还包括流化干燥包衣系统，该系统主要包括流化床，所述冷却管道的末端通过真空管道与流化床的入口相连，将经过气冷定型的滴丸素丸真空上料输入流化床内流化干燥包衣；所述流化床包括炉体，炉体下方设有物料进料口，炉体上方设有出料口，在所述进料口的下方设有流化板，所述流化板的底部与常温低湿送风系统的出风管道相连通，所述常温低湿送风系统将常温低湿气体经过出风管道送入流化床炉体内，并对内置于炉体内部的物料进行流化干燥处理。
[0008]进一步地，所述常温低湿送风系统包括壳体和设置在壳体内的低湿机组，壳体上设有进风管道和出风管道，空气从进风管道进入壳体后经低湿机组处理后经出风管道输入所述炉体；所述低湿机组由多个装置串联而成，沿气流的流入方向依次包括除尘装置、除湿装置、送风装置、加热装置、过滤装置和高效过滤装置；所述的常温低湿送风系统还包括用于气流回收的回风管道，两端分别与所述炉体和壳体相连。
[0009]进一步地，所述在线监测装置设置在所述滴头下方的侧面；所述脉冲信号发射机构为频闪灯，所述频闪灯和振动装置的振动频率相同；所述在线监测装置还包括与频闪灯对应设置的摄像头，摄像头与频闪灯处于同一水平面上，并与频闪灯照射路线呈15° -145° 夹角。
[0010]优选地，所述滴制参数主要包括:
[0011]所述频闪灯和振动装置的振动频率:50-300HZ，优选90_200Hz，最优130-140HZ ；
[0012]滴制速度:10-40Kg/hr,优选12_30Kg/hr，最优 15_25Kg/hr ；
[0013]滴制加速度:1-20G,优选3-10G，最优 3.5-4.5G ；
[0014]滴制压力:0.5-4.0Bar，优选 1.0-3.0Bar，最优 1.8Bar ；
[0015]滴头温度:70°C-200°C，优选 70°C _100°C，最优 75°C -85°C。
[0016]优选的，所述冷却管道上方设有滴制室，所述滴头位于滴制室内，所述滴制室内充满保护气体。
[0017]进一步地，所述冷却管道上部设有加热装置，所述冷却管道下部设有冷凝装置。
[0018]进一步地，所述加热装置为环绕在冷却管道上部外周的电阻丝，所述冷凝装置为环绕在所述冷却管道下部外周的冷媒管，所述冷媒管循环流动着冷媒。
[0019]进一步地，所述流化床的干燥温度为-20°C _100°C，干燥时间为1-4小时；所述流化床优选采用梯度升温干燥法，-200C -30°C形成流化态，150C -35°C干燥10-120分钟，350C -55°C干燥10-60分钟，55°C -100°C干燥0-60分钟；最优选(TC _20°C形成流化态，25°C干燥60分钟，45 °C干燥30分钟，55°C干燥0_30分钟。
[0020]所述的常温低湿气体湿度彡5g/kg，喷射压力为I 一 4bar，温度为_20°C -100°C,优选 20°C -60°C。
[0021]所述的流化床内还设有用于监测微丸含水量及粒径分布情况的在线检测装置。
[0022]综上所述，本发明首次将振动滴制及在线监测控制、空气冷却与流化干燥包衣结合为一体，并应用于滴丸制剂及滴丸胶囊制剂，满足了滴丸制备中对高速滴制、制备微丸能力以及提高载药量的要求，成倍提高滴丸载药量，大幅度降低辅料用量和服用剂量；操作工序简化，完全无有机溶剂残留；满足包括缓释包衣、薄膜包衣和包糖衣在内的不同工艺要求。真正达到低能耗、高速、高效、高载药量，具备更广泛的可滴制范围。在现有设备基础上增加了常温低湿送风系统，利用升华的原理，使固态物质不经液态直接转变成气态，利用固-气平衡对滴丸进行原料与水份的分离干燥，节省能源且工作效率高；同时配合水份在线监测装置，对流化床炉体内滴丸含水程度进行监测，有效控制其含水量；设置在流化床炉体底部中央的喷嘴，通过底喷的方式，使包衣过程稳定，同时有效节省包衣材料；因此,本发明结构简单、成本低廉且工作高效。
【专利附图】
【附图说明】
[0023]图1是本发明的整体示意图；
[0024]图2是本发明流化床的整体结构示意图。
【具体实施方式】
[0025]图1是本发明整体结构示意图。如图1所示，本发明提供一种气冷滴丸生产线，包括滴制系统、冷凝系统和控制系统。滴制系统包括化料罐100和与其相连的滴头200，所述化料罐100与滴头200下面设有振动装置300，所述振动装置包括位于滴制室400内的振动条320和穿透滴制室侧壁与振动条310相连的超声波发生器320，超声波发生器320由压电或者磁致伸缩方法产生。所述振动条310根据超生波发生器320的频率开关滴头200。其中滴制室中充满氮、氩或其他稀有气体或它们的混合物组成的保护气体。振动条采取刀片的形式，振动条可以由特种钢、钛或陶瓷制成。滴头200位于滴制室400内，滴制室400位于冷却管道之上，所述冷却系统包括位于滴头下面与滴头对应设置的冷却管道，在冷却管道600的上部和下部分别设有加热装置610和冷凝装置620。所述加热装置可为电阻丝环绕在冷却管道600上部外周，对滴头部分进行加热，冷凝装置可为装有冷媒的冷媒管等，环绕在冷却管道600下部外周，对滴头滴下的液滴冷凝，所述冷媒管道循环流动着液态冷媒。所述冷媒在冷却管道段膨胀做功带走热量，之后被压缩机压缩回液态继续循环。
[0026]振动装置将药液剪切成滴，落入冷却管道冷凝后形成滴丸，所述滴头上设有在线监测装置，该装置包括脉冲信号发射机构，所述脉冲信号发射机构的发射频率与所述振动装置的振动频率相同，控制系统根据在线监测装置的监测结果，控制调节滴制参数。所述滴制参数包括:所述频闪灯和振动装置的振动频率:50-300HZ，优选90-200HZ，最优130-140HZ ;滴制速度:10-40Kg/hr,优选 12_30Kg/hr，最优；15_25Kg/hr ;滴制加速度:1-20G，优选 3-10G，最优 3.5-4.5G ;滴制压力:0.5-4.0Bar，优选 1.0-3.0Bar，最优 1.8Bar ；滴头温度:70-200°C，优选 70-100°C，最优 75_85°C。
[0027]根据需要，所述在线监测装置设置在所述滴头下方的侧面；所述脉冲信号发射机构为频闪灯201，所述频闪灯和振动装置的振动频率相同。为了便于观察和记录，所述在线监测装置还可以包括与频闪灯对应设置的摄像头(图中未示出)，摄像头与频闪灯处于同一水平面上，并与频闪灯照射路线呈15° -145°夹角。
[0028]为了消除料液输送过程中，由于料液涌动产生的压力脉冲对滴制过程产生的影响，保证送料平稳，所述的化料罐100和滴头200之间还设有缓冲罐500。缓冲罐500设有压缩空气进口，通过压力管道与气泵相连，压力管道上设有压力调节阀，使缓冲罐内药液保持恒压供给。所述缓冲罐设有液位计，用于控制进料速度；缓冲罐还设有保温层，采用水浴、油浴及电伴热保温；并有温度传感器监测料液温度；缓冲罐内设有可调节搅拌速度的搅拌桨。罐内传感器均可配置为接触或非接触式。罐体材料可采用304，316L或其它可直接与产品接触的耐热材料。
[0029]在滴头200的侧下方，配置了频闪灯210，以用于监测滴丸的滴制情况。通过同步频闪原理，操作者可以仅需目视，即可实时观察出高速下落状态下，当然，为了观察记录方便,也可以通过摄像头对图像进行实时监测。通过在某一振动频率下,如:50Hz以上的滴制速度时，对滴丸的外观形状，实现滴制状态的实时监控及准确调节。也就是说，在滴制过程的同时，利用振动波形作为PAT的监测指标，可测定滴丸的粒径分布情况，并可通过频闪装置对滴丸的流化状态进行实时监控。通过调节振动参数，可提高载药量至50%以上，辅料大幅度减少。通过调节振动参数，可在0.2mm-3mm间调整滴丸直径，并可生产出能更好地满足胶囊灌装要求的小型中药滴制微丸。本发明采用的频闪实时检查和在线监控技术，使得滴丸产品收率由传统的70%提高到95%以上。
[0030]图2为本发明流化床的整体结构示意图。本发明的流化床是在现有流化床设备基础上，增设了常温低湿送风系统。所述常温低湿送风系统包括壳体和设置在壳体内的低湿机组，壳体上设有进风管道和出风管道，空气从进风管道进入壳体后经低湿机组处理后的常温低湿气体经出风管道输入所述炉体；所述低湿机组由多个装置串联而成，沿气流的流入方向依次包括除尘装置、除湿装置、送风装置、加热装置、过滤装置和高效过滤装置；所述的常温低湿送风系统还包括用于气流回收的回风管道，两端分别与所述炉体和壳体相连。如图2并结合图1所示，该气冷滴丸生产线还包括流化干燥包衣系统700，该系统主要包括流化床710，所述流化床710包括炉体，炉体下方设有物料进料口 711，炉体上方设有出料口，所述冷却管道600的末端通过真空管道与流化床710的进料口 711相连，将经过气冷定型的滴丸素丸从进料口 711处真空上料输入流化床内流化干燥包衣。在所述进料口 711的下方设有气流分布板712，气流分布板712上设有通孔，常温低湿送风系统720通过管道与炉体相互连通，进风位置位于气流分布板712的下方，向上吹送。通过设置在气流分布板712上的通孔，既可以使气流通过，又可以有效防止炉体内的物料下落遗漏。
[0031]当流化床工作时，先通过炉体上方的进料口 711真空上料，再由炉体进风口 725通入经低湿机组722干燥加热过滤压缩等工艺处理过的气体，被处理后的气体湿度< 5g/kg，喷射压力为I 一 4bar，温度为-20°C _100°C，优选20_60°C。使物料流化干燥至湿度为4%时进行包衣，然后通过卸料装置卸料将流化干燥包衣后的成品经出料口输出，废气从排风管道727排出。进料口和出料口都连接有真空装置，实现真空上料和出料。
[0032]根据需要，通常情况下，所述流化床的干燥温度为-20°C -100°C，干燥时间为1-4小时。为了保持滴丸处于流化状态，解决滴丸粘连的问题同时提高生产效率，所述流化床优选采用梯度升温干燥法，_20°C _30°C形成流化态，15°C _35°C干燥10-120分钟，35°C -55°C干燥10-60分钟，55°C -100°C干燥0-60分钟；最优选(TC _20°C形成流化态，25°C干燥60分钟，450C干燥30分钟，550C干燥0-30分钟。为了有效检测滴丸水分便于控制，所述的流化床内还设有用于监测微丸含水量及粒径分布情况的在线检测装置800，该在线水份检测装置可以采用水分传感器或者探头之类的现有检测部件，由于为现有技术，因此在此不再赘述。
[0033]作为滴制冷却及流化干燥包衣的一体机，增加的流化干燥，解决了空气冷却设备制备的滴丸在存放过程中，可能出现的粘连及成分析出的问题，也保证了滴丸水分可达到稳定值，提高了设备载药及包衣的均匀性。喷射热熔药液进行载药包裹，可进一步提高滴丸载药量；也可使用该设备喷射进行滴丸包衣，以满足不同工艺要求，如:缓释包衣，薄膜包衣，包糖衣等。
[0034]为了有效检测滴丸水分便于控制，所述的流化床内还设有用于监测微丸含水量及粒径分布情况的在线检测装置800，具体来说是微波传感器，可以实时监测物料的湿度，一旦达到4%，就启动喷嘴对物料进行喷液包衣。产品容器另一侧边还设有取样装置，可以实时对物料进行取样，以分析物料的状态，比如包衣是否完成等。所述取样装置包括阀门和与阀门可拆卸连接的取样瓶，打开阀门将物料样品装入取样瓶。
[0035]被流化床利用后的工艺气体进入向上流化床炉体，经过滤除尘后排入大气。
[0036]另外，本发明流化床还提供在线清洁系统WIP，WIP系统可以进行由程序控制的清洁或设备的初步清洁。它被分为3个清洗回路:设备的上路区域，中路区域和下部区域，清洗剂可以混合在冷水，热水，蒸馏水中形成清洗溶液。产品容器，进气，和出气管道，过滤器圆顶12都可以通过WIP喷枪713在WIP模式中被清洁，且清洁喷头位于底盘支撑13，出气管道22、废气管道24，以及过滤器圆顶12中。底盘下面还设有在线清洁系统WIP的排放管，将清洗完后的污水排除流化床。
[0037]作为滴制冷却及流化干燥包衣的一体机，增加的流化干燥，解决了空气冷却设备制备的滴丸在存放过程中，可能出现的粘连及成分析出的问题，也保证了滴丸水分可达到稳定值，提高了设备载药及包衣的均匀性。喷射热熔药液进行载药包裹，可进一步提高滴丸载药量；也可使用该设备喷射进行滴丸包衣，以满足不同工艺要求，如:缓释包衣，薄膜包衣，包糖衣等。
[0038]结合图1、图2所示，具体来说，本发明的工作过程是这样的:利用缓冲罐500推送药液，将已熔化的药液输送到滴头200中，利用压力，使混合药液从滴头200的底部出口流出。根据所需滴丸的大小，调节压力或振动装置的振动参数，使从滴头流出的药柱被切割成所需直径的药滴。其中振动加速度0-1 1g(正弦)，振动幅度(0-25.4mm)。
[0039]同时启动加热装置和冷凝装置，利用低温使滴出的药滴在冷却管道600内冷却凝固成固态颗粒，并在冷却管道下端进行收集。冷却管道600的上端口与滴头200的下端对应，冷却管道600的下端口连接至流化床700。随后，冷却管道600末端通过管道连接至流化干燥包衣系统700，调节进风及排风风量，并控制温度范围，干燥后的小丸通过真空负压出料，进行筛分后重新加入流化床，调节进风及排风风量，按工艺要求进行载药或薄膜包衣；采用温度梯度升温干燥法使物料湿度低于一定值时进行包衣。包衣过程稳定，同时有效节省包衣材料，结构简单、成本低廉且工作高效。包衣后设备还可连接胶囊填充机进行灌注，胶囊检重机进行逐粒检重。因此，根据实际应用需要，在图1所示整体结构的基础上，本发明所提供的气冷滴丸生产线还可以配置胶囊填充机及胶囊检重装置。上述装置均为现有技术，在此不再赘述。
[0040]以下通过最佳实施示例，对本发明的设备进一步加以详细说明。该实例仅用于说明本发明，而对本发明没有限制。
[0041]实施例一制备复方丹参滴丸
[0042](I)化料步骤:取丹参三七提取物600g，冰片5g，以及聚乙二醇6000 (PEG-6000)辅料2000g。先将PEG-6000加入化料罐中，加热至90°C，预先熔融，再加入丹参三七提取物到均质机中5000rpm均质混合，时间200min,然后1000rpm均质化料，时间10min,温度100C，得混合均匀成液体。
[0043](2)滴制步骤:调节气动振动滴头的振动频率为300Hz，保温室采用蒸汽夹套保温，温度控制200°C，滴制速度与步骤(I)化料速度匹配，滴制压力为3Bar，滴制速度1kg/hr，滴制加速度1G。
[0044](3)冷凝步骤:由气泵通过管路向化料罐中送气，使已熔化的上述液体向滴头流入并从滴头底部滴出到冷却管道内，冷却管道与地面垂直；启动冷气，使冷却温度达到_120°C，冷却空气进口与水平面的夹角为30°，并使冷气在冷却管道内循环流动，使从滴出的药液滴在冷却管道内冷却凝固成固态滴丸，从冷却管道下端的管道可连接至流化床部分进行流化干燥及载药包衣。
[0045](4)干燥步骤:然后将滴丸进行流化干燥及载药包衣，待物料在床体内形成较好的流态后，50°C干燥2小时干燥120分钟，素丸水分控制在5.0%，得到中间体素丸。
[0046](5)包衣步骤:按照包衣投料量和处方计算包衣粉用量，包衣液的浓度为10%,配制包衣液，搅拌45分钟。设定进风温度为40°C将合格滴丸投入流化床后，提高设定进风温度至48°C，待物料温度达到38°C后，开始包衣。包衣过程中物料温度控制在35-45°C，包衣完成后降温至30°C以下出料，筛丸，粒径为2.0mm滴丸。
[0047]实施例二制备丹参滴丸
[0048](I)化料步骤:取丹参提取物600g，加水60g，加聚乙二醇6000辅料1500g，放入化料罐中加热至90°C,采用低速均质(3200rpm)混合物料,混合完成后，提高均质速度至5000rpm进行化料，时间6分钟。使其完全融化混合均匀成液体。
[0049](2)滴制步骤:调节气动振动滴头的振动频率为50Hz，保温室采用红外加热保温，温度控制70°C，滴制压力为4Bar，滴制速度40kg/hr，滴制加速度3G。
[0050](3)冷凝步骤:由气泵通过管路向化料罐中送气，使已熔化均匀的上述液体向滴头流入并从滴头底部滴出到冷却管道内，滴制压力0.18MPa，在上述液体滴出的同时启动冷气，使冷却温度达到-10°C，并使冷气在冷却管道内循环流动，冷却空气进口与水平面的夹角为45°，使从滴头滴出的药液滴在冷却管道内冷却凝固成固态滴丸，并从冷却管道下端的管道连接至流化床部分。
[0051](4)流化步骤:然后将滴丸进行流化干燥及载药包衣，待物料在床体内形成较好的流态后，升温至25°C干燥60分钟，再升温至45°C干燥30分钟，继续升温至55°C干燥30分钟，然后降温至30°C以下出料。素丸水分控制在3.0-7.0%，得到中间体素丸。
[0052](5)包衣步骤:按照包衣投料量和处方计算包衣粉用量，包衣液的浓度为18%,配制包衣液，搅拌45分钟。设定进风温度为25°C将合格滴丸投入流化床后，提高设定进风温度至48°C，待物料温度达到38°C后，开始包衣。包衣过程中物料温度控制在35-45°C，包衣完成后降温至30°C以下出料，筛丸，粒径为1.0-2.0mm滴丸。
[0053]实施例三制备复方丹参滴丸
[0054](I)化料步骤:取丹参三七提取物600g，冰片5g，以及聚乙二醇6000辅料2000g。先将聚乙二醇加入化料罐中，加热至80°C，预先熔融，再加入丹参三七提取物，投入到均质机中2500rpm均质混合,时间10min,然后6000rpm均质化料,时间20min,温度100°C,混合均匀成液体。
[0055](2)滴制步骤:调节气动振动滴头的振动频率为90HZ，加速度3.5G，滴制速度12Kg/hr，滴制压力l.0Bar。保温室采用蒸汽夹套保温，温度控制70°C，
[0056](3)冷凝步骤:由气泵通过管路向化料罐中送气，使已熔化的上述液体向滴头流入并从滴头底部滴出到冷却管道内，冷却管道与地面垂直；启动冷气，使冷却温度达到-100°c，冷却空气进口与水平面的夹角为90°，并使冷气在冷却管道内循环流动，使从滴出的药液滴在冷却管道内冷却凝固成固态滴丸，从冷却管道下端的管道可连接至流化床部分进行流化干燥及载药包衣。具体来说，20°C形成流化态，25°C干燥60分钟，45°C干燥30分钟，55 °C干燥30分钟。
[0057]实施例四制备复方丹参滴丸
[0058](I)化料步骤:将复方丹参提取物与阿拉伯胶和乳糖=1:1的混合物投入到均质机中5000rpm均质混合，时间200min,然后1000rpm均质化料，时间10min,温度100°C,得中间体料液；
[0059](2)滴制步骤:中间体料液经滴头振动滴制，振动频率为200Hz，滴制压力为4.0Bar，滴头温度100°C，滴制速度与步骤(I)化料速度匹配，为15kg/hr ；
[0060](3)冷凝步骤:滴出的药滴在冷却气体中快速冷却凝固成直径为4.0mm的滴丸素丸，所述的冷却气体温度为_300°C。
[0061]从冷却管道下端的管道可连接至流化床部分进行流化干燥及载药包衣。具体来说，0°C形成流化态，25°C干燥60分钟，45°C干燥30分钟，55°C干燥30分钟。
[0062]实施例五制备复方丹参滴丸
[0063]取复方丹参提取物75g,冰片7.5g,乳糖醇165g,制备成复方丹参微滴丸,制备方法如下:
[0064](I)化料步骤:将复方丹参提取物与乳糖醇投入到均质机中2500rpm均质混合，时间10min,然后6000rpm均质化料,时间50min,温度80°C,得中间体料液；
[0065](2)滴制步骤:中间体料液经滴头振动滴制，振动频率为150Hz，滴制压力为
1.8Bar，滴头温度140°C，滴制速度与步骤(I)化料速度匹配，为25kg/hr ；
[0066](3)冷凝步骤:滴出的药滴在冷却气体中快速冷却凝固成直径为Imm的滴丸素丸，所述的冷却气体温度为-1oo°c。
[0067](4)干燥步骤:采用流化干燥设备干燥，_20°C干燥4小时，得干燥滴丸素丸。
[0068](5)包衣步骤:所述的干燥素丸在流化床中包衣,包衣材料与素丸重量比为1:25,包衣液浓度为10%，温度40°C包衣即得包衣滴丸。
[0069]实施例六制备复方丹参滴丸
[0070]取复方丹参提取物75g，冰片7.5g，聚乙二醇8000165g，制备成复方丹参微滴丸，制备方法如下:
[0071]将复方丹参提取物粉末加水后，于60°C搅拌10分钟以上，得到药物预混料。
[0072](I)化料步骤:
[0073]将复方丹参提取物与聚乙二醇8000投入到均质机中2500rpm均质混合，时间10min,然后6000rpm均质化料,时间50min,温度80°C,得中间体料液；
[0074](2)滴制步骤:中间体料液经滴头振动滴制，振动频率为140Hz，滴制压力为0.5Bar，滴头温度100°C，滴制速度与步骤(I)化料速度匹配，为30kg/hr ；
[0075](3)冷凝步骤:滴出的药滴在冷却气体中快速冷却凝固成直径为2_的滴丸素丸，所述的冷却气体温度为-100°C。
[0076](4)干燥步骤:采用流化干燥设备干燥，100°C干燥I小时，得干燥滴丸素丸。
[0077](5)包衣步骤:所述的干燥素丸在流化床中包衣,包衣材料与素丸重量比为1:25,包衣液浓度为10%，温度40°C包衣即得包衣滴丸。
[0078]实施例七制备复方丹参滴丸
[0079]取复方丹参提取物90g，冰片2g，聚乙二醇1000270g，制备成复方丹参微滴丸，制备方法如下:
[0080]将复方丹参活性成分粉末加水后，于30°C搅拌10分钟以上，得到药物预混料。
[0081](I)化料步骤:将复方丹参提取物与聚乙二醇1000投入到均质机中2500rpm均质混合，时间10min,然后6000rpm均质化料,时间20min,温度100°C,得中间体料液；
[0082](2)滴制步骤:中间体料液经滴头振动滴制，振动频率100HZ，加速度1G，滴制速度10Kg/hr，滴制压力1.0Bar,滴头温度75°C。
[0083]滴制速度与步骤(I)化料速度匹配；
[0084](3)冷凝步骤:滴出的药滴在冷却气体中快速冷却凝固成直径为1.5mm的滴丸素丸，所述的冷却气体温度为_80°C。
[0085](4)干燥步骤:干燥采用梯度升温干燥法，-20°C形成流化态，15°C干燥10分钟，35°C干燥10分钟，得干燥滴丸素丸。
[0086](5)包衣步骤:所述的干燥素丸在流化床中包衣,包衣材料与素丸重量比为1:25,包衣液浓度为10%，温度40°C包衣即得包衣滴丸。
[0087]实施例八制备复方丹参滴丸
[0088]取复方丹参提取物100g，冰片5g，聚乙二醇4000和聚乙二醇6000 = 1:1的组合35g，制备成复方丹参微滴丸，制备方法如下:
[0089]将复方丹参提取物粉末加水后，于80°C搅拌10分钟以上，得到药物预混料。
[0090](I)化料步骤:将复方丹参提取物与聚乙二醇4000和聚乙二醇6000 = 1:1的组合投入到均质机中2500rpm均质混合,时间10min,然后6000rpm均质化料,时间SOminJjiIi度80°C，得中间体料液；
[0091](2)滴制步骤:中间体料液经滴头振动滴制，振动频率200HZ，加速度20G，滴制速度40Kg/hr，滴制压力3.0Bar，滴头温度85 °C。
[0092]滴制速度与步骤(I)化料速度匹配；
[0093](3)冷凝步骤:滴出的药滴在冷却气体中快速冷却凝固成直径为0.5mm的滴丸素丸，所述的冷却气体温度为120°C。
[0094](4)干燥步骤:干燥采用梯度升温干燥法，30°C形成流化态，35°C干燥120分钟，55°C干燥60分钟，100°C干燥60分钟，得干燥滴丸素丸。
[0095](5)包衣步骤:所述的干燥素丸在流化床中包衣,包衣材料与素丸重量比为1:25,包衣液浓度为10%，温度40°C包衣即得包衣滴丸。
[0096]综上所述，本发明首次将振动滴制及在线监测控制、空气冷却与流化干燥包衣结合为一体，并应用于滴丸制剂及滴丸胶囊制剂，满足了滴丸制备中对高速滴制、制备微丸能力以及提高载药量的要求，成倍提高滴丸载药量，大幅度降低辅料用量和服用剂量；操作工序简化，完全无有机溶剂残留；满足包括缓释包衣、薄膜包衣和包糖衣在内的不同工艺要求。真正达到低能耗、高速、高效、高载药量，具备更广泛的可滴制范围。在现有设备基础上增加了常温低湿送风系统，利用升华的原理，使固态物质不经液态直接转变成气态，利用固-气平衡对滴丸进行原料与水份的分离干燥，节省能源且工作效率高；同时配合水份在线监测装置，对流化床炉体内滴丸含水程度进行监测，有效控制其含水量；设置在流化床炉体底部中央的喷嘴，通过底喷的方式，使包衣过程稳定，同时有效节省包衣材料；因此,本发明结构简单、成本低廉且工作高效。
【权利要求】
1.一种气冷滴丸生产线，包括滴丸系统、冷却系统和控制系统，滴丸系统包括化料罐和与其相连的滴头，所述滴头下面设有振动装置，振动装置能够开关所述滴头，将滴头中流出的药液剪切成滴，落入冷却系统冷却后形成滴丸，所述冷却系统包括位于滴头下面与滴头对应设置的冷却管道，其特征在于， 所述滴头上设有在线监测装置，该装置包括脉冲信号发射机构，所述脉冲信号发射机构的发射频率与所述振动装置的振动频率相同，控制系统根据在线监测装置的监测结果，控制调节滴制参数； 所述气冷滴丸生产线还包括流化干燥包衣系统，该系统主要包括流化床，所述冷却管道的末端通过真空管道与流化床的入口相连，将经过气冷定型的滴丸素丸真空上料输入流化床内流化干燥包衣； 所述流化床包括炉体，炉体下方设有物料进料口，炉体上方设有出料口，在所述进料口的下方设有流化板，所述流化板的底部与常温低湿送风系统的出风管道相连通，所述常温低湿送风系统将常温低湿气体经过出风管道送入流化床炉体内，并对内置于炉体内部的物料进行流化干燥处理。
2.如权利要求1所述的气冷滴丸生产线，其特征在于，所述常温低湿送风系统包括壳体和设置在壳体内的低湿机组，壳体上设有进风管道和出风管道，空气从进风管道进入壳体后经低湿机组处理后的常温低湿气体经出风管道输入所述炉体； 所述低湿机组由多个装置串联而成，沿气流的流入方向依次包括除尘装置、除湿装置、送风装置、加热装置、过滤装置和高效过滤装置； 所述的常温低湿送风系统还包括用于气流回收的回风管道，两端分别与所述炉体和壳体相连。
3.如权利要求1所述的气冷滴丸生产线，其特征在于，所述在线监测装置设置在所述滴头下方的侧面； 所述脉冲信号发射机构为频闪灯，所述频闪灯和振动装置的振动频率相同； 所述在线监测装置还包括与频闪灯对应设置的摄像头，摄像头与频闪灯处于同一水平面上，并与频闪灯照射路线呈15° -145°夹角。
4.如权利要求2或3所述的气冷滴丸生产线，其特征在于，所述滴制参数主要包括: 所述频闪灯和振动装置的振动频率:50-300HZ，优选90-200HZ，最优130-140HZ ； 滴制速度:10-40Kg/hr，优选 12-30Kg/hr，最优 15_25Kg/hr ； 滴制加速度:1_20G，优选3-10G，最优3.5-4.5G ；
滴制压力:0.5-4.0Bar，优选 1.0-3.0Bar，最优 1.8Bar ； 滴头温度:70°C -200°C，优选 70°C -100°C，最优 75°C -85°C。
5.如权利要求4所述的气冷滴丸生产线，其特征在于，所述冷却管道上方设有滴制室，所述滴头位于滴制室内，所述滴制室内充满保护气体。
6.如权利要求5所述的气冷滴丸生产线，其特征在于，所述冷却管道上部设有加热装置，所述冷却管道下部设有冷凝装置。
7.如权利要求6所述的气冷滴丸生产线，其特征在于，所述加热装置为环绕在冷却管道上部外周的电阻丝，所述冷凝装置为环绕在所述冷却管道下部外周的冷媒管，所述冷媒管循环流动着冷媒。所述冷媒在冷却管道段膨胀做功带走热量，之后被压缩机压缩回液态继续循环。
8.如权利要求2所述的气冷滴丸生产线，其特征在于，所述流化床的干燥温度为-20°C _100°C，干燥时间为1-4小时； 所述流化床优选采用梯度升温干燥法，-20-30°C形成流化态，15-35°C干燥10-120分钟，35-55°C干燥10-60分钟，55_100°C干燥0-60分钟； 最优0_20°C形成流化态，25°C干燥60分钟，45°C干燥30分钟，55°C干燥0_30分钟。
9.如权利要求2所述的气冷滴丸生产线，其特征在于，所述的常温低湿气体湿度<5g/kg，喷射压力为 l_4bar，温度为 _20°C _100°C，优选 20°C _60°C。
10.如权利要求2所述的气冷滴丸生产线，其特征在于，所述的流化床内还设有用于监测微丸含水量及粒径分布情况的在线检测装置。
【文档编号】A61J3/06GK104274321SQ201410330551
【公开日】2015年1月14日 申请日期:2014年7月11日 优先权日:2013年7月11日
【发明者】闫希军, 孙小兵, 郑永锋, 范立君, 付艳 申请人:天士力制药集团股份有限公司