局部组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及局部组合物。本发明涉及有益的局部药物组合物，该局部药物组合物包含非常高含量的双氯芬酸二乙铵盐。所述的组合物是指具有独特性质的不透明乳液凝胶，所述的独特性质例如高的皮肤渗透性、无刺激性、高稳定性、活性物质完全溶出和高的疼痛缓解。
【专利说明】局部组合物
[0001] 本申请为2008年10月27日提交的、发明名称为"局部组合物"的PCT申请PCT/ EP2008/064533的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2010年4月7日，申 请号为 200880110569. 6。 【技术领域】
[0002] 本发明涉及包含众所周知并且广泛应用的乳液凝胶（emulsion-gel)形式的非甾 体抗炎药（NSAID)双氯芬酸的局部制剂。目前商业上最成功的该类产品是包含1. 16%双氯 芬酸二乙铵盐（相应于1 %的双氯芬酸钠）的Voltaren? Emulgel?e
【发明内容】
[0003] 本发明的一个目的是提供具有与Voltaren? Emulgel?类似的有益性质的 乳液凝胶，但是该乳液凝胶在病症例如背痛、骨关节炎或者肌肉或关节损伤中具有更加改 善的功效，并且允许每天更少频率地应用产品。
[0004] 应当指出的是所述的目的不能通过简单地增加双氯芬酸二乙铵盐的浓度来实现。 当这样做的时候，其中会出现两个主要问题，所用的更高量的活性物质的溶出不完全和所 用的更高量的活性物质向皮肤的渗透不足。发现对于双氯芬酸，完全溶解（在配方中不存 在可辨认的双氯芬酸晶体）而不是部分悬浮是很关键的。只有这样，才能保证双氯芬酸高、 恒量并且可重现地透过皮肤。正如所指出的，另一个问题是所述的改善的局部制剂，作为任 何商业药物产品，必须随时间而稳定，即具有足够长的贮存期。
[0005] 本发明的发明人进行了大量的试验来测试多种双氯芬酸浓度、多种双氯芬酸盐和 多种其它赋形剂，以解决这些和其它问题。作为一个暂时的结果，获得了下列制剂（参见表 1)：
[0006] 表1 :20mg/cm2的产品在人皮肤上的体外累积渗透（μ g/cm2)
[0007]
【权利要求】
1. 局部药物组合物，其是不透明的乳液凝胶形式并且包含1.2-4% (w/w)的双氯芬酸 二乙铵盐； (A) 所述的组合物具有高皮肤渗透性， (B) 所述的组合物仅表现出非常低的全身吸收， (C) 所述的组合物表现出施用后对人皮肤基本上无刺激，并且 (D) 当在25°C和60%的相对湿度下贮存12个月后所述的组合物在化学和物理学上是 稳定的。
2. 权利要求1的组合物， (E) 所述的组合物进一步保持双氯芬酸二乙铵盐完全溶解，其指的是即使在微观检查 中也不能在其中观察到双氯芬酸二乙铵盐的晶体。
3. 权利要求1或权利要求2的组合物，其中⑶的'在化学和物理学上稳定的'进一步 的特征在于（i)组合物的乳液凝胶结构得到维持，乳液没有破坏，和（ii)当在25°C和60% 的相对湿度下贮存时，历经至少12个月，组合物的最初颜色没有明显变化，例如变黄。
4. 权利要求1-3中任意一项的组合物，其包含双氯芬酸二乙铵盐的量为2-4% (w/w)。
5. 权利要求1-4中任意一项的组合物，其进一步包含0.5-2% (w/w)的饱和的或不饱 和的C10-C18脂肪醇。
6. 在患有骨关节炎的人中控制疼痛的方法，该方法的特征在于将权利要求1-4中任意 一项的局部药物组合物施用于所述的人，每天仅一次或两次。
7. 局部药物组合物，其是不透明的乳液凝胶形式，并且其包含 (a) 1. 2-4% (w/w)的双氯芬酸二乙铵盐， (b) 0. 5-2% (w/w)的饱和的或不饱和的C10-C18脂肪醇，所述的C10-C18脂肪醇选自 硬脂醇、肉豆蘧醇、月桂醇和油醇， (c) 至少40% (w/w)的水， (d) 10-30% (w/w)的至少一种 C2-C4-链烷醇， (e) 3-15% (w/w)的至少一种二元醇溶剂，所述的二元醇溶剂选自1，2_丙二醇和聚乙 二醇（200-20000)， (f) 0. 5-5% (w/w)的至少一种胶凝剂，所述的胶凝剂选自卡波姆， (g) 2-8% (w/w)的至少一种形成乳液凝胶的油相的液体脂类， (h) 1-3% (w/w)的至少一种非离子型表面活性剂，和 ⑴碱性试剂，其用于将总的组合物的pH调节至6-9。
8. 权利要求7的组合物，其中饱和的或不饱和的C10-C18脂肪醇（b)是油醇。
9. 权利要求7或权利要求8的组合物，其包含 (a) 1. 5-3. 5%的双氯芬酸二乙铵盐， (b) 0.5-2 % 的油醇， (c) 45-75 % 的水， (d) 10-30 %的乙醇、异丙醇或它们的混合物， (e) 3-12% 的 1，2-丙二醇， (f) 0. 7-3%的至少一种胶凝剂，所述的胶凝剂选自卡波姆， (g) 3-7%的至少一种形成乳液凝胶的油相的液体脂类， (h) 1-3%的至少一种非离子型表面活性剂，和 (i) 0. 5-2 %的二乙胺，其用于将总的组合物的pH调节至6. 5-8. 5。
10. 权利要求9的组合物，其中油醇（b)存在的量占总的组合物的0. 6至1. 2%。
11. 权利要求7-10中任意一项的组合物，其中组分（d)是异丙醇。
12. 权利要求7-11中任意一项的组合物，其中液体脂类（g)选自烃类、甘油酯类、脂肪 酸酯类以及任何它们的混合物。
13. 权利要求7-12中任意一项的组合物，其中非离子型表面活性剂（h)选自脂肪酸与 单羟基或多羟基化合物形成的酯类和聚（氧乙基化的）表面活性剂以及任何它们的混合 物。
【文档编号】A61P29/00GK104095806SQ201410346367
【公开日】2014年10月15日 申请日期:2008年10月27日 优先权日:2007年10月30日
【发明者】F·卡耶-布瓦, I·罗, M·施泰格尔 申请人:诺华股份有限公司