金属富勒烯单晶纳米颗粒在制备特异性肿瘤血管阻断剂中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种金属富勒烯单晶纳米颗粒在制备肿瘤血管阻断剂中的应用。所述单晶纳米颗粒为表面荷负电的水溶性金属富勒烯纳米颗粒，其粒径范围为50-250纳米；且所述纳米材料能够吸收外界辐射能量转化成为热能，当温度达到相变点时其体积将迅速膨胀。治疗时，向荷瘤生物体注射给予金属富勒烯单晶纳米颗粒；金属富勒烯单晶纳米颗粒经血液循环到达肿瘤部位，并滞留在肿瘤孔隙及缺陷部位；在外界辐射能量作用下金属富勒烯的单晶纳米颗粒蓄积热量温度升高，在温度超过其相变临界点时其体积急剧膨胀，从而导致肿瘤血管内皮细胞的形态结构或功能的改变，阻断肿瘤血管进而饿死肿瘤细胞。
【专利说明】金属富勒烯单晶纳米颗粒在制备特异性肿瘤血管阻断剂中的应用
【技术领域】
[0001]本发明属于医药领域，具体涉及金属富勒烯单晶纳米颗粒在肿瘤血管阻断剂中的应用。
【背景技术】
[0002]近年来癌症的发病率和死亡率均呈上升趋势，每年全球新增癌症患者多达1500万人，严重地威胁着人类的健康。传统的三大肿瘤治疗方法即外科手术、放疗和化疗均有一些局限性，导致癌症成为人类死亡的最主要原因之一。近年来，随着科学技术的发展，出现了一些新兴的物理、化学和生物方法治疗肿瘤，如热疗、射频消融治疗法、光动力疗法和免疫治疗等。
[0003]1971年Folkman等提出实体瘤的生长和转移依赖于肿瘤新生血管生成，进一步地提出以肿瘤血管生成为靶点，通过肿瘤血管生成抑制剂抑制或破坏肿瘤血管生成，切断肿瘤营养来源而“饿死”肿瘤的癌症的新疗法。
[0004]血管是肿瘤生殖、生长发育和修复的基础，绝大多数恶性实体肿瘤如卵巢癌、肝癌、宫颈癌和乳腺癌都是血管依赖性肿瘤。肿瘤血管是异常增生的血管，与正常血管相比，无论在结构还是功能方面都有很大不同。正常的血管一般由内膜、中膜和外膜三层膜组成，而肿瘤血管结构上只有一层薄薄的内膜，并且由于内皮间隙较大、结构不完整，导致肿瘤血管包含有大量纳米尺寸的小孔，血浆能够透过而出。此外，肿瘤处血运丰富，肿瘤血管还具有血流量多，血压高的特点，是正常血管压力的3倍。基于以上对正常血管和肿瘤血管差别的分析，可以设计针对肿瘤血管特点，特异性地将肿瘤血管破坏的方法治疗肿瘤。
[0005]目前针对肿瘤新生血管的研究有两大方向:抗血管生成剂(ang1genesisinhibitors, AIs)和血管阻断剂(vascular disrupting, agents, VDAs)。VDAs 是指一类能选择性破坏恶性肿瘤新生血管，从而达到治疗癌症目的的药物。这一概念最初由Denekamp于20世纪80年代早期提出。研制VDAs的设想最初是从采用物理手段阻塞肿瘤血管来抑制肿瘤生长的实验研究中获得启示，逐步发展为一类以药理作用达到与物理手段相似疗效的药物。其作用机制是利用恶性肿瘤新生血管与正常血管在病理生理上的不同，选择性地与恶性肿瘤新生血管相结合，直接或间接地使肿瘤新生血管发生闭塞或损坏，造成肿瘤细胞的缺血坏死，从而起到治疗恶性肿瘤的作用。但是，目前开发的小分子VDAs的临床试验均报道有心血管不良反应如高血压、心动过速、缓慢性心律失常、心房颤动、心肌梗死等，这些不良反应限制了其在临床上的广泛使用。
【发明内容】
[0006]本发明的目的之一是提供金属富勒烯单晶纳米颗粒的新用途。
[0007]本发明所提供的金属富勒烯单晶纳米颗粒的新用途是其在制备肿瘤血管阻断剂中的应用。
[0008]金属富勒烯是将金属原子嵌入富勒烯碳笼而形成的一类新型内嵌富勒烯(又称为内嵌金属富勒烯)，同一碳笼内可以嵌入各种形态的金属原子，如单金属原子、同核或异核双金属团簇等。
[0009]本发明中所用的金属富勒烯种类主要有:M@C2n、M2@C2n、MAiC2n, M3NiC2n, M2C2@C2n、M2SiC2n, M2OiC2n和MxA3_xN@C2n ;其中，M、A均代表金属元素，所述M、A均选自Sc、Y和镧系金属兀素(La-Lu)中的任意一种，30 < η < 60 ;0 < χ < 3)。
[0010]本发明所用的金属富勒烯既包括顺磁性的金属富勒烯，也包括非顺磁性的金属富勒烯。
[0011]其中，所述金属富勒烯单晶纳米颗粒为表面荷负电的水溶性金属富勒烯纳米颗粒；所述单晶纳米颗粒的粒径范围为50-250纳米；所述单晶纳米颗粒具有刚性(不易变形)，使其在通过肿瘤血管壁时被卡在孔隙处；且所述纳米颗粒能够吸收外界辐射能量转化成为热能，导致内部蓄积温度升高，当达到相变温度时单晶纳米颗粒体积剧烈膨胀，从而导致肿瘤血管内皮细胞的形态结构或功能改变，达到阻断或破坏肿瘤血管的目的。
[0012]所述金属富勒烯单晶纳米颗粒的形态和/或结构的改变途径如下:根据金属富勒烯单晶颗粒的种类、尺寸和表面修饰化学基团的不同，其相变温度在40-90°C之间可调，当蓄积的温度超过材料的相变温度点发生相变时，颗粒体积迅速地发生膨胀，若该金属富勒烯纳米颗粒正位于肿瘤血管处，其相变将破坏肿瘤血管内皮细胞，引致其调亡或从基膜脱落，损坏肿瘤血管饿死癌细胞，达到高效治疗肿瘤的效果。
[0013]本发明中所述表面荷负电的水溶性金属富勒烯纳米颗粒是将金属富勒烯单晶纳米颗粒进行水溶化修饰得到的，并保证表面带有电负性。
[0014]当然为了简化修饰的步骤，也可以通过选择合适的水溶化修饰方法，同步实现对金属富勒烯单晶的负电修饰。
[0015]本发明所使用金属富勒烯单晶纳米颗粒需具备水溶性，能够经由静脉注入到生物体内，并随着血液循环输送至肿瘤血管起作用。为了实现上述目标，需对金属富勒烯单晶纳米颗粒进行水溶化修饰。修饰后的金属富勒烯单晶纳米颗粒内部以金属富勒烯分子的单晶形式存在，外部则修饰了多个水溶性官能团。这些化学官能团含有一种或多种羟基、羧基、巯基或氨基等亲水性基团或其组合，使金属富勒烯单晶纳米颗粒可溶于水，或直接用亲水性生物小分子如氨基酸、肽链等包裹金属富勒烯或其衍生物晶体，也可以借助具有生物相容性的载体材料负载金属富勒烯或其衍生物晶体颗粒，如脂质体、细胞膜载体等包覆，亦可以通过自组装形成水溶性超分子体系等。上述修饰方法均可按照现有技术公开的方法进行修饰。
[0016]本发明所使用的金属富勒烯单晶纳米颗粒应带有一定的电负性。电负性修饰方法包括直接在金属富勒烯晶体表面通过共价键引入电负性官能团，如羟基、羧基和氨基酸等，亦可以通过带有电负性的载体进行非共价作用包覆，如羟基化的二氧化硅层、羧基化的碳膜、肽链等。使得材料不易在血液中聚集，并且在正常血管壁无吸附，即使发生碰撞也会被迅速弹开，这样在富勒烯单晶纳米颗粒相变时可降低对正常细胞或生物组织的损伤。
[0017]本发明中所述表面荷负电的水溶性金属富勒烯单晶纳米颗粒在水溶液中一般具有50-250nm的尺寸，并且该纳米颗粒具有一定的刚性(不易变形)，使得纳米颗粒不易穿过肿瘤血管内皮细胞间的纳米孔隙，但又能够利用血管内外压力差紧紧地贴合在血管壁的孔隙部位，以利于纳米颗粒相变引起材料形态结构发生改变时更有效地损毁肿瘤血管内皮细胞。
[0018]为了获得具体刚性结构的表面荷负电的水溶性金属富勒烯单晶纳米颗粒，最为有效的途径是通过在碱性条件下的固液反应制备得到。
[0019]这种金属富勒烯纳米材料(即表面荷负电的水溶性金属富勒烯单晶纳米颗粒)可以吸收外界辐射能量，并在单晶颗粒内部快速蓄积能量，当温度超过此材料的相变温度点(40-900C )时，材料体积迅速地发生膨胀；所使用的外界能量源主要包括:射频、微波、红外激光和X射线等。
[0020]本发明所述外界辐射的能量源主要包括射频(又称为无线电波)、微波、红外光、可见光、激光、X射线和交变磁场等及其任意组合。能量形式尽可能为超短时间脉冲辐射，例如激光脉冲、电磁脉冲(包括射频脉冲)等，以利于金属富勒烯单晶纳米颗粒吸收辐射能量而使温度迅速上升，发生相变释放能量。脉冲能量源同时可降低外界辐射对生物体的损伤。
[0021]适用于本发明所述的金属富勒烯单晶纳米颗粒具体可为顺磁性的金属富勒烯单晶修饰有多羟基的纳米颗粒，如GdOC82(OH)x和GdOC6tl(OH)x，亦可以是金属富勒烯羧基衍生物，还可以具有多个衍生化基团如Lu3NOC8tl (OH) x (NH2) y或GdOC82 (OH) x (COOH) y等。所述χ和y均代表10-30之间的整数，通常为偶数。
[0022]本发明的目的之二是提供一种用于治疗肿瘤的药物套装。
[0023]本发明所提供的药物套装由上述金属富勒烯单晶纳米颗粒和提供与其相匹配的辐射能量源的装置组成。
[0024]药物套装可具体为非顺磁性的金属富勒烯单晶纳米颗粒+脉冲激光，或顺磁性的金属富勒烯单晶纳米团簇+射频。当金属富勒烯中的内嵌金属为原子序数大的金属(如La系金属)，药物套装还可为金属富勒烯单晶纳米颗粒+X射线。
[0025]关于上述能量源，本领域技术人员可以根据现有技术的教导，依据形成所述纳米材料中主材料对不同辐射能量的吸收性质,做出合理的选择。
[0026]本发明的目的之三是提供一种基于所述金属富勒烯单晶纳米颗粒的特异性摧毁肿瘤血管的肿瘤治疗方法。
[0027]本发明所提供的肿瘤治疗方法，包括下述步骤:
[0028]I)向需要治疗的荷瘤生物体注射给予有效剂量的所述金属富勒烯的水溶性单晶纳米颗粒；
[0029]2)用与所述金属富勒烯单晶纳米颗粒相匹配的辐射能量源对所述荷瘤生物体的肿瘤部位进行辐照。
[0030]本发明所述的辐照时间为注射纳米材料O-1h后辐照一段时间，例如10min_2h。
[0031]本发明中所述的“有效剂量”是指当通过本发明的方法给予生物体富勒烯单晶纳米颗粒时，足以有效传递用于治疗癌症的活性成分的量。
[0032]本发明中所述的生物体是指包括人在内的哺乳动物。
[0033]上述肿瘤治疗方法优选的注射方式为静脉注射，直接在血液中发挥作用，无需渗透，所用的药剂量小，疗效高。
[0034]在穿透性很强的射频作用下，该治疗方法既可治疗生物体表附近的肿瘤，亦可治疗生物体深部器官或组织的肿瘤。由于物理疗法针对肿瘤血管所特有的缺陷，所以治疗肿瘤类型具有广谱性，适用于一切实体肿瘤，包括且不限于常见的恶性肿瘤类型，如肝癌、肺癌、结肠直肠癌、肾癌、胰腺癌、骨癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、食管癌、胃癌、口腔癌、鼻癌、喉癌、肝癌、胆管癌、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、脑膜瘤、皮肤癌、黑色素瘤、肉瘤等。
[0035]本发明所述的治疗方法具有非常高的针对肿瘤血管的特异性，且不受限于肿瘤组织的微环境。
[0036]本发明所用的金属富勒烯单晶纳米颗粒在治疗肿瘤的同时，对于正常生物组织无毒副作用，具有极高的生物安全性表现在:
[0037]I)金属富勒烯中所含的金属离子被富勒烯壳层保护，在生物体内不会泄露，131I标记实验证明其在生物体内可以正常代谢，48小时后大部分金属富勒烯可代谢出体外，7天后体内金属富勒烯残留低于检测限，所以其不会滞留体内带来长期毒副作用。
[0038]2)电负性的金属富勒衍生物不易吸附在正常血管和细胞膜上，而是经过血液循环直接作用于肿瘤血管，所以可以在低药物浓度下发挥作用，避免了对机体的损伤。
[0039]另外，本发明所采用金属富勒烯单晶纳米颗粒还具有以下功能:
[0040]1、钆金属富勒烯可用作为磁共振造影剂，可实时观察肿瘤的形貌变化，以评价金属富勒烯纳米材料对于肿瘤的治疗效果。对于表面修饰有氨基的水溶性富勒烯衍生物，还可通过荧光检测肿瘤治疗效果。
[0041]2、金属富勒烯衍生物具有高效地清除自由基的特性，不仅不会对正常组织带来伤害，还可以进一步保护正常细胞。
[0042]3、金属富勒烯不仅在外界辐射作用下阻断肿瘤血管，同时具有抑制肿瘤血管生长的双重作用。
[0043]另外，本发明所使用的金属富勒烯单晶纳米颗粒在水溶液中浓度为0.01-20mmol/L，细胞实验所用的浓度为0.01-lmmol/L，结果表明该药物无明显细胞毒性；动物实验所用药物浓度为l-20mmol/L，静脉注射后，小鼠无明显不良反应。
[0044]使用时将浓度为l-20mmol/L的金属富勒烯单晶纳米颗粒水溶液经静脉注射于生物体，经血液循环后，可以特异选择性滞留于肿瘤血管孔隙处。并于注射5-30分钟后，对肿瘤部位施加外界辐射源(以射频为例)，金属富勒烯纳米材料在射频作用下发生相变体积迅速膨胀，导致肿瘤血管内皮细胞受损，促进细胞凋亡，从而暴露基膜，瓦解实体瘤内部的血管系统，导致肿瘤局部缺血和大范围坏死。
[0045]金属富勒烯单晶纳米颗粒治疗肿瘤主要通过以下机理:
[0046]1、水溶性金属富勒烯单晶纳米颗粒经静脉注射后，通过血液循环，可以滞留在肿瘤血管内皮细胞孔隙或者血管缺陷处，而其在正常血管则不蓄积。由于肿瘤血管内外压差大，位于孔隙中的金属富勒烯单晶纳米颗粒紧紧嵌在血管内皮细胞之间。
[0047]2、金属富勒烯单晶纳米颗粒在射频或激光作用下吸收能量产生热量，可以有效在材料内部蓄积热量，当蓄积的温度超过材料的相变温度点(40-90°C)时，其体积迅速地发生膨胀，直接快速地诱导肿瘤血管内皮细胞凋亡，暴露基膜，进而发生血管血液渗漏，切断肿瘤组织的营养供给，达到治疗肿瘤的目的。
[0048]3、受损的肿瘤组织存在于生物体内，激发机体的免疫反应进一步产生抗肿瘤效应。
[0049]4、利用金属富勒烯在免疫反应方面的特殊性质，可进一步增强机体的免疫响应，例如通过调节细胞因子分泌和促进树突状细胞成熟等。
[0050]5、金属富勒烯不仅在外界能量作用下通过物理作用阻断血管，同时其自身亦可以发挥抑制肿瘤血管生长的作用。
[0051]细胞实验证实本发明所述金属富勒烯单晶纳米颗粒对正常细胞无明显杀伤作用，这是由于这种金属富勒烯单晶纳米颗粒表面电负性使其不易在血液中聚集及不被正常血管吸附，同时材料本身具有保护细胞的作用，可有效地避免了对体内正常细胞和组织的损伤。
[0052]以羟基修饰的水溶性GdOC82单晶纳米颗粒在射频作用下对荷瘤小鼠(肿瘤直径为5_左右)的肿瘤治疗效果进行考察。动物实验活体磁共振成像结果实验显示，在静脉注射于荷瘤鼠体内4小时后即可观察到肿瘤部位发生明显的改变，6小时后，在肿瘤部位出现明显的瘀血现象，24小时内观察到肿瘤内部中空，表面结痂，而正常生物组织如肝、脾、肾脏等器官保持完好无损。动物实验对于荷瘤鼠其它器官成像及解剖结果发现，金属富勒烯纳米材料并没有对其它器官造成明显的毒副作用并且可以在体内正常代谢。
[0053]本发明提供了一种利用金属富勒烯单晶纳米颗粒在外界辐射能量(射频、微波、红外激光和X射线等)作用下特异性摧毁肿瘤血管实现恶性肿瘤高效快速治疗的方法。这一治疗过程中包括四个阶段，即(I)将顺磁性的金属富勒烯构造成尺寸50-250纳米，表面修饰有水溶性基团的刚性单晶纳米颗粒，溶解在超纯水中注入到生物体静脉；(2)金属富勒烯单晶纳米颗粒经血液循环到达肿瘤部位，由于肿瘤血管存在着大量的孔隙与缺陷，通过血压差使得尺寸合适的金属富勒烯滞留在肿瘤孔隙及缺陷部位；(3)在外界辐射能量作用下，金属富勒烯单晶纳米颗粒蓄积热量，当蓄积的温度超过材料的相变温度点(40-900C )时材料体积迅速地发生膨胀。(4)金属富勒烯单晶纳米颗粒由于相变引致的体积快速变化可以损伤肿瘤血管内皮细胞引至其调亡，导致血管破裂，切断肿瘤组织营养供给，最终达到“饿死”肿瘤的作用。该肿瘤治疗方法对多种肿瘤均有治疗效果，无需进行微仓IJ手术，并且通过切断肿瘤血管，有效的避免了肿瘤的转移，是一种广谱、快速、安全无创的高效肿瘤治疗方法。
【专利附图】
【附图说明】
[0054]图1为金属富勒烯单晶纳米颗粒特异性破坏肿瘤血管内皮细胞示意图；图中黑色颗粒代表满足于上述性质的纳米材料；绿色颗粒代表未满足上述条件的纳米材料；紫色部分代表经纳米材料作用后导致肿瘤血管内皮细胞受损。
[0055]图2为羟基修饰的钆金属富勒烯(GdOC82)单晶纳米颗粒的透射电镜照片。
[0056]图3为水溶性GdOC82单晶纳米颗粒水溶液在13.5MHz射频照射下，产生大量气泡的照片。
[0057]图4为水溶性GdOC82单晶纳米颗粒通过尾静脉注射于荷瘤鼠体内经射频处理后各个时间点的肿瘤磁共振成像及肿瘤状态变化(图中黄色箭头指示肿瘤部位)。
[0058]图5为使用水溶性GdOC82单晶纳米颗粒在射频治疗后肿瘤治疗效果图。
[0059]图6为未使用水溶性GdOC82单晶纳米颗粒而单独进行射频作用的肿瘤血管的环境扫描电镜照片。
[0060]图7为经过水溶性GdOC82单晶纳米颗粒和射频处理过的肿瘤血管的环境扫描电镜照片(图中黄色箭头为肿瘤血管受损处)。
[0061]图8为131I标记的水溶性GdOC82单晶纳米颗粒在荷瘤鼠体内的代谢分布。
【具体实施方式】
[0062]下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
[0063]下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
[0064]下述实施例中采用的“金属富勒烯单晶纳米颗粒”具体为水溶性的羟基修饰的钆金属富勒烯单晶纳米颗粒(GdOC82)。
[0065]具体制备方法如下:将GdOC82纳米粉末(参考文献Carbon, 2013, 65，175)在双氧水(质量浓度30%的H2O2溶液)作用下发生氧化反应，得到笼外修饰羟基的GdOC82水溶性金属富勒烯单晶纳米颗粒。该纳米颗粒为刚性结构，由于其表面修饰了大量羟基基团，故该刚性单晶纳米颗粒表面荷负电。
[0066]图2为上述水溶性GdOC82单晶纳米颗粒的透射照片，其颗粒的尺寸为10nm左右。
[0067]实施例1:水溶性GdOC82单晶纳米颗粒射频作用下产生气泡实验
[0068]如图3所示,水溶性GdOC82单晶纳米颗粒在射频作用(13.5MHz射频照射下)过程中观察到在溶液持续产生大量气泡。这是因为水溶性GdOC82单晶纳米颗粒在射频作用下内部蓄积能量，当蓄积的温度超过材料的相变温度点(40-90°C )，材料体积迅速地发生膨胀产生气泡。
[0069]实施例2:水溶性GdOC82单晶纳米颗粒在射频作用下肿瘤治疗及效果验证
[0070]I)建立荷瘤鼠动物模型:
[0071]抽取腹腔接种H22肝癌细胞株的小鼠腹水，离心去上清液计数，接种细胞浓度为1VmL的细胞悬浮液50 μ L于每只小鼠右侧大腿皮下。待生长5_7天后，肿瘤大小在5mm
左右进行实验。
[0072]2)动物实验活体磁共振成像及肿瘤治疗实验:
[0073]通过尾静脉注射水溶性GdOC82单晶纳米颗粒水溶液(浓度为lOmmol/L) 150 μ L于荷瘤鼠体内。在磁场下施加射频脉冲Ih (温度37°C、频率200MHz、带宽500kHz)，分别采集各个时间点(注射前、注射后30min、lh、2h、4h、8h、24h、48h、)肿瘤组织、肾脏和肝脏的成像情况。
[0074]图4所示为水溶性GdOC82单晶纳米颗粒在磁场下施加射频脉冲后肿瘤磁共振成像及肿瘤状态变化图(其中，黄色箭头所指部分为肿瘤)。从图中可以发现在注射4h至8h，肿瘤组织发生了明显的变化，肿瘤组织逐渐坏死变黑，磁共振成像为低信号，随着时间的延长，大范围的肿瘤组织逐渐消解。
[0075]图5为使用本发明方法治疗24h内，肿瘤组织的变化照片，治疗6h后可以明显地观察到肿瘤部位发生明显的坏死变黑现象，24h后肿瘤内部中空，外部结痂，大部分的肿瘤组织被机体消解。而正常生物组织如肝、脾、肾脏等器官保持完好无损。动物实验对于荷瘤鼠其它器官成像及解剖结果发现，金属富勒烯纳米材料并没有对其它器官造成明显的毒副作用并且可以在体内正常代谢。
[0076]图6和图7分别显示未经过水溶性GdOC82单晶纳米颗粒处理和经过水溶性GdOC82单晶纳米颗粒处理2天后的肿瘤在射频作用后肿瘤血管的环境扫描电镜照片。从图7中可以观察到经过水溶性GdOC82单晶纳米颗粒和射频作用后，肿瘤血管发生大范围内皮细胞坏死脱落，露出血管基膜，说明水溶性GdOC82单晶纳米颗粒在射频作用下的爆炸冲击力可以快速有效地摧毁肿瘤血管，最终“饿死”肿瘤组织，达到高效快速治疗的作用。
[0077]图8所示金属富勒烯中所含的金属离子被富勒烯壳层保护，在生物体内不会泄露，mI标记实验证明其在生物体内可以正常代谢，48小时后大部分金属富勒烯可代谢出体外，7天后体内金属富勒烯残留低于检测限，进而不会滞留体内带来长期毒副作用。
【权利要求】
1.一种金属富勒烯单晶纳米颗粒在制备肿瘤血管阻断剂中的应用； 其中，所述金属富勒烯单晶纳米颗粒为表面荷负电的水溶性金属富勒烯单晶纳米颗粒；所述纳米颗粒的粒径范围为50-250纳米；所述纳米颗粒具有刚性，使其在通过肿瘤血管壁孔隙时被卡住；且所述纳米材料能够吸收外界辐射能量转化成为热能，同时将所述热能蓄积，使得金属富勒烯单晶纳米颗粒由于相变而体积迅速膨胀，从而导致肿瘤血管内皮细胞的形态结构或功能的改变。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于:所述金属富勒烯单晶纳米颗粒中的金属富勒烯选自下述至少一种:M@C2n、M2@C2n、MAOC2n、M3NiC2n, M2C2OC2n' M2SiC2n, M2OiC2n 和 ΜΧΑ3_ΧΝ@Qto ;其中，M、A均代表金属兀素,所述M、A均选自Sc、Y和镧系金属兀素中的任意一种，30彡η彡60 ;0彡X彡3。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于:提供所述外界辐射能量的能量源选自下述至少一种:射频、微波、红外光、可见光、激光、X射线和交变磁场。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的应用，其特征在于:所述金属富勒烯单晶纳米颗粒为修饰有羟基的单晶纳米颗粒如GdOC82(OH)x ;同时修饰有羟基和氨基单晶纳米颗粒如GdiC82 (OH)x(NH2)y ;基于 C60 的金属富勒烯单晶纳米颗粒如 GdOC6tl (OH) x、GdOC6tl (COOH) χ 等；或其它金属富勒烯单晶纳米颗粒如 Gd3NOC8tl (OH) χ (ΝΗ2) y、GdiC82 (OH) x (COOH) y、Lu3NiC80 (OH)x (NH2) y等，所述χ均代表10-30之间的整数；所述y均代表0_20之间的整数。
5.一种用于治疗肿瘤的药物套装，由权利要求1-4中任一项所述的金属富勒烯单晶纳米颗粒和提供与所述金属富勒烯单晶纳米颗粒中的金属富勒烯相匹配的辐射能量源的装置组成。
6.根据权利要求5所述的药物套装，其特征在于:所述纳米材料中的金属富勒烯为非顺磁性的金属富勒烯，与其相匹配的能量源为脉冲激光；所述纳米材料中的金属富勒烯为顺磁性的金属富勒烯，与其相匹配的能量源为射频。
7.一种肿瘤的治疗方法，包括下述步骤: 1)向需要治疗的荷瘤生物体注射给予有效剂量的金属富勒烯单晶纳米颗粒； 2)用与所述金属富勒烯单晶纳米颗粒相匹配的辐射能量源对所述荷瘤生物体的肿瘤部位进行辐照。
8.根据权利要求7所述的治疗方法，其特征在于:所述生物体是指包括人在内的哺乳动物；所述注射的方式为静脉注射。
9.根据权利要求1-4中任一项所述的应用、权利要求5-6所述的药物套装、权利要求7-8所述的治疗方法，其特征在于:所述肿瘤为实体肿瘤。
10.根据权利要求9所述的应用、药物套装或治疗方法，其特征在于:所述实体肿瘤，包括:肝癌、肺癌、结肠直肠癌、肾癌、胰腺癌、骨癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、食管癌、胃癌、口腔癌、鼻癌、喉癌、肝癌、胆管癌、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、脑膜瘤、皮肤癌、黑色素瘤、肉瘤。
【文档编号】A61P35/00GK104127872SQ201410365005
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2014年7月29日 优先权日:2014年7月29日
【发明者】王春儒, 甄明明, 舒春英, 王太山, 李 杰, 张国强 申请人:中国科学院化学研究所