一种稳定的盐酸洛哌丁胺胶囊及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种稳定的盐酸洛哌丁胺胶囊及其制备方法。该盐酸洛哌丁胺胶囊包括如下组分：盐酸洛哌丁胺、乳糖、葡甲胺、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁；所述乳糖的粒径为80目～120目；所述葡甲胺和所述十二烷基硫酸钠的质量比为(2:1)～(4:1)。该制备方法包括如下步骤：采用本领域常规方法将上述组分混合均匀，再填充至明胶空心胶囊中，即得。本发明制得的盐酸洛哌丁胺胶囊含量均匀度高，体外释放速度快，质量稳定可控，设备要求较低，工艺简便。
【专利说明】一种稳定的盐酸洛脈丁胺胶囊及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种稳定的盐酸洛哌丁胺胶囊及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 腹泻是一种常见症状，大多数是由于细菌或病毒感染造成的，临床表现为起病急， 可伴发热、腹痛。病变位于直肠和（或）乙状结肠的患者多有里急后重，每次排便量少，有 时只排出少量气体和黏液，粉色较深，多呈黏冻状，可混血液。盐酸洛哌丁胺是一种常见的 治疗腹泻的药物，可以作为止泻药，或者是长效抗腹泻药物，多用于治疗急、慢性痢疾。其用 于肠壁的阿片受体，阻止乙酰胆碱和前列腺素的释放，从而抑制肠蠕动，延长肠道内容物的 滞留时间；可增加肛门括约肌的张力，因此可抑制大便失禁和便急，也可用于肛门直肠手术 的病人。同时其与肠壁的高亲和力和明显的"首过代谢"，使其几乎不进入全身血液循环。
[0003] 目前临床上最为常用的是盐酸洛哌丁胺胶囊。传统的工艺需要在胶囊填充前将盐 酸洛哌丁胺进行制粒以保证其流动性和装量差异。这种方法虽然使生产能够顺利进行，但 是由于盐酸洛哌丁胺的溶解度非常低，经过制粒后，粘合剂包裹活性成分使其在胃液更加 难以释放，溶出度难以达到要求范围，其生物利用度也会大大降低，从而影响药品的质量。 而且这种湿法制粒的工艺耗时长，干燥耗能大，生产效率低下。
[0004] CN 103239412A公开了一种洛哌丁胺及其盐酸盐的药物组合物及其制备方法，它 选用了 PEG6000、麦芽糖、羟丙纤维素、泊洛沙姆作为湿法制粒的粘合剂，虽然解决了洛哌丁 胺的稳定性和含量均匀性的问题，但是其制备方法中活性成分盐酸洛哌丁胺需溶解在30% 的乙醇溶液中，而本身盐酸洛哌丁胺在乙醇的溶解性为5. 37g/100mL，溶解时间相对较长， 再加上本身制粒和干燥时间，严重影响到了工业生产的效率。由于使用乙醇制粒，因此生产 过程需要用到防爆间，增加生产成本和生产危险性。
【发明内容】
[0005] 本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术中的盐酸洛哌丁胺胶囊的溶出度 和生物利用度低，工艺耗时长，生产效率低的缺陷，而提供了一种稳定的盐酸洛哌丁胺胶囊 及其制备方法。本发明制得的盐酸洛哌丁胺胶囊含量均匀度高，体外释放速度快，质量稳定 可控，设备要求较低，工艺简便。
[0006] 本发明提供了一种盐酸洛哌丁胺胶囊，其包括如下组分：盐酸洛哌丁胺、乳糖、葡 甲胺、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁；所述乳糖的粒径为80目?120目；所述葡甲胺和所述 十二烷基硫酸钠的质量比为（2:1)?（4:1)。
[0007] 本发明中，所述葡甲胺和所述十二烷基硫酸钠的质量比较佳地为3:1。
[0008] 本发明中，按照《中国药典》2010年版二部的规定，每1000粒盐酸洛哌丁胺胶囊中 一般含有2g的盐酸洛哌丁胺。
[0009] 本发明中，可以根据本领域对赋形剂的常规选择确定盐酸洛哌丁胺胶囊中各赋形 剂的用量，较佳地，所述乳糖的质量、所述葡甲胺和所述十二烷基硫酸钠的质量和、与所述 硬脂酸镁的质量之比为（80?180) :(9?16) :(1?3);更佳地，每1000粒盐酸洛哌丁胺胶 囊包括如下组分：盐酸洛哌丁胺2g，乳糖80?180g，葡甲胺和十二烷基硫酸钠共9?16g， 以及硬脂酸镁1?3g。
[0010] 本发明中，所述乳糖为本领域常规的粒径为80目?120目的乳糖，较佳地为喷雾 干燥乳糖。所述的喷雾干燥乳糖较佳地为FlowlaclOO型喷雾干燥乳糖。所述的FlowlaclOO 型喷雾干燥乳糖的粒径为1〇〇目。
[0011] 本发明还提供了所述盐酸洛哌丁胺胶囊的制备方法，其包括如下步骤：采用本领 域常规方法将上述组分混合均匀，再填充至明胶空心胶囊中，即得。
[0012] 本发明中，所述制备方法较佳地包括如下步骤：
[0013] (1)将所述盐酸洛哌丁胺、所述葡甲胺、所述十二烷基硫酸钠和乳糖①混合均匀， 得混合物A ;
[0014] (2)将所述混合物A、乳糖②和所述硬脂酸镁混合均匀，填充至明胶空心胶囊中， 即得；所述乳糖由乳糖①和乳糖②组成。
[0015] 其中，所述乳糖①和所述乳糖②的质量比为本领域常规，较佳地为（1:7)? (1:15)，更佳地为1:8。
[0016] 步骤（1)中，所述的混合均匀的方式为本领域常规，较佳地为搅拌混合。所述的搅 拌混合的设备、条件为本领域常规的搅拌混合的设备、条件，所述的搅拌混合的设备较佳地 为V型混合机；所述的搅拌混合的转速较佳地为6?10rpm，更佳地为8rpm ;所述的搅拌混 合的时间较佳地为15?25分钟，更佳地为20分钟。
[0017] 步骤（2)中，所述的混合均匀的方式为本领域常规，较佳地为搅拌混合。所述的搅 拌混合的设备、条件为本领域常规的搅拌混合的设备、条件，所述的搅拌混合的设备较佳地 为自动提升式混合机；所述的搅拌混合的转速较佳地为8?12rpm，更佳地为10rpm ;所述 的搅拌混合的时间较佳地为10?20分钟，更佳地为15分钟。
[0018] 步骤（2)中，所述的填充的设备为本领域常规设备，较佳地为全自动胶囊填充机。
[0019] 在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实 例。
[0020] 本发明所用试剂和原料均市售可得。
[0021] 本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法可以有效地提高盐酸洛哌丁胺胶 囊的含量均匀度、溶出度，并提高产品的稳定性；同时简化了生产步骤，提高了劳动效率，与 此同时还大大降低了生产能耗。
【具体实施方式】
[0022] 下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实 施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商 品说明书选择。
[0023] 下述实施例中，采用的盐酸洛哌丁胺购自上海新亚药业有限公司；采用的葡甲胺 购自默克公司；采用的十二烷基硫酸钠购自湖南尔康药业有限公司；采用的硬脂酸镁购自 海盐六合药业有限公司；采用的明胶空心胶囊购自浙江益立胶囊有限公司；实施例1?3 中采用的乳糖均为FlowlaclOO型喷雾干燥乳糖，其粒径为100目，购自美剂乐公司。
[0024] 下述实施例中，所述的制备方法均以获得1000粒盐酸洛哌丁胺胶囊为标准来称 取原料。
[0025] 实施例1
[0026] 本实施例以获得1000粒盐酸洛哌丁胺胶囊为标准来称取原料，盐酸洛哌丁胺胶 囊的原料配方为：盐酸洛哌丁胺2g、乳糖180g、葡甲胺12g、十二烷基硫酸钠4g、硬脂酸镁 3g和明胶空心胶囊1000粒。
[0027] 制备过程如下：（1)将盐酸洛哌丁胺与葡甲胺、十二烷基硫酸钠和20g乳糖在V型 混合机中混合均匀，设定混合转速为8rpm，混合20分钟，得到混合物A ; (2)将混合物A与硬 脂酸镁和剩下的乳糖在自动提升式混合机中混合均匀，设定混合转速为l〇rpm，混合15分 钟，将上述混粉填充至明胶空心胶囊中，即得。
[0028] 实施例2
[0029] 本实施例以获得1000粒盐酸洛哌丁胺胶囊为标准来称取原料，盐酸洛哌丁胺胶 囊的原料配方为：盐酸洛哌丁胺2g，乳糖80g，葡甲胺6g，十二烷基硫酸钠3g，硬脂酸镁lg 和明胶空心胶囊1000粒。
[0030] 制备过程如下：（1)将盐酸洛哌丁胺与葡甲胺、十二烷基硫酸钠和l〇g乳糖在V型 混合机中混合均匀，设定混合转速为8rpm，混合20分钟，得到混合物A ; (2)将混合物A与 硬脂酸镁、剩下的乳糖在自动提升式混合机中混合均匀，设定混合转速为l〇rpm，混合15分 钟，将上述混粉填充至明胶空心胶囊中，即得。
[0031] 实施例3
[0032] 本实施例以获得1000粒盐酸洛哌丁胺胶囊为标准来称取原料，盐酸洛哌丁胺胶 囊的原料配方为：盐酸洛哌丁胺2g，乳糖160g，葡甲胺12g，十二烷基硫酸钠3g，硬脂酸镁 2g和明胶空心胶囊1000粒。
[0033] 制备过程如下：（1)将盐酸洛哌丁胺与葡甲胺、十二烷基硫酸钠和10g乳糖在V型 混合机中混合均匀，设定混合转速为8rpm，混合20分钟，得到混合物A ; (2)将混合物A与 硬脂酸镁、剩下的乳糖在自动提升式混合机中混合均匀，设定混合转速为l〇rpm，混合15分 钟，将上述混粉填充至明胶空心胶囊中，即得。
[0034] 实施例4
[0035] 本实施例中盐酸洛哌丁胺胶囊的原料配方、工艺步骤和条件均同实施例1，不同之 处在于：采用80目的乳糖替代FlowlaclOO型喷雾干燥乳糖作为填充剂。
[0036] 实施例5
[0037] 本实施例中盐酸洛哌丁胺胶囊的原料配方、工艺步骤和条件均同实施例1，不同之 处在于：采用120目的乳糖替代FlowlaclOO型喷雾干燥乳糖作为填充剂。
[0038] 对比实施例1
[0039] 本对比实施例中盐酸洛哌丁胺胶囊的原料配方、工艺步骤和条件均同实施例1，不 同之处在于：采用微晶纤维素替代乳糖作为填充剂。
[0040] 对比实施例2
[0041] 本对比实施例中盐酸洛哌丁胺胶囊的原料配方、工艺步骤和条件均同实施例1，不 同之处在于：原料配方中葡甲胺和十二烷基硫酸钠的质量比不在（2:1)?（4:1)范围内，配 方中的十二烷基硫酸钠的质量为2g。
[0042] 对比实施例3
[0043] 本对比实施例中盐酸洛哌丁胺胶囊的原料配方、工艺步骤和条件均同实施例1，不 同之处在于：采用60目的乳糖替代FlowlaclOO型喷雾干燥乳糖作为填充剂。
[0044] 对比实施例4
[0045] 本对比实施例中盐酸洛哌丁胺胶囊的原料配方、工艺步骤和条件均同实施例1，不 同之处在于：原料配方中不包含增溶剂十二烷基硫酸钠。
[0046] 对比实施例5
[0047] 本对比实施例中盐酸洛哌丁胺胶囊的原料配方、工艺步骤和条件均同实施例1，不 同之处在于：采用滑石粉替代硬脂酸镁作为润滑剂。
[0048] 在进行该对比实施例样品的制备过程中发现，制备过程中出现了粘冲的现象，无 法继续进行胶囊填充，说明润滑剂不为硬脂酸镁时，无法实现本发明的效果。
[0049] 效果实施例1
[0050] 本效果试验例对实施例1、对比实施例1?3所制备的盐酸洛哌丁胺胶囊以及进行 了市场销售的盐酸洛哌丁胺胶囊（上海新亚药业闵行有限公司生产，简称市售样品）进行 样品检验，重点比较这几种产品的含量均匀度情况。参照《中国药典》2010年版二部对盐酸 洛哌丁胺胶囊的含量均匀度的检测方法进行检验，取供试品10粒，分别将内容物与囊壳置 于同一 50mL具塞锥形瓶中，精密加甲醇20mL，振摇30分钟，离心，取上清液作为供试品溶 液，测定的含量均匀度应符合规定（A+1. 80S < 15. 0)。检验结果如表1所示：
[0051] 表1实施例1、对比实施例1?3和市售样品的含量均匀度检测结果
[0052]
【权利要求】
1. 一种盐酸洛哌丁胺胶囊，其特征在于，其包括如下组分：盐酸洛哌丁胺、乳糖、葡甲 胺、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁；所述乳糖的粒径为80目?120目；所述葡甲胺和所述 十二烷基硫酸钠的质量比为（2:1)?（4:1)。
2. 如权利要求1所述的盐酸洛哌丁胺胶囊，其特征在于，所述葡甲胺和所述十二烷基 硫酸钠的质量比为3:1。
3. 如权利要求1所述的盐酸洛哌丁胺胶囊，其特征在于，所述乳糖的质量、所述葡甲胺 和所述十二烷基硫酸钠的质量和、与所述硬脂酸镁的质量之比为（80?180) : (9?16): (1 ?3)。
4. 如权利要求3所述的盐酸洛哌丁胺胶囊，其特征在于，每1000粒盐酸洛哌丁胺胶囊 包括如下组分：盐酸洛哌丁胺2g，乳糖80?180g，葡甲胺和十二烷基硫酸钠共9?16g，以 及硬脂酸镁1?3g。
5. 如权利要求1所述的盐酸洛哌丁胺胶囊，其特征在于，所述乳糖为喷雾干燥乳糖；所 述喷雾干燥乳糖较佳地为FlowlaclOO型喷雾干燥乳糖；所述FlowlaclOO型喷雾干燥乳糖 的粒径为100目。
6. 如权利要求1?5任一项所述的盐酸洛哌丁胺胶囊的制备方法，其特征在于，其包括 如下步骤：采用本领域常规方法将上述组分混合均匀，再填充至明胶空心胶囊中，即得。
7. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤： (1) 将所述盐酸洛哌丁胺、所述葡甲胺、所述十二烷基硫酸钠和乳糖①混合均匀，得混 合物A ; (2) 将所述混合物A、乳糖②和所述硬脂酸镁混合均匀，填充至明胶空心胶囊中，即得； 所述乳糖由乳糖①和乳糖②组成。
8. 如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述乳糖①和所述乳糖②的质量比为 (1:7)?（1:15)，较佳地为 1:8。
9. 如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤（1)中，所述的混合均匀的方式为 搅拌混合；所述的搅拌混合的设备较佳地为V型混合机；所述的搅拌混合的转速较佳地为 6?10rpm，更佳地为8rpm ;所述的搅拌混合的时间较佳地为15?25分钟，更佳地为20分 钟。
10. 如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤（2)中，所述的混合均匀的方式为 搅拌混合；所述的搅拌混合的设备较佳地为自动提升式混合机；所述的搅拌混合的转速较 佳地为8?12rpm，更佳地为10rpm ;所述的搅拌混合的时间较佳地为10?20分钟，更佳地 为15分钟；和/或，步骤（2)中，所述的填充的设备为全自动胶囊填充机。
【文档编号】A61K47/26GK104146983SQ201410369782
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2014年7月30日 优先权日:2014年7月30日
【发明者】曾垂宇, 王佩芳, 商鼎 申请人:上海新亚药业闵行有限公司