一种包含盐酸格拉司琼的药物组合物及其制剂的制作方法
【专利摘要】本发明具体涉及一种包含盐酸格拉司琼的药物组合物及其冻干粉针剂，属于医药领域。盐酸格拉司琼在治疗放疗和化疗过程中恶心呕吐时出现肝脏转氨酶的升高，从而影响药物对恶心呕吐的治疗效果。为了克服上述技术不足，本发明提供一种包含盐酸格拉司琼药物组合物， 申请人:通过合理配伍将其制备成冻干粉针剂并用于止吐治疗时发现，该药物制剂对于放疗和化疗过程中恶心呕吐治疗效果好，并能显著降低药物的不良反应，尤其对肝脏体现出显著的保护作用，因此适宜开发成临床治疗药物。
【专利说明】一种包含盐酸格拉司琼的药物组合物及其制剂 【技术领域】
[〇〇〇1] 本发明涉及一种包含盐酸格拉司琼的药物组合物及其制剂，具体涉及一种以以盐 酸格拉司琼和秦龙苦素为药物活性成分及其冻干粉针剂，属于医药领域。 【背景技术】
[0002] 呕吐是通过胃的强烈收缩迫使胃或部分小肠的内容物经食管、口腔而排出体外的 表现。其过程可以分为3个阶段，即恶心、干呕与呕吐。恶心时胃上部放松而胃窦部短暂收 缩；呕吐时胃窦部持续收缩，贲门开放，腹肌收缩，腹压增加，迫使胃内容物急速而猛烈地从 胃反流，经食管、口腔而排出体外。化疗引起的恶心、呕吐（chemotherapy -induced nausea and vomiting，CINV)是指在化疗过程中，由化疗药物所导致的恶心、呕吐。
[0003] 世界卫生组织国际癌症研究中心2003年5月公布的一份研究报告表明，根据目前 癌症的发病趋势，2002年全世界癌症发病率比过去增加了 50%，全球每年新增癌症患者人 数将达到1500万人。化学药物治疗癌症已经形成了一个完善的理论体系，被公认为癌症治 疗的三大重要手段之一。恶心呕吐是化疗常见的副反应之一，发生率为65%?85%左右， 顺钼几乎达100 %。这不但影响患者的情绪及进食，造成营养不良、代谢紊乱等并发症，甚至 由于痛苦难受，抗拒接受药物而中断化疗，影响疗效。
[0004] 目前，已有多种药物用于化疗引起的恶心、呕吐的控制，如吩噻嗪类、多巴胺拮抗 齐U、抗组胺等，但是这些药物的副作用都很大。自1987年葛兰素威康开发出第一代高选择 性5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼（Ondansetron枢复宁）以来，一批5-HT3拮抗剂的衍生物 相继问世，如格拉司琼（Gramisetron，康泉、凯特瑞）、托烧司琼（Tropisetron，呕必停）、 拉莫司琼（Ramosetron，奈西雅）、阿扎司琼（Azasetron苏罗同）和尚未在中国上市的 Dolasetrone等。由于确切的疗效，毒副作用较低，经长期的临床应用之后，各类5-HT3受体 拮抗剂已被广大临床医生所肯定，占据了放化疗呕吐治疗药物的大部分市场。
[0005] 盐酸格拉司琼（Granisetron)是继昂丹司琼（ondensetron)之后上市的第二代 5-HT3受体拮抗剂。其是一种强效的选择性外周和中枢神经系统5-HT3受体拮抗剂，可抑制 5-HT引起的动物离体组织的各种作用（包括豚鼠回肠的收缩和兔心脏的心动过速）。格拉 司琼对大鼠和豚鼠脑内5-HT3受体的亲和力比对包括5-HT1、5-HT2、多巴胺D2、组胺H1、苯 二氮卓和阿片受体等其它受体的亲和力大4000-40000倍。目前，盐酸格拉司琼的冻干粉针 剂以及口服片剂均已在美、英、法、日、德、意大利等十几国和地区上市应用。1993年，我国批 准进口 了英国Smithkline-Beecham公司盐酸格拉司琼注射液（3mg/3mL，Kytril)。1994年， 中美天津史克制药有限公司采用进口原料加工方式，生产盐酸格拉司琼注射液（3mg/3mL)。
[0006] 本发明旨在提供一种止吐效果好，不良反应小的药物组合物及其应用制剂，经检 索，未发现现有技术中公开以盐酸格拉司琼和秦龙苦素为药物活性成分的药物组合物。
【发明内容】
[0007] 格拉司琼在治疗放疗和化疗过程中恶心呕吐是出现的不良反应主要有头痛、倦 怠、发热、便秘等症状，长期使用则会出现肝脏转氨酶的升高，从而影响药物对恶心呕吐的 治疗效果。为了克服现有技术中临床癌症治疗过程中止吐治疗过程中不良反应大，疗效难 以持续的技术不足，本发明提供一种用于止吐的药物组合物，其以盐酸格拉司琼和秦龙苦 素为药物活性成分，所述的药物组合物用于止吐治疗时，两种活性组分在止吐方面具有显 著的协同作用，并能显著降低药物的不良反应，尤其对肝脏体现出显著的保护作用，因此适 宜开发成临床治疗药物。
[0008] 本发明的目的之一是提供一种用于止吐的药用组合物，该组合物以盐酸格拉司琼 与秦龙苦素为活性成分，与药学上可接受的辅料组合而成。
[0009] 本发明药效实施例表明，两种药物联合用于用于止吐，所述的药物组合物用于止 吐治疗时，两种活性组分联用不仅在止吐方面具有显著的协同作用，并能显著降低格拉司 琼的不良反应，尤其对在防止肝脏转氨酶升高体现出显著的效果。
[0010] 所述的药物组合物中盐酸格拉司琼与秦龙苦素的重量比为1:15 -33。进一步优选 为 1:30。
[0011] 本发明目的之二是提供包含上述药物组合物的药物制剂。本发明上述药物组合物 药物组合物用于临床治疗时，优选为冻干粉针剂。所述冻干粉针剂中规格为3mL/支，其中 优选为每一单位制剂中盐酸格拉司琼的含量为〇. 〇3mg -0. 6mg，秦龙苦素的含量为1 -9mg。
[0012] 申请人:还对包含上述组合物的冻干粉针剂的处方和含量组成进行了筛选，当药物 组合物制备成冻干粉针剂时，药物可接受的辅料可以为甘露醇、注射用水、氯化钠、柠檬酸 钠、右旋糖酐、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等。上述所述的冻干粉针剂还可以根据药物的性质 加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂 等。 申请人:发现，当药物组合物的冻干粉针剂组成如下所示时，药物制剂的稳定性较佳。
[0013]
【权利要求】
1. 一种包含盐酸格拉司琼的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的活性成分由 盐酸格拉司琼和秦龙苦素组成。
2. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中盐酸格拉司琼和 秦龙苦素的重量比为1:15 - 33。
3. 如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中盐酸格拉司琼和 秦龙苦素的重量比为1:30。
4. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述包含药物组合物的药物制剂为 其冻干粉针剂。
5. 如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的冻干粉针剂中每 一单位制剂中盐酸格拉司琼的含量为0. 03mg - 0. 6mg，秦龙苦素的含量为1 - 9mg。
6. 如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的冻干粉针剂中药 物可接受的辅料为甘露醇、注射用水、氯化钠、柠檬酸钠、右旋糖酐、磷酸氢二钠、磷酸二氢 钠中的一种或多种。
7. 如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的冻干粉针剂的 1000个制剂单位中由如下组分制备得到： 原_料名称 IS Μ ,格拉 ?:?| 琼 3 .Gg 秦龙苦索 l〇〇.〇g 〇 氢氧化納 适Μ y·露, i〇〇g 注射)lj水 加至3000mL
8. 如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的冻干粉针剂的 制备方法包括如下步骤：按处方量分别称取盐酸格拉司琼、秦龙苦素和辅料，将辅料加入到 适量注射用水中，搅拌溶解并用〇. 1 %活性炭吸附，〇. 45 μ m滤器或滤膜预过滤，加入盐酸 格拉司琼搅拌溶解并用氢氧化钠调节pH值至7. 0-8. 5,0. 45 μ m滤器或滤膜预过滤后定容， 0. 45 μ m和0. 22 μ m过滤器或滤膜除菌过滤后，灌装，半压塞，冷冻干燥即可得到本发明组 合物的冻干粉针剂。
9. 权利要求1所述的药物组合物在制备用于止吐药物中的用途。
10. 权利要求1所述的药物组合物在制备治疗化疗引起的恶心或呕吐药物中的用途。
【文档编号】A61P1/16GK104095870SQ201410384836
【公开日】2014年10月15日 申请日期:2014年8月6日 优先权日:2014年8月6日
【发明者】王健, 蒋敏, 吴洁, 王旭, 王磊, 姚磊, 刘家玉 申请人:国药集团国瑞药业有限公司