一种α7烟碱型乙酰胆碱受体配体及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种α7烟碱型乙酰胆碱受体配体及其制备方法，该配体包括激动剂和显像剂，其为1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷-苯并杂环类衍生物及125I和18F-三氟甲基标记物。该类衍生物均有较好的脑摄取，而且在脑中不同区域的吸收值与α7nAChR受体的分布基本一致，在α7nAChR靶向存在的海马、丘脑、皮层等区域有最高的摄取，能被已知的α7nAChR配体所阻断，不被α4β2药物所阻断。因此，1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷-苯并杂环类衍生物及125I和18F-三氟甲基标记物是潜在的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂及显像剂。
【专利说明】-种α7烟碱型乙酰胆碱受体配体及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及放射性药物化学和临床核医学【技术领域】中的一种乙酰胆碱受体的配 体，具体涉及一种α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂和125K18F-三氟甲基标记的显像剂及其 制备方法。
【背景技术】
[0002] 在中国，阿尔茨海默氏病（老年痴呆）是继心脏病、肿瘤、中风之后的人类第四大 致死病因。因此，实现老年痴呆的早期诊断与治疗已成为当务之急。而基于正电子断层扫 描（Positronemissiontomography，PET)和单光子发射计算机断层扫描（Singlephoton emissioncomputedtomography,SPECT)的放射性药物被认为是实现早期诊断与治疗的最 佳途径。
[0003] 烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR)是一类门控-递质离子通道，它由α亚基（如 α2_α10)和β亚基（β2_β4)构成。而α7烟碱型乙酰胆碱受体（a7nAChR)则是由 5个完全相同的α亚基构成的同源五聚体，它主要存在于海马，丘脑以及大脑皮质等有关 于记忆、学习等的重要区域。近期的临床研究发现，在阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行 性疾病的病人脑中均发现了a7nAChR蛋白质密度的减少，在基因剔除、亚型选择性配体 等方面的研究表明：靶向性的a7nAChR配体能够提高认知能力以及听觉门控缺陷，例如 PNU-282987、PHA-543613以及A-582941等高选择性的a7nAChR激动剂提高了感觉-门 控缺陷、短期工作记忆、以及记忆固化等模型的认知功能。因此，针对α7烟碱型乙酰胆碱 受体激动剂及放射性配体的合成也越来越受到广泛的关注。
[0004]目前已经研究了很多a7nAChR激动剂、拮抗剂以及放射性配体，如非放射性的 PNU-282987、PHA-543613、A-582941、SSR180711 等，还有nC、18F标记的PET显像剂，以及123I 标记的SPECT显像剂，主要为1-氮杂二环[2. 2. 2]辛烷衍生物，1，4-二氮杂二环[3. 2. 2] 壬烷衍生物，3, 7-二氮杂二环[3. 3. 0]辛烷衍生物。，虽然大部分配体都能进入脑中，但是 都呈现出了较低的受体亲和性，例如药物[nC]CHIBA-1001是唯一一个已经在人体上做研 究的a7nAChRPET显像剂，但是仍然显示出了低的特异性连接（Ki = 46)。而由于α7 nAChR在人脑中低的祀密度（5-15fmol/mg蛋白），更加需要高亲和性的配体来达到显像、治 疗的目的。因此，制备高亲和性的a7nAChR激动剂以及PET和SPECT显像剂具有重要意 义。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷-苯并杂环类衍生物和 其 125K18F-三氟甲基标记物及其制备方法，以得到高亲和性的α7烟碱型乙酰胆碱受体激 动剂和STECT/PE显像剂。
[0006] 本发明的目的是通过以下技术方案来实现：
[0007] -种α7烟碱型乙酰胆碱受体配体，包括激动剂和显像剂，所述乙酰胆碱受体配 /Ν>? y 体的结构式为其中，X、Y为杂原子，ζ包括标记后的或没标记的卤素 原子（没有标记的α7烟碱型乙酰胆碱受体配体为激动剂，标记后的α7烟碱型乙酰胆碱 受体配体为显像剂）。
[0008] 进一步优选地，所述X为氮原子。
[0009] 进一步优选地，所述Y为氮原子或硫原子。
[0010] 进一步优选地，Z为碘原子（I)或三氟甲基（CF3)。
[0011] 进一步优选地，所述Z为125I或18F-CF315
[0012] 一种α7烟碱型乙酰胆碱受体显像剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
[0013]
【权利要求】
1. 一种α 7烟碱型乙酰胆碱受体配体，其特征在于：所述乙酰胆碱受体配体的结构式
为 其中，X、Y为杂原子，Z包括标记后的或没标记的卤素原子。
2. 根据权利要求1所述的α 7烟碱型乙酰胆碱受体配体，其特征在于：所述X为氮原 子。
3. 根据权利要求1所述的α 7烟碱型乙酰胆碱受体配体，其特征在于：所述Y为氮原 子或硫原子。
4. 根据权利要求1所述的α 7烟碱型乙酰胆碱受体配体，其特征在于：所述Z为碘原 子或三氟甲基。
5. 根据权利要求1所述的α 7烟碱型乙酰胆碱受体配体，其特征在于：所述Z为125I或 18F-CF3O
6. -种α 7烟碱型乙酰胆碱受体配体的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以 下步骤：
51 :以化合物I和化合物II为原料在胺类化合物的作用下生成化合物III，所述胺类 化合物为N，N-二异丙基乙胺； 52 :在所述步骤S2中，具体的反应条件为：以甲苯为溶剂，以Pd (PPh3)4为催化剂，化合 物III与六正丁基锡进行取代反应生成化合物IV ; 53 :以化合物IV为原料生成目标化合物V。
7. 根据权利要求6所述的α 7烟碱型乙酰胆碱受体配体的制备方法，其特征在于：在 所述步骤S3中，化合物IV与Na125I在双氧水和盐酸的作用下进行反应，得到 125I标记的目 标化合物Va,
8. 根据权利要求6所述的α 7烟碱型乙酰胆碱受体配体的制备方法，其特征在于：在 所述步骤S3中，化合物IV与I2在室温下进行反应，得到没有标记的目标化合物Va'，
9. 根据权利要求6所述的α 7烟碱型乙酰胆碱受体配体的制备方法，其特征在于：在 所述步骤S3中，化合物IV与I2进行反应得到化合物Va'，化合物Va'与氯代二氟乙酸甲酯 和 18F标记的化合物进行反应，生成目标化合物Vb，
10. 根据权利要求6所述的α 7烟碱型乙酰胆碱受体配体的制备方法，其特征在于：在 所述步骤S3中，化合物IV与12进行反应得到化合物Va'，将三氟甲基硅烷加入CuI、KF和 化合物Va'的混合溶液中在60°C下搅拌反应，生成目标化合物Vb'，
【文档编号】A61K31/551GK104262348SQ201410400275
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2014年8月15日 优先权日:2014年8月15日
【发明者】张华北, 吴爱琴, 刘永娟 申请人:北京师范大学