一种预防化疗性口腔炎症的药物组合物及其制备工艺的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种预防化疗性口腔炎症的药物组合物及其制备工艺，该药物组合物中的活性成分包含威灵菊提取物，该威灵菊提取物按如下方法制备而成：将威灵菊原料先后用梯度浓度的乙醇回流提取，弃掉提取液，所得药渣加水煎煮提取，煎液过滤后浓缩成稠膏，干燥，粉碎，即得。本发明含有威灵菊提取物的药物可预防化疗患者出现摄食量明显下降，同时可预防化疗患者发生严重的口腔炎引起的溃疡症状。
【专利说明】一种预防化疗性口腔炎症的药物组合物及其制备工艺
【技术领域】
[0001] 本发明属于中药提取【技术领域】，具体涉及一种预防化疗性口腔炎症的药物组合物 及其制备工艺。
【背景技术】
[0002] 肺癌、乳腺癌及消化道肿瘤是临床常见的恶性肿瘤，其中多数中晚期患者需接受 全身化疗，而以多西他赛为主联合一种或两种药物行全身化疗是临床运用较多的化疗方 案。多西他赛为紫杉醇类抗肿瘤药，通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的 微管网络起到抗肿瘤作用，目前广泛用于恶性肿瘤的全身化疗，尤其是乳腺癌、肺癌及消化 道肿瘤。但其与临床上其他细胞毒性化疗药物一样，除了具有骨髓抑制不良反应外，也易导 致口腔溃疡，主要是原因在于：①全身化疗不仅可杀伤肿瘤细胞，而且对正常的组织和细胞 也有杀伤作用，尤其容易损伤黏膜上皮细胞。化疗药物直接损伤快速增殖的口腔黏膜上皮 细胞，而导致口腔黏膜炎症及溃疡形成；②全身化疗所致骨髓抑制及机体免疫功能下降，口 腔自洁作用减弱，口腔黏膜中潜在的感染细菌大量繁殖，导致口腔黏膜炎症，引起口腔溃疡 加重；③化疗后多数患者摄食量下降，摄取核黄素减少，加重口腔溃疡发生；④全身化疗前 口服糖皮质激素预处理及化疗中给予糖皮质激素防止药物过敏及抑制化疗消化道反应，可 导致口腔真菌产生，口腔黏膜细菌及真菌繁殖，加重口腔溃疡发生。
[0003] 总之，多西他赛化疗后所致口腔溃疡是全身化疗后常见的并发症，严重影响患者 进食，延长化疗恢复时间，给患者带来极大的痛苦。因此，缓解和治疗由多西他赛化疗所致 的口腔溃疡是肿瘤治疗领域亟待解决的重要挑战。由于化疗性口腔内膜炎病因复杂，因而 单纯采用常规口腔溃疡药物治疗并不能够取得预期的效果。
【发明内容】
[0004] 鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于通过对中草药进行研究，从而提供一种 有效预防化疗性口腔炎症的药物组合物及其制备工艺。
[0005] 为了实现本发明的第一个目的，发明人通过大量试验研究并不懈探索，最终获得 了如下技术方案：
[0006] -种预防化疗性口腔炎症的药物组合物，其中，所述的药物组合物中的活性成分 包含威灵菊提取物。
[0007] 优选地，如上所述的预防化疗性口腔炎症的药物组合物，其中，所述的药物组合物 中的活性成分由威灵菊提取物组成。
[0008] 进一步优选地，如上所述的预防化疗性口腔炎症的药物组合物，其中，所述的威灵 菊提取物为威灵菊水提物。
[0009] 本发明的第二个目的在于提供一种根据上述预防化疗性口腔炎症的药物组合物 的制备工艺，其中该工艺包括如下步骤：
[0010] (1)将威灵菊原料先后用浓度为85% -90% (v/v)乙醇、70 % -75% (v/v)乙醇回 流提取，弃掉提取液，药渣备用；
[0011] (2)将步骤（1)所得药渣加水煎煮提取，煎液过滤后浓缩成稠膏，干燥，粉碎，得威 灵菊水提物干粉；
[0012] (3)将步骤（2)所得威灵菊水提物干粉与药学上可用的辅料混匀制备成口服液或 口服固体制剂。
[0013] 优选地，如上所述预防化疗性口腔炎症的药物组合物的制备工艺，其中乙醇加热 回流提取的每次加入量为威灵菊原料的6-12倍（v/w)。
[0014] 优选地，如上所述预防化疗性口腔炎症的药物组合物的制备工艺，其中水煎煮提 取的每次加入量为威灵菊原料的10-20倍（v/w)。
[0015] 优选地，如上所述预防化疗性口腔炎症的药物组合物的制备工艺，其中所述的口 服固体制剂包括片剂、胶囊剂或颗粒剂。
[0016] 需要说明的是，本发明所涉及的威灵菊选用菊科旋覆花属植物显脉旋覆花Inula nervosaWall.的干燥根。
[0017] 本发明人通过以多西他赛为主要化疗药物的恶性肿瘤患者服用威灵菊提取物后 研究发现，治疗组患者摄食量明显下降及拒食的比例显著低于对照组，患者0度口腔溃疡 发生率达36. 1 %，而对照组患者无0度口腔溃疡发生；另外，从总体来看，治疗组患者的口 腔溃疡程度显著优于对照组。这预示着威灵菊提取物可预防化疗患者出现摄食量明显下 降，同时可预防化疗患者发生严重的口腔炎引起的溃疡症状，对癌症患者的预后有一定的 辅助作用。因此，本发明的第三个目的在于提供一种制药用途，即：上述的威灵菊水提物在 制备预防化疗性口腔炎症的药物中的应用。优选地，上述的威灵菊水提物在制备预防以多 西他赛为主要药物的化疗性口腔炎症的药物中的应用。
[0018] 由于化疗性口腔内膜炎病因复杂，因而采用常规口腔溃疡药物治疗并不能够取得 预期的效果。而本发明含有威灵菊提取物的药物可预防化疗患者出现摄食量明显下降，同 时可预防化疗患者发生严重的口腔炎引起的溃疡症状，而且由于其来源于植物，属于天然 制品，因此毒性小，副作用低，具有更为广阔的应用前景。
【具体实施方式】
[0019] 以下是本发明所涉及威灵菊提取物的具体制备例和临床应用例，对本发明的技术 方案做进一步作描述，但是本发明的保护范围并不限于该实施例。需要说明的是，各实施例 中的威灵菊选用菊科旋覆花属植物显脉旋覆花InulanervosaWall.的干燥根。
[0020] 实施例1威灵菊提取物的制备
[0021] 清洗干净并干燥的威灵菊干品650g，用FW135型中药粉碎机粉碎，置于带有圆底 烧瓶的提取装置中，先后用浓度为90% (v/v)乙醇6L、75% (v/v)乙醇6L各回流提取2次， 每次3h，弃掉提取液，所得药渣加水10L，加热煮沸lh，得第一次煎液，再加水10L加热煮沸 1. 5h，得第二次煎液，合并两次煎液，用滤菌网滤过，加热浓缩成稠膏，冷冻干燥，粉碎成细 粉，过100目筛，得威灵菊提取物粉末。
[0022] 实施例2威灵菊提取物的制备
[0023] 清洗干净并干燥的威灵菊干品900g，用FW135型中药粉碎机粉碎，置于带有圆底 烧瓶的提取装置中，先后用浓度为85% (v/v)乙醇8L、70% (v/v)乙醇8L各回流提取2次， 每次3h，弃掉提取液，所得药渣加水12L，加热煮沸lh，得第一次煎液，再加水12L加热煮沸 1. 5h，得第二次煎液，合并两次煎液，用滤菌网滤过，加热浓缩成稠膏，冷冻干燥，粉碎成细 粉，过100目筛，得威灵菊提取物粉末。
[0024] 实施例3胶囊剂的制备
[0025] 威灵菊提取物 l〇〇g 乳糖 75g 微晶纤维素 150g 羧甲基淀粉钠 28g 10%淀粉浆 适量
[0026] 制备工艺：将处方量中的威灵菊提取物、乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠分别过 100目筛，混匀，加10%淀粉浆适量制粒，60°C以下烘干，18目筛整粒，按每粒胶囊含100mg 威灵菊提取物的规格进行胶囊充填即可。
[0027] 实施例4威灵菊提取物对化疗性口腔溃疡的防治试验研究
[0028] 以多西他赛为主要化疗药物的恶性肿瘤患者72例，其中男39例，女33例；年龄 35?72岁，平均（58. 24± 13. 92)岁；肺癌24例，乳腺癌24例，胃肠道肿瘤24例。肺癌患 者以多西他赛+顺钼为化疗方案，乳腺癌患者以多西他赛+环磷酰胺为化疗方案，胃肠道肿 瘤患者以多西他赛+顺钼+氟尿嘧啶为化疗方案。多西他赛剂量均为75mg/m 2,并于化疗第 1天静脉滴注。将患者随机分为治疗和对照组，每组36例。两组患者性别、年龄、Kamofsky 评分、肿瘤病理类型等一般资料比较无统计学意义的差异性，具有可比性。
[0029] 两组患者全身化疗前24h均给予地塞米松8mg，口服，2次/d，连用3d (多西他赛 化疗前预处理）。治疗组患者化疗前2d开始口服威灵菊提取物胶囊剂（实施例3制备）， 每天早晚各服2粒，直至化疗结束；对照组全身化疗过程中未给予威灵菊提取物治疗。观察 化疗结束后第二天患者的摄食量、口腔溃疡程度。口腔溃疡程度的判断参照WHO抗癌药物 急性及亚急性毒性反应分度标准（孙燕，周际昌；临床肿瘤内科手册[M].北京：人民卫生 出版社，2003 :102)制定如下：0度：无口腔溃疡；I度：口腔红斑、疼痛；II度：口腔红斑、溃 疡，可进食；III度：溃疡，只进流质；IV度：不能进食。
[0030] 通过表1的试验结果可以看出，治疗组患者摄食量明显下降及拒食的比例显著低 于对照组，这预示着威灵菊提取物可预防化疗患者出现摄食量明显下降，对癌症患者的预 后有一定的辅助作用。
[0031] 表1两组患者化疗后摄食量比较[η(% )]
[0032]
【权利要求】
1. 一种预防化疗性口腔炎症的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中的活性 成分包含威灵菊提取物。
2. 根据权利要求1所述的预防化疗性口腔炎症的药物组合物，其特征在于，所述的药 物组合物中的活性成分由威灵菊提取物组成。
3. 根据权利要求1或2所述的预防化疗性口腔炎症的药物组合物，其特征在于，所述的 威灵菊提取物为威灵菊水提物。
4. 一种根据权利要求3所述预防化疗性口腔炎症的药物组合物的制备工艺，其特征在 于，该工艺包括如下步骤： (1) 将威灵菊原料先后用浓度为85^-90% (v/v)乙醇、70^-75% (v/v)乙醇回流提 取，弃掉提取液，药渣备用； (2) 将步骤（1)所得药渣加水煎煮提取，煎液过滤后浓缩成稠膏，干燥，粉碎，得威灵菊 水提物干粉； (3) 将步骤（2)所得威灵菊水提物干粉与药学上可用的辅料混匀制备成口服液或口服 固体制剂。
5. 根据权利要求4所述预防化疗性口腔炎症的药物组合物的制备工艺，其特征在于， 乙醇加热回流提取的每次加入量为威灵菊原料的6-12倍（v/w)。
6. 根据权利要求4所述预防化疗性口腔炎症的药物组合物的制备工艺，其特征在于， 水煎煮提取的每次加入量为威灵菊原料的10-20倍（v/w)。
7. 根据权利要求4所述预防化疗性口腔炎症的药物组合物的制备工艺，其特征在于， 所述的口服固体制剂包括片剂、胶囊剂或颗粒剂。
8. 权利要求3所述的威灵菊水提物在制备预防化疗性口腔炎症的药物中的应用。
9. 权利要求3所述的威灵菊水提物在制备预防以多西他赛为主要药物的化疗性口腔 炎症的药物中的应用。
【文档编号】A61P1/02GK104147070SQ201410413085
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2014年8月20日 优先权日:2014年8月20日
【发明者】史文毅, 吴鸿, 郭大伟, 陈正岗, 袁文红, 尹小楠, 王旭东 申请人:青岛市市立医院