基于生物可吸收基质的可植入生物医学装置制造方法

基于生物可吸收基质的可植入生物医学装置制造方法
【专利摘要】本文提供了可植入生物医学装置和给予可植入生物医学装置、制造可植入生物医学装置以及在生物环境中使用可植入生物医学装置以驱动靶组织或传感与所述靶组织相关的参数的方法。
【专利说明】基于生物可吸收基质的可植入生物医学装置
[0001] 本申请是2010年9月28日提交的申请号为PCT/US2010/050468、发明名称为"基 于生物可吸收基质的可植入生物医学装置"的国际申请的分案申请，所述国际申请于2012 年11月16日进入中国国家阶段，其申请号为201080066816. 4。
[0002] 相关申请的交叉引用
[0003] 本申请要求2010年3月17日提交的美国临时专利申请No. 61/314, 739的优先权， 所述美国临时专利申请藉此W引用方式全文纳入本文。
[0004] 联邦政府资助的研究或开发的声明
[0005] 本发明根据美国能源部资助号 No. DE-FG02-07ER46471 和 DE-FG02-91ER45439 W 及与美国陆军研究实验室合约号NO.W911NF-07-1-0618,在美国政府支持下完成。美国政府 享有本发明的一定权利。

【背景技术】
[0006] 本发明属于生物医学装置领域，主要涉及用于传感与祀组织相关的参数和/或用 于驱动祀组织的可植入装置。本发明提供了用于制造、植入和使用所述可植入生物医学装 置的方法。
[0007] 可植入生物医学装置在一些重要的临床应用中具有潜力，所述临床应用例如治疗 和/或监测神经功能障碍（例如癒痛和帕金森氏症）、也脏障碍（例如也律失常）、脉管障 碍、肌肉和/或神经障碍（例如用于控制假肢的脑-计算机接口）。但是，有效应用可植 入装置部分地依赖于提供常规的集成电路和医学装置的坚硬、平坦的表面与生物系统的柔 软、曲线的组织之间的相容性的设计策略。克服该种物理的不匹配是重要的，因为形状的不 同通常会导致在生物/非生物界面处低精度偶联并限制与一些常规的可植入装置接触组 织的长期健康。
[0008] 通过将常规的W基于娃的电子部件替换为非晶娃、有机半导体或有机-无机杂合 半导体，改善装置-组织偶联的尝试在某些情况下损失了电子性能，所述非晶娃、有机半导 体或有机-无机杂合半导体的电子特征例如场效应迁移率、开/关比等显著劣于相应的基 于单晶娃的装置。虽然所述非晶娃和有机材料可能在电子方面显著劣于单晶娃，但是它们 具有对生物医学应用有益的某些特征例如柔性、在化学方面生物相容性、W及在某些情况 下的生物可降解性。
[0009] 最近，许多专利和出版物公开了可植入、生物可降解的装置。例如国际专利申请公 开文本WO 2008/085904公开了生物可降解的电子装置，其可W包括生物可降解的半导体 材料和生物可降解的基质。国际专利申请公开文本WO 2008/108838公开了用于递送流体 和/或生物材料至组织的生物可降解装置。国际专利申请公开文本W02008/127402公开了 含有植入的生物材料的生物可降解传感器。国际专利申请公开文本WO 2008/103464公开 了具有纳米结构化表面的医学装置，其任选地用生物可降解聚合物包被。类似地，国际专利 申请公开文本WO 99/45860公开了具有生物相容性并且任选具有突起的可吸收基质，所述 突起依赖于它们的间距可W促进或者阻碍细胞粘附。
[0010] 其他专利和出版物已经公开了可植入电子装置。例如，美国专利No. 5, 403, 700公 开了具有聚醜亚胺基质支持模式的金属导体的装置。美国专利No. 7, 190, 051公开了用绝 缘体上娃技术焊接的气密封装的可植入电子装置。国际专利申请公开文本WO 2009/111641 和W02009/114689公开了可拉伸且柔性的电子装置和传感器阵列。


【发明内容】

[0011] 本发明提供了用于生物医学应用的可植入系统的装置和方法，所述生物医学应用 包括在一些生物环境中对组织进行体内传感和/或驱动。例如，在一些实施方案中，本发明 的可植入装置与高性能的单晶无机电子材料和/或具有生物可吸收基质的薄电极阵列结 合，所述生物可吸收基质与祀生物组织接触后能够至少部分被吸收。在一些实施方案中，力口 入纳米结构化的单晶无机电子材料和/或薄电极阵列提供了与一些生物环境的生物相容 性，并且提供了对建立所述装置和祀生物组织之间保形接触（con化rmal contact)有用的 机械性能（例如弯曲刚度、杨氏模量、曲率半径等）与装置属性（例如柔性、拉伸性等）。在 一些实施方案中，加入具有可控制的和/或可选择的吸收速率的生物可吸收基质提供了将 所述可植入装置与目标生物组织有效布置和接合的生物相容器件。例如，在一些实施方案 中，至少部分吸收所述可吸收基质建立了提供所述装置和祀生物组织之间物理接触、电子 接触、热接触和/或光通信的界面。例如，在一些实施方案中，本发明的装置纳入高度生物 相容的丝基质，当与多种类型的祀组织接触时提供有用且可控的吸收速率。
[0012] 本发明能够提供多用途的组织传感和驱动平台，支持一组适合于多种生物医学应 用的可植入生物医学系统、材料和方法，所述生物医学应用包括传感、电化学驱动、药物递 送和疾病治疗。纳米结构化的单晶无机电子材料或薄电极阵列与生物可吸收基质的结合提 供了能够抑制或完全避免植入中不希望的炎症和/或免疫应答的可植入系统。将纳米结构 化的单晶娃或薄电极阵列与可吸收的丝基质W及任选具有网状结构的屏障层结合的实施 方案可W提供与多种组织类型相容的可植入系统，所述组织类型例如也脏组织、脑组织、肌 肉组织、神经组织、上皮组织或脉管组织。另外，将纳米结构化的单晶无机电子材料或薄电 极阵列与生物可吸收基质结合可W提供支持广泛范围的先进装置功能性的可植入系统，所 述先进装置功能性包括光学的、电子的、电化学的W及化学的传感和/或驱动。
[0013] 本文提供了可植入生物医学装置和制造及使用可植入生物医学装置的方法。例 女口，本发明的装置可用于体内传感与祀组织和/或生物环境有关的参数，例如化学组成（例 如抑，离子强度，生物标志物、蛋白质、碳水化合物等的存在或浓度）、电化学参数（例如电 流或电压）、温度和/或光学参数（例如吸收、散射等）。例如，本发明的装置可用于在生物 环境中体内驱动祀组织，例如电化学驱动、药物递送、光学驱动等。还公开了制造可植入生 物医学装置的方法和在生物环境中将可植入生物医学装置给予至祀组织上的方法。当将所 述可植入生物医学装置给予至祀组织上时，所述可植入生物医学装置的生物可吸收基质至 少部分被吸收进入所述生物环境的周围组织，W此发生构象变化W建立所述可植入生物医 学装置和所述祀组织之间的保形接触和/或电接触和/或光学接触。
[0014] 该方面的可植入装置含有生物可吸收基质；并且含有由所述生物可吸收基质直接 或间接地支持的电极阵列的多个无机半导体组件或电极的电子装置，其中至少一个所述无 机半导体组件具有至少一个小于或等于100微米的物理尺度W及具有网状结构的薄（例如 厚度小于或等于100微米）屏障层，所述网状结构包封（encapsulate)无机半导体组件的 至少一部分或电极阵列的电极，任选完全包封所述无机半导体组件或电极阵列的电极。任 选地，所述可植入装置还包括一个或多个另外的基质层例如一个或多个另外的屏障层或生 物相容层，其介于所述生物可吸收基质和所述无机半导体组件之间W进一步提供至少一些 所述无机半导体组件的包封和/或选择性电子隔离和/或化学隔离。
[0015] 例如，在一个实施方案中，提供了用于在生物环境中驱动祀组织或传感与所述祀 组织相关的参数的可植入生物医学装置，所述装置包括；（1)生物可吸收基质；（2)含有多 个由所述生物可吸收基质支持的无机半导体组件的电子装置，其中至少一个所述无机半导 体组件具有至少一个小于或等于100微米的物理尺度；W及（3)包封所述无机半导体组件 的至少一部分的屏障层，其中与所述生物环境接触后所述生物可吸收基质至少部分地被吸 收，W此建立所述生物环境中所述可植入生物医学装置和所述祀组织之间的保形接触。所 述可植入装置的一方面还包括位于所述可吸收基质之上，例如介于所述生物可吸收基质和 所述电子装置或其组件的至少一部分之间，的生物相容层。在一个实施方案中，所述屏障层 和/或生物相容层具有支持所述装置的至少一部分无机半导体组件和/或与其物理接触的 网状结构。在一些实施方案中，所述电子装置是由所述生物可吸收基质支持并与其物理接 触的。在一些实施方案中，所述电子装置被所述生物相容层和/或所述屏障层包封并与其 物理接触。在一个实施方案中，所有的所述无机半导体组件具有至少一个小于或等于100 微米的物理尺度。
[0016] 例如，在一些实施方案中，所述屏障层W及任选的所述生物相容层，起到包封所述 电子装置的一部分或全部的作用，W此阻止电流渗漏到所处的生物环境和/或所述装置的 短路。在一个实施方案中，所述屏障层和/或生物相容层包封所述装置的至少50%的无机 半导体组件，任选所述装置的至少90%的无机半导体组件，任选所述装置的全部无机半导 体组件。任选地，所述可植入装置还包括一个或多个与至少一部分所述半导体组件电接触 的电极，例如含有生物相容的或生物可吸收的金属的电极和/或至少部分且任选全部被所 述屏障层、生物可吸收基质和/或所述生物相容层包封的电极。
[0017] 例如，在一个实施方案中，提供了在生物环境中用于驱动祀组织或传感与所述祀 组织相关的参数的可植入生物医学装置，所述装置包括；含有多个可独立寻址的金属电极 的电极阵列，其中每个金属电极具有至少一个小于或等于100微米的物理尺度；具有网状 结构的屏障层，其中所述屏障层至少部分地支持所述电极阵列；W及支持所述电极阵列、所 述屏障层或者支持所述电极阵列和所述屏障层两者的生物可吸收基质；其中与所述生物环 境接触后所述生物可吸收基质至少部分地被吸收，W此建立所述生物环境中所述电极阵列 和所述祀组织之间的保形接触。在一个实施方案中，所述电极阵列的至少一部分的且任选 全部的电极是相互物理分离的。在一个实施方案中，所述屏障层与所述电极阵列的至少一 部分物理接触，并且任选与所述阵列的每个电极物理接触。在一个实施方案中，所述生物可 吸收基质与所述电极阵列的至少一部分物理接触和/或与所述屏障层的至少一部分物理 接触。在一个实施方案中，所述阵列的每个电极均与至少一个电子互连物电接触，任选被配 置用于接收和/或传递电子信号至/自所述阵列的可独立寻址的电极。
[0018] 该方面的装置一般用于体内生物医学应用，包括传感、驱动、成像，和/或递送治 疗剂至局部生物环境。例如，在一个实施方案中，本发明的装置用于在生物环境中对祀组织 进行电生理测量，或者用于在生物环境中电驱动祀组织，其中所述生物环境可W是体内生 物环境，其中所述祀组织可W选自但不限于也脏组织、脑组织、肌肉组织、神经组织、上皮组 织和脉管组织。
[0019] 所述生物可吸收基质的吸收可用于在给定的生物环境中布置或者定位、操作和/ 或接合所述电子装置（例如其表面、部分和/或组件）。例如，在一些实施方案中，通过包括 吸收可吸收基质的过程使所述电子装置与祀组织保形接触，例如其中所述吸收过程使所述 电子装置与所述祀组织接触（例如物理接触、电接触、热接触等），任选其中所述吸收过程 可引起对于所述电子装置的保形改变和/或形态改变，所述改变帮助所述装置与所述祀组 织接合。在一些实施方案中，借助包括完全吸收所述生物可吸收基质的过程，所述装置在生 物环境被布置，或者被定位、被操控和/或与生物环境接合，从而例如提供与祀组织的物理 接触、电接触或光通信接触的电子装置。因此，在该方面的一些实施方案中，所述可吸收层 在布置过程中用作牺牲层，W促进所述电子装置与所述祀组织接合。或者，在其他实施方案 中，通过包括部分但不完全吸收所述生物可吸收基质的过程，所述装置在生物环境被布置， 或者被定位、被操控和/或与生物环境接合，从而例如提供与祀组织物理接触、电接触或光 通信接触的电子装置。因此，在该方面的一些实施方案中，所述可吸收层在布置过程中用作 部分牺牲层，但是在使用过程中仍作为所述装置的结构组件和/或功能组件。在本发明的 装置和方法中，吸收所述生物可吸收基质提供了在所述电子装置和所述祀组织之间建立保 形接触，任选物理接触、保形接触、热接触和/或电接触，的最小侵害和/或生物相容性方 法。例如，在一些实施方案中，部分或者完全吸收所述生物可吸收基质提供了选择性调节和 /或操纵所述电子装置的物理尺度、构象、形态和/或形状W促进建立与祀组织的保形接触 的方法。在一些实施方案中，部分或全部吸收所述生物可吸收基质提供了选择性调节所述 可植入装置的化学组成从而W生物相容的方式例如W抑制不希望的免疫应答和/或炎症 的方式建立与祀组织的保形接触的方法。
[0020] 在本发明中纳入可吸收材料还可W W促进本发明的可植入装置及其组件的移除、 生物降解和/或清除的方式实施。在一个实施方案中，本发明的装置具有组成、几何形状和 /或物理尺度，W致当至少部分的所述生物可吸收基质被吸收时所述装置可分解成能够被 受试者有效加工和清除的片段。例如，在一个实施方案中，配置所述装置W使得当所述生物 可吸收基质被部分吸收时所述装置分解成具有侧尺寸和厚度尺寸小于100微米，任选小于 10微米，任选小于1微米，的片段，W利于受试者加工和清除所述装置。或者，本发明包括在 至少部分吸收所述生物可吸收基质后，任选在全部吸收后，具有保持基本完整（例如至少 70%完整或者任选至少90%完整）的电子装置组件的可植入装置。本发明该方面的实施方 案可用于生物医学应用，其中将所述装置设计为可通过手术步骤移除。例如，在一方面，在 至少部分吸收所述生物可吸收基质后，所述电子装置组件显示出该样的物理尺度和/或机 械性能（例如刚度、硬度、杨氏模量等），即使得所述装置可W在植入后被在物理上移除（例 如通过外科手术）。
[0021] 多种材料可用于本发明装置的生物可吸收基质，包括在与生物环境接触后被有效 加工和/或改型而不形成生物学活性、毒性和/或有害的副产物的材料。可用于生物可 吸收基质的材料包括例如生物聚合物（例如蛋白质、肤、碳水化合物、多核巧酸等）、合成 聚合物、蛋白质、多糖、丝、聚癸二酸甘油醋（PGS)、聚二恶焼丽、聚乳酸-轻基己酸共聚物 (PLGA)、聚乳酸（PLA)、胶原、壳聚糖、丝蛋白及其组合。可用于生物可吸收基质的丝材料包 括例如蚕丝蛋白、改性蚕丝蛋白、蜘蛛丝、昆虫丝、重组丝及其任意组合。本文所用的改性蚕 丝蛋白是指通过化学改性蚕丝蛋白得到的聚合组合物。
[0022] 所述生物可吸收基质的物理尺度和物理特征对于支持一系列装置功能性和与不 同组织类型的相容性是重要的参数。在一些实施方案中，所述生物可吸收基质具有小于或 等于10, 000 U m的厚度，任选在一些实施方案中具有小于或等于1000 U m的厚度，任选在 一些实施方案中具有小于或等于IOOum的厚度，任选在一些实施方案中具有小于或等于 10 U m的厚度，任选在一些实施方案中具有小于或等于1 y m的厚度。使用薄生物可吸收基 质（例如其厚度小于或等于100 y m，任选小于或等于10 y m，任选小于或等于1 y m)可用于 提供能够建立与多种组织类型的保形接触的柔性（或另外可变形）的可植入装置，所述组 织类型包括具有复杂的、高度凸起的表面的组织。在一些实施方案中，所述生物可吸收基质 具有选自100皿到10000 y m,任选对于一些用途选自1 y m到1000 y m,任选对于一些实施 方案选自Iym到IOym,的厚度。在一些实施方案中，对所述生物可吸收基质的组成和物 理特征（例如杨氏模量、净弯曲刚度、初度等）进行选择，W提供对于所述电子装置组件足 够的结构支持，同时还提供在布置后达到高度保形接触的能力。在一些实施方案中，所述生 物可吸收基质是一个低模量层。或者，本发明包括具有是高模量层的生物可吸收基质的装 置。例如，在一些实施方案中，所述生物可吸收基质具有的杨氏模量小于或等于lOGpa，优选 对于一些用途其小于或等于lOOMpa，并且任选对于一些用途其小于或等于lOMpa。例如，在 一些实施方案中，所述生物可吸收基质的杨氏模量选自〇.5Mpa到lOGpa，任选对于一些用 途选自0. 5MPa到lOOMpa，任选对于一些用途选自0. 5M化到lOMpa。例如，在一些实施方案 中，所述生物可吸收基质具有的净弯曲刚度小于或等于1 X l〇9GPa y m4,任选对于一些用途 小于或等于IX ICfGPa ym4,任选对于一些用途小于或等于IX l〇6GPaym4。例如，在一些实 施方案中，所述生物可吸收基质的净弯曲刚度选自0. 1 X IO4GPa y m4到1 X IO9GPa y m4,任选 对于一些用途介于0. lXl〇4GPaym4和5Xl〇5GPaym4之间。
[0023] 在一些实施方案中，当被提供与生物环境中的祀组织接触时，所述装置包括具有 可控的和/或可选择的体内吸收速率的生物可吸收基质。本发明包括具有生物可吸收基质 的可植入装置，所述生物可吸收基质呈现出基于预期的生物应用、装置功能性、组织类型等 而选择的吸收速率范围。例如，在一些实施方案中，所述生物可吸收基质呈现出大的体内吸 收速率W在给予后提供快速且完全的吸收，例如W促进所述装置与祀组织接合和/或促进 用于在具体组织环境中布置所述装置的构型和/或形态改变。例如，在其他实施方案中，所 述生物可吸收基质呈现出小的体内吸收速率W在给予后提供慢且不完全的吸收，例如W提 供包封所述装置的电子组件和/或W提供用于布置或移除所述装置的结构特征。
[0024] 在一些生物环境例如体内生物环境中，所述生物可吸收基质的降解经酶促降解发 生，例如经蛋白酶介导的降解发生。此外，在一些实施方案中，降解从暴露于存在降解酶的 生物环境中的生物可降解基质的表面发生，例如与组织和/或生物流体的界面处。相应地， 可W对所述生物可降解基质的一些参数进行选择W有效控制所述吸收速率。在一个实施方 案中，对所述生物可降解基质的化学组成、物理状态和/或厚度进行选择W控制所述吸收 速率。例如，在一个实施方案中，所述生物可降解基质含有呈现对所选择的生物环境有用的 吸收速率的生物聚合物，例如呈现有用的吸收速率的丝生物聚合物。本发明包括含有无定 形材料、结晶材料、部分无定形的材料、W及部分结晶材料的生物可吸收基质。在一个实施 方案中，本发明的可植入装置包括至少部分结晶材料，其中对所述生物可吸收基质的结晶 度范围进行选择W为选择的生物环境和装置应用提供有用的和/或预先选择的吸收速率。 在一些实施方案中，当被提供与所述祀组织接触时，所述生物可吸收基质的结晶度越大则 所述吸收速率越慢。例如，本发明包括具有结晶度小于或等于55%，任选结晶度小于或等 于30%、任选结晶度小于或等于20%、任选结晶度小于或等于5%的生物可吸收基质的可 植入装置。例如，本发明包括具有结晶度选自0到55%的，任选对于一些实施方案结晶度选 自1-30%，任选对于一些实施方案结晶度选自5-20%的生物可吸收基质的可植入装置。本 文所用的0%结晶度是指完全无定形材料，给出的结晶度是指W晶态状态提供的材料的量 相对于总的材料量的比值。例如，在一些实施方案中，对于具有丝生物可吸收基质的材料， 结晶度是指所述生物可吸收的丝基质中目折叠的含量。
[00巧]对于一些应用，生物可吸收基质是生物相容性材料，其在与祀组织接触后被加工 和/或改型但不形成生物学活性、毒性和/或有害的副产物。
[0026] 所述生物可吸收基质的几何形状和/或形态是另外的对于建立本发明的可植入 装置的功能性能力重要的特性。在一个实施方案中，所述生物可吸收基质是具有接近一致 厚度（例如厚度在该层的平均厚度的l〇%W内）的连续层。或者，本发明包括具有生物可 吸收基质的装置，所述基质包括不连续层和/或具有不一致厚度谱的层。本发明包括具有 另外的生物可吸收基质和/或层的可植入装置，用于例如部分或完全包封和/或电隔离电 子装置组件（例如半导体、电极、电介质等）。
[0027] 在一些实施方案中，所述生物可吸收基质和/或屏障层和/或第二电介质层具有 平坦的或不平坦的（例如弯曲的、凹面的、凸面的等）接触表面，用于在物理上接触祀组织 的所述表面。该些实施方案可用于例如提供祀组织表面的传感和/或驱动。在其他实施方 案中，所述生物可吸收基质和/或屏障层和/或第二电介质层具有用于在物理上接触所述 祀组织的纳米结构化的或微米结构化的接触表面。对于一些应用，纳米结构化的或微米结 构化的接触表面含有多个与祀组织表面物理接触和/或刺入所述祀组织表面的凸起部分。 在一些实施方案中，所述凸起部分从所述生物可吸收基质和/或屏障层和/或第二电介质 层延伸IOnm到IOOOnm的长度，对于一些应用优选延伸IOnm到500nm。有用的凸起部分包 括但不限于倒钩、刺突、柱、突起及其任意组合。在一些实施方案中，具有纳米结构化的生物 可吸收层的装置可用于在祀组织表面W下和/或在所述祀组织中提供传感和/或驱动。
[0028] 在一些实施方案中，所述电子装置的至少部分的，任选全部的，多个无机半导体组 件结合到所述生物可吸收基质、屏障层和/或所述生物相容层。所述电子装置与所述生物 可吸收基质、屏障层和/或所述生物相容层之间的结合可W通过层和材料之间直接形成共 价键合和非共价键合（例如范德华力、氨键合、伦敦色散力等）来实现。或者，结合可W通 过在所述电子装置和所述生物可吸收基质、屏障层和/或所述生物相容层之间纳入胶粘层 来实现。可用于结合的胶粘层包括聚合物、弹性体（例如PDM巧、预聚物、薄金属层、丝层等。
[0029] 所述可植入生物医学装置具有中性机械平面（neutral mechanical plane)，在一 些实施方案中所述电极阵列的至少部分的，任选全部的，多个半导体组件或电极被放置于 紧邻（例如在10微米之内，任选在1微米之内）所述中性机械平面的位置。可W选择所述 屏障层的厚度和生物可吸收基质的厚度，W使所述电极阵列的至少部分的多个半导体组件 或电极位于紧邻所述中性机械平面的位置。所述电极阵列的半导体组件或电极位于紧邻所 述中性机械平面的实施方案可用于所述装置在布置后构象发生显著改变的应用中，例如当 W非平面的（例如曲面的、弧面的、凸面的、凹面的等）构象和/或拉伸构象提供时增强所 述装置的结构完整性。
[0030] 可用的无机半导体组件包括但不限于柔性半导体结构、可拉伸的半导体结构和/ 或能够进行形变W与祀组织表面的半导体结构保形。例如，在一个实施方案中，所述无机半 导体组件含有微米结构化的材料或纳米结构化的材料例如纳米带、纳米膜或纳米线。本文 所用的术语"微米结构化的"是指具有至少一个选自1微米到1000微米的物理尺度的结构， 术语"纳米结构化的"是指具有至少一个选自10纳米到1000纳米的物理尺度的结构。在一 个实施方案中，所述无机半导体元件含有半导体装置例如晶体管、晶体管沟道、二极管、p-n 结、光电二极管、发光二极管、激光器、电极、集成电子装置或其组合和/或阵列。
[0031] 所述电子装置及其组件W及所述可植入装置的物理尺度和形状对于所述可植入 生物医学装置和所述祀组织之间建立充分的保形接触W及对于最小化对所述装置的免疫 应答例如最小化与祀组织接触后的炎症是重要参数。使用薄无机半导体组件（例如厚度小 于或等于100微米，任选小于或等于10微米，任选小于或等于1微米）可用于提供能够与 多种组织类型（包括具有复杂的、高度起伏的表面的组织的）建立保形接触的柔性的（或 者还可变形的）可植入装置。在一些实施方案中，所述电子装置的至少一些，任选全部的， 无机半导体组件的厚度小于或等于100微米，在一些应用中其厚度小于或等于10微米， 在一些应用中其厚度小于或等于1微米，在一些应用中其厚度小于或等于500纳米，在一 些应用中其厚度小于或等于100纳米。在一些实施方案中，所述电子装置的至少一些，任 选全部的，无机半导体组件的厚度选自50nm到100 Ji m，任选在一些应用中其选自50nm到 IOym,任选在一些应用中其选自IOOnm到lOOOnm。在一些实施方案中，所述电子装置的至 少一些，任选全部的，无机半导体组件的侧物理尺度（例如长度、宽度、直径等）小于或等于 10000 y m，在一些应用中其侧物理尺度小于或等于1000 y m，在一些应用中其侧物理尺度小 于或等于IOOy m，在一些应用中其侧物理尺度小于或等于Iy m。在一些实施方案中，所述 电子装置的至少一些，任选全部的，无机半导体组件的侧物理尺度选自IOOnm到10000 ym， 任选在一些应用中其选自50化m到1000 y m,任选在一些应用中其选自SOOnm到100 y m,任 选在一些应用中其选自500皿到IOy m。
[0032] 如同所述可植入生物医学装置的其他组件，所述无机半导体组件的物理特征（例 如杨氏模量、净弯曲刚度、初度等）可允许所述可植入生物医学装置与祀组织达到高程度 的保形接触。例如，在一些实施方案中，所述电子装置的至少部分的，任选全部的，无机半导 体组件的杨氏模量小于或等于lOGPa，任选在一些应用中其小于或等于lOOMPa，任选在一 些应用中其小于或等于lOMPa。例如，在一些实施方案中，所述电子装置的至少部分的，任 选全部的，无机半导体组件的杨氏模量选自〇.5MPa到IOGPa范围，任选在一些应用中其选 自0. SMPa到IOOMPa范围，任选在一些应用中其选自0. SMPa到IOMPa范围。在一些实施方 案中，所述电子装置的至少部分的，任选全部的，无机半导体组件的净弯曲刚度小于或等于 1 X IO8GPa y m4,任选在一些应用中其小于或等于5 X IO5GPa y m4,任选在一些应用中其小于 或等于1 X IQSGPa y m4。在一些实施方案中，所述电子装置的至少部分的，任选全部的，无机 半导体组件的净弯曲刚度选自0. IX IO4GPaUm4到IX IQSGPay m4,任选在一些应用中其介 于 0. I X IOGPa y m4 和 5 X l〇5GPa y m4 之间。
[0033] 在一些实施方案中，通过W基于印刷的方法或基于塑型的方法将所述电子装置或 其组件装配在所述生物可吸收基质上，例如通过转印、干接触转印、基于溶液的印刷、软平 板印刷、复制模塑、印刷光刻等。因此，在该些实施方案的一些中，所述电子装置或其组件含 有可印刷的半导体材料和/或装置。在一些实施方案中，经基于印刷的技术集成所述电子 装置和生物可吸收基质组件是有益的，因为其可独立地加工半导体装置/材料和加工用于 所述生物可吸收基质。例如，所述基于印刷的装配方法使得可经与一些生物可吸收基质不 相容的技术加工半导体装置/材料。例如，在一些实施方案中，首先经高温处理、物理和化 学沉积处理、蚀刻和/或水处理（例如显影等）加工所述半导体装置/材料，然后经基于印 刷的技术将其装配到所述生物可吸收基质上。该方法的一个优点在于其避免了 W负面影响 所述生物可吸收基质的化学和/或物理特征的方式，例如通过负面影响所述生物可吸收基 质的生物相容性、毒性和/或吸收特征（例如吸收速率等），在所述生物可吸收基质上加工 所述半导体装置/材料。例如，在一些实施方案中，该方法可有效地装配所述电子装置，而 不使所述生物可吸收基质暴露于水处理，例如使所述生物可吸收基质暴露于蚀刻剂、剥离 剂（stripper)或显影剂的处理。
[0034] 可用于所述无机半导体组件的材料包括高质量的半导体材料例如单晶半导体材 料包括纯的和有杂质的单晶半导体材料。将单晶半导体材料集成到可植入生物医学装置 对于提供呈现非常好的电子特征的可植入装置是尤其有益的。在一个实施方案中，所述半 导体组件包括选自Si、Ge、Se、金刚石、富洛伦尼斯、SiC、SiGe、SiO、Si〇2、SiN、AlSb、AlAs、 Alin、AIN、AlP、AIS、BN、BP、BAs、AS2S3、GaSb、GaAs、GaN、GaP、GaSe、In訊、InAs、InN、InP、 CsSe、CdS、CdSe、CdTe、CdgPs、CdgAs^、CdgSb^、ZnO、ZnSe、ZnS、ZnTe、Z113P2、Z113AS2、ZngSbs、 ZnSiP^、CuCl、PbS、PbSe、机Te、FeCKFeS^、Ni0、Eu0、EuS、PtSi、TlBr、化虹3、SnS、SnTe、Pbl2、 M0S2、GaSe、CuO、Ci^O、HgS、HgSe、HgTe、Hgl^、MgS、MgSe、MgTe、CaS、CaSe、SrS、S:rTe、BaS、 BaSe、BaTe、Sn〇2、TiO、Ti〇2、Bi^Sg、Bi2〇3、Bijeg、Bilg、U〇2、UO3、AgGaS^、机MnTe、BaTi〇3、 8巧1〇3、LiNb〇3、1过2如〇4、La〇.7CaQ.3Mn〇3、CdZnTe、CdMnTe、CuInSe^、铜钢錄砸化物（CIGS)、 HgCdTe、HgZnTe、HgZnSe、机 SnTe、Tl2SnTes、Tl^GeTes、AlGaAs、AlGaN、AlGaP、Al InAs、Al InSb、 AllnP、AlInAsP、AlGaAsN、GaAsP、GaAsN、GaMnAs、GaAsSbN、GalnAs、GalnP、AlGaAsSb、 AlGaAsP、AlGalnP、GalnAsP、InGaAs、InGaP、InGaN、InAsSb、InGaSb、InMnAs、InGaAsP、 InGaAsN、InAlAsN、GaInNAsSb、GaInAsSbP及其任意组合的材料。在一些实施方案中，所述 无机半导体组件包括选自Si、SiC、SiGe、SiO、Si化、SiN及其任意组合的材料。在一些实施 方案中，所述无机半导体组件含有单晶娃、多孔娃和/或多晶娃。在一些实施方案中，所述 无机半导体组件含有单晶无机半导体材料。在一些实施方案中，所述无机半导体组件是生 物可吸收材料或生物惰性材料。可用于生物可吸收的无机半导体组件的材料包括但不限于 多孔娃、多晶娃及其任意组合。
[00巧]在一些实施方案中，该方面的电子装置包括一个或多个互联的岛结构和桥结构。 例如，岛结构可包含所述电子装置的一个或多个半导体环路组件。桥结构可包含一个或多 个柔性的和/或可拉伸的电子互连，所述互连提供元件之间例如不同的岛结构之间的电子 通讯。W此方式，本发明的电子装置可W包含具有多个电互连的无机半导体组件的可拉伸 的电子装置，所述组件含有提供电互连一个或多个岛结构W及一个或多个柔性的和/或可 拉伸的桥结构，例如可拉伸的电子互连物。
[0036] 在一些实施方案中，所述电子装置可W包括一个或多个另外的装置组件，所述组 件选自电极、电介质层、化学的或生物的传感元件、抑传感器、光学传感器、光源、温度传感 器和电容传感器。所述另外的装置组件可W包含生物惰性材料或生物可吸收材料。可用的 生物惰性材料包括但不限于铁、金、银、笛及其任意组合。可用的生物可吸收材料包括但不 限于铁、镇及其任意组合。
[0037] 在一些实施方案中，所述多个无机半导体组件的至少一部分含有放大器电路、倍 增电路、电流限制电路、集成电路、晶体管或晶体管阵列中的一个或多个。可用的倍增电路 包括为该样的倍增电路，即该倍增电路被配置W对在所述生物可吸收基质之上空间排列的 多个电极中的每一个逐个进行寻址。
[0038] 所述电极的物理尺度、组成W及几何形状是本发明的可植入电极阵列和电子装置 的重要参数。在一个实施方案中，所述电极阵列的电极是金属片例如薄（例如厚度< 100 微米）金属片。使用薄电极（例如厚度小于或等于100微米，任选小于或等于10微米，任 选小于或等于1微米）可用于提供柔性的（或还可变形的）可植入装置，所述装置能够与 多种组织类型（包括具有复杂的、高度起伏表面的组织）建立保形接触。在一个实施方案 中，至少部分的，任选全部的，所述电极含有生物相容的金属例如铁、金、银、笛及其任意组 合。在一个实施方案中，至少部分的，任选全部的，所述电极含有生物可吸收金属例如铁、镇 及其任意组合。在一个实施方案中，所述阵列含有至少10个电极，任选含有10到10000个 电极，在一些实施方案中任选含有10到1000个电极，在一些实施方案中任选含有20到100 个电极。在一个实施方案中，每一个所述电极的厚度小于或等于10微米，任选每个电极的 厚度小于或等于1微米，任选每个电极的厚度小于或等于500纳米。在一个实施方案中，每 个所述电极的厚度在100纳米到10微米范围内，任选其厚度在100纳米到1微米范围内， 任选其厚度在100纳米到500纳米范围内。在一个实施方案中，每个所述电极的侧尺度小 于或等于10000微米，任选其侧尺度小于或等于1000微米，任选其侧尺度小于或等于100 微米，任选其侧尺度小于或等于10微米。在一个实施方案中，所述电极阵列的电极与相邻 电极的距离大于或等于10微米，任选其距离大于100微米。在一个实施方案中，相邻的电 极彼此分离的距离选自10微米到10毫米，任选10微米到1000微米，任选10到100微米。
[0039] 在一个实施方案中，所述装置的至少一部分的，任选全部的，电极和/或无机半导 体组件是由具有网状结构的屏障层支持的。在本发明中，使用具有网状结构的屏障层对于 提供可有效操作和给予所述可植入装置的支持层，同时提供用于建立与所述祀组织的保形 接触的机械性能（例如柔性、可变形性、可弯曲性等）是有益的。例如，在一个实施方案中， 网状结构是指占据所述装置足印区域（foot print area)的部分但非全部例如占据所述装 置与所述祀组织接合区域的部分但非全部的层或其他结构组件。例如，在一个实施方案中， 所述装置的足印区域是与建立与祀组织接合部位的所述装置的边界相对应的区域，所述屏 障层的网状结构占据所述底部覆盖区域的部分但非全部。在一些实施方案中，网状结构占 所述装置的足印区域和/或组织界面区域的75%或更少，任选占所述覆盖区域和/或组织 界面区域的50%或更少，任选占所述装置的覆盖区域和/或组织界面区域的25%或更少。 例如，在一个实施方案中，所述屏障层具有为晶格结构、多孔结构或触角结构的网状结构。 例如，在一个实施方案中，所述屏障层具有至少部分支持所述无机半导体组件或电极或者 任选与所述无机半导体组件或电极物理接触的结构区域的网状结构，其中所述屏障层的结 构区域彼此之间被不存在所述屏障层的空隙分隔。因此，在该些实施方案中，存在所述空隙 区域提供了占据较所述装置足印小的网状结构化的屏障层。例如，在一个实施方案中，所述 具有网状结构的屏障层是不连续的层，而不是连续的层例如连续的膜或片状物。
[0040] 所述屏障层的组成和物理尺度也是对于提供可用于建立与祀组织的保形接触的 可植入装置有用的参数。使用薄屏障层（例如厚度小于或等于100微米，任选小于或等于 10微米，任选小于或等于1微米）可用于提供柔性的（或还可变形的）可植入装置，所述装 置能够建立与多种组织类型（包括具有复杂的、高度起伏的表面的组织）的保形接触。在 一个实施方案中，所述屏障层含有聚合材料，例如弹性体、热凝物、热塑性材料或聚合物复 合材料。例如，在一个实施方案中，所述屏障层是聚醜亚胺。本发明包括含有其他材料例如 SU-8、绝缘体、聚醜亚胺、电介质、无机电介质、SisN4的屏障层。在一个实施方案中，所述屏障 层的厚度小于或等于10000 ym，任选其厚度小于或等于IOOOy m，任选其厚度小于或等于 IOOym,任选其厚度小于或等于lOym。在一个实施方案中，所述屏障层的厚度选自SOOnm 到1000 y m，任选其厚度选自500皿到100 y m，任选其厚度选自500皿到10 y m范围。在一 些实施方案中，所述屏障层是低模量层。或者，本发明包括具有高模量屏障层的装置。
[0041] 本文使用的"空间排列在所述生物可吸收基质之上"是指元件（例如装置组件）分 布在生物可吸收基质的表面区域上，使得每个元件处于不同的位置。元件间距可W相同或 者不同。在一些实施方案中，所述元件W相等的元件间距空间排列在规则的阵列结构例如 2D阵列中。在一些实施方案中，所述元件在空间上排列成一条线（例如ID阵列）。可用的 空间排列包括元件的规则分布和不规则分布。
[0042] 在一些实施方案中，所述屏障层和/或生物可吸收基质包封所述电子装置的全部 无机半导体组件和/或电极。在其他一些实施方案中，所述屏障层和/或生物可吸收基质 完全包封所述电子装置本身。例如，在一些实施方案中，所述屏障层、生物相容层、第一电介 质层、第二电介质层和/或生物可吸收基质的厚度小于或等于10000 ym，任选在一些实施 方案中其厚度小于或等于1000 y m，任选在一些实施方案中其厚度小于或等于100 y m，任 选在一些实施方案中其厚度小于或等于10 y m。例如，在一些实施方案中，所述屏障层、生物 相容层、第一电介质层、第二电介质层和/或生物可吸收基质的厚度选自1 U m到10000 y m， 任选在一些应用中其厚度选自1 U m到1000 y m，任选在一些应用中其厚度选自1 y m到 100 y m。在一些实施方案中，当所述电子装置配置到体内生物环境后，所述屏障层和/或生 物可吸收基质将来自所述电子装置的净泄漏电流限制到10 y A/ y m2或者更低。
[0043] 可用于所述屏障层和/或生物相容层和/或第一电介质层和/或第二电介质层的 材料包括例如聚合物、有机聚合物、SU-8、绝缘体、聚醜亚胺、电介质、无机电介质、SigNA及其 任意组合。在一个具体的实施方案中，所述屏障层和/或生物相容层含有电绝缘体。在一 些实施方案中，所述屏障层和/或生物相容层含有生物可吸收材料或生物惰性材料。
[0044] 在一个实施方案中，所述可植入生物医学装置和/或电极阵列的物理特征（例如 杨氏模量、净弯曲刚度、初度等）为所述装置提供了硬度W能够自身支持，同时还能够实现 与祀组织的高度的保形接触。在一个实施方案中，所述生物可吸收基质、所述电子装置具 有多个无机半导体元件，并且由所述屏障层提供的所述可植入生物医学装置的净弯曲刚 度小于1 X IO9GPa y m4,或者净弯曲刚度选自0. 1 X IO4GPa y m4到1 X IO8GPa y m4,任选选自 I X IO5GPa y m4到I X IO8GPa y m4。在一些实施方案中，所述生物可吸收基质、所述电子装置 及所述屏障层各自均独立地包含生物可吸收基质。在一个实施方案中，由所述生物可吸收 基质、所述生物相容层、所述含有多个电极的电极阵列W及所述屏障层提供的所述可植入 生物医学装置的净弯曲刚度小于IXlO 9GPaym4,或者净弯曲刚度选自0. IXlO4GPaym4到 1 X 10-- y m*，任选选自 0. 1 X 1〇4g化 y 到 1 X 10-- y m*。
[0045] 在一个实施方案中，所述电子装置和屏障层具有网状结构，其是通过如下方式形 成的：除去紧邻电子装置组件（例如无机半导体元件、电极等）的一个或多个支持层或包封 层的至少一部分W提供具有一个或多个孔或触角结构的多孔结构，其中所述半导体组件在 近端在物理上连接但在远端在物理上分离。
[0046] 在一个实施方案中，所述可植入装置和/或其组件就可见光和/或红外线电磁福 射而言是至少部分光学透明的。例如，在一个实施方案中，所述电子装置、生物可吸收基质、 电极阵列和/或屏障层组件呈现出所述电磁波谱的可见光区的透光率等于或大于70%，在 一些应用中等于或大于90%。至少部分光学透明的可植入装置可用于在给予、使用和/或 除去过程中使所述装置显像或成像。此外，至少部分光学透明的本发明的装置可用于偶联 电磁福射进入和/或离开所述装置。例如，本发明包括具有L邸或激光阵列组件的可植入 装置，用于照明祀组织或光学传感，其中所述装置能够使光从所述电子装置组件传播通过 所述装置的其他组件例如所述生物可吸收基质。
[0047] 在另一方面，提供了用于给予和使用可植入生物医学装置的方法。该方面的方法 包括如下步骤：提供含有生物可吸收基质、电子装置、屏障层的可植入生物医学装置，所述 电子装置包括多个由所述生物可吸收基质支持的无机半导体组件，其中至少一个所述无机 半导体组件具有至少一个小于或等于100微米的物理尺度，所述屏障层包封所述无机半导 体组件的至少一部分；在生物环境中使所述可植入生物医学装置与受试者的祀组织接触并 在生物环境中至少部分吸收所述生物可吸收基质，W此建立所述可植入生物医学装置与所 述祀组织在生物环境中的保形接触。
[0048] 该方面的方法可用于将可植入生物医学装置给予至生物环境中的祀组织上，其中 所述生物环境是体内生物环境，其中所述祀组织可选自但不限于也脏组织、脑组织、肌肉组 织、神经组织、上皮组织W及脉管组织。
[0049] 在一些实施方案中，当所述生物可吸收基质的全部或部分被吸收后，所述可植入 生物医学装置的杨氏模量降低至少20%，任选至少50%，任选至少70%。在一些实施方案 中，当所述生物可吸收基质的全部或部分被吸收后，所述可植入生物医学装置的净弯曲刚 度降低至少20%，任选至少50%，任选至少70%。
[0050] 在另一方面，本发明提供了驱动祀组织或传感与受试者的祀组织相关的参数的方 法。该方面的方法包括W下步骤：提供含有生物可吸收基质、电子装置、屏障层的可植入生 物医学装置，所述电子装置包括多个由所述生物可吸收基质支持的无机半导体组件，其中 至少一个所述无机半导体组件具有至少一个小于或等于100微米的物理尺度，所述屏障层 包封所述无机半导体组件的至少一部分；在生物环境中使所述可植入生物医学装置与所述 祀组织接触；在生物环境中至少部分吸收所述生物可吸收基质，W此建立所述可植入生物 医学装置与所述祀组织在生物环境中的保形接触；驱动所述祀组织或传感与所述可植入生 物医学装置保形接触的祀组织的相关参数。
[0051] 在另一方面，本发明提供了用于在生物环境中驱动祀组织或传感与受试者的祀组 织相关的参数的方法，所述方法包括：（1)提供可植入生物医学装置，所述装置包括：含有 多个可独立寻址的金属电极的电极阵列，其中每个金属电极的至少一个物理尺度小于或等 于100微米；具有网状结构的屏障层，其中所述屏障层至少部分地支持所述电极阵列；支持 所述电极阵列、所述屏障层或其二者的生物可吸收基质；使所述可植入生物医学装置与所 述祀组织在生物环境中接触；其中所述生物可吸收基质在所述生物环境接触后至少部分被 吸收，W此建立所述电极阵列和所述祀组织在生物环境中的保形接触；驱动与所述可植入 生物医学装置保形接触的祀组织或传感与所述可植入生物医学装置保形接触的祀组织相 关的参数。
[0052] 在一个实施方案中，该方面的方法还包括测量所述祀组织表面的电压和/或在所 述祀组织表面产生电压。在一些实施方案中，在所述祀组织表面产生的电压足W电物理地 驱动所述祀组织。在一个实施方案中，该方面的方法还包括测量所述祀组织表面的电磁福 射和/或在所述祀组织表面产生电磁福射。在一些实施方案中，在所述祀组织表面产生的 电磁福射具有足W光学地驱动所述祀组织的功率。在一个实施方案中，该方面的方法还包 括测量所述祀组织表面的电流和/或在所述祀组织表面产生电流。在一些实施方案中，在 所述祀组织表面产生的电流具有足W电物理地驱动所述祀组织的值。
[0053] 在另一方面，本发明提供了制造可植入生物医学装置的方法，例如使用基于印刷 的技术例如转印。在一个实施方案中，本发明的方法包括如下步骤：（1)提供具有接受表面 的生物可吸收基质；（2)通过转印将电极阵列的多个无机半导体组件或电极装配到所述生 物可吸收基质的接受表面上。在一个实施方案中，通过转印将所述电极阵列的多个无机半 导体组件或电极装配到所述生物可吸收基质的接受表面上的步骤使用干接触转印例如使 用弹性体压印器或复合物压印器进行。在一个实施方案中，所述方法还包括提供包封位于 所述生物可吸收基质的接受表面上的电极阵列的至少一部分的，任选全部的，无机半导体 组件或电极的屏障层，例如具有网状结构的屏障层。在该些方面中，所述屏障层可W完全地 或部分地包封所述电极阵列的无机半导体组件或电极。在该方面的方法中，所述电极阵列 的无机半导体组件或电极的厚度小于或等于100微米，任选小于或等于10微米，任选小于 或等于1微米。在一个实施方案中，所述包封所述电极阵列的至少一部分的，任选全部的， 无机半导体组件或电极的步骤是在通过转印将所述电极阵列的多个无机半导体组件或电 极装配到所述生物可吸收基质的接受表面的步骤之前进行的。在一个实施方案中，所述方 法还包括在所述生物可吸收基质的接受表面上提供胶粘层，然后是通过转印将所述电极阵 列的多个无机半导体组件或电极装配到所述生物可吸收基质的接受表面上的步骤。
[0054] 在一个实施方案中，本发明提供了一种制造可植入电子装置的方法，所述方法包 括如下步骤；（1)提供具有接受表面的生物可吸收基质；(2)提供具有牺牲层的操作基质； (3)在所述基质的牺牲层上产生电极阵列的多个半导体元件或电极；(4)提供位于所述电 极阵列的多个半导体元件或电极上的屏障层；（5)除去所述操作基质上的牺牲层，W此释 放所述电极阵列的多个半导体元件或电极；(6)通过转印将电极阵列的多个无机半导体组 件或电极装配到所述生物可吸收基质的接受表面上。在该些方面中所述屏障层可W完全地 或部分地包封所述电极阵列的无机半导体组件或电极。在一个实施方案中，通过转印将电 极阵列的多个无机半导体组件或电极装配到所述生物可吸收基质的接受表面上的步骤使 用干接触转印例如使用弹性体压印器或复合物压印器进行。在一个实施方案中，所述方法 还包括从所述屏障层的选定区域除去材料W产生网状结构，例如通过湿蚀刻法或干蚀刻法 (例如活性氧蚀刻）。在该方面的一个方法中，所述电极阵列的无机半导体组件或电极的厚 度小于或等于100微米，任选小于或等于10微米，任选小于或等于1微米。在一个实施方 案中，所述方法还包括所述生物可吸收基质的接受表面上提供胶粘层，然后是通过转印将 电极阵列的多个无机半导体组件或电极装配到所述生物可吸收基质的接受表面上的步骤。 [00巧]一些转印方法可用于本发明，其包括使用适合的转移装置的转印方法。在一个实 施方案中，所述通过转印将所述电极阵列的多个无机半导体组件或电极装配到所述生物可 吸收基质的接受表面上的步骤包括如下步骤：（1)使所述电极阵列的半导体组件或电极的 一个或多个接触表面与适合的转移装置的转移表面接触，W此产生具有所述电极阵列的无 机半导体组件或电极排列在转移表面上的适合转移装置；（2)使具有所述电极阵列的无机 半导体组件或电极的适合转移装置的转移表面与所述生物可吸收基质的接受表面W-种 方式接触，W建立所述适合转移装置的转移表面与所述生物可吸收基质的接受表面之间的 保形接触；(3)使所述适合转移装置与所述电极阵列的半导体组件或电极分离，W此将所 述电极阵列的半导体组件或电极转移至所述生物可吸收基质的接受表面。在一个实施方案 中，所述电极阵列的半导体组件或电极至少部分被屏障层包封，并且所述适合转移装置的 转移表面与在所述电极阵列的半导体组件或电极的接触表面上提供的屏障层接触。在一个 实施方案中，所述适合转移装置是压印器，例如弹性体压印器或复合弹性体压印器。
[0056] 本发明提供了一种制造可植入装置的方法，该方法包括如下步骤；（1)提供具有 牺牲层的基质；将第一电介质层涂布在所述牺牲层的基质上；（2)在所述第一电介质层上 提供至少一个无机半导体组件；（3)用第二电介质层覆盖所述至少一个无机半导体组件的 一部分，W此产生具有暴露远端的覆盖无机半导体组件；(4)提供与所述无机半导体组件 的暴露远端物理接触的电极；（5)除去所述第一电介质层、第二电介质层或其二者的至少 一部分，W此产生网状结构；（6)除去所述基质上的牺牲层W留下网状结构；（7)将所述网 状结构转移至生物可吸收基质的接受表面。在一个实施方案中，所述除去第一电介质层和 第二电介质层的至少一部分W产生网状结构的步骤包括蚀刻，例如例如氧反应离子蚀刻。 在一个实施方案中，所述在第一电介质层上提供至少一个无机半导体组件的步骤通过转印 例如通过干接触转印进行。在一个实施方案中，所述将网状结构转移至生物可吸收基质的 接受表面的步骤通过转印例如通过干接触转印进行。在一些实施方案中，上述可植入生物 医学装置是依据该方面的方法制成的。在一个实施方案中，所述无机半导体组件的尺度小 于或等于100微米，任选对于一些实施方案小于或等于10微米，任选对于一些实施方案小 于或等于1微米。
[0057] 在另一方面，提供了制造可植入生物医学装置的方法。该方面的方法包括如下步 骤：（1)提供基质上的牺牲层；（2)将第一聚合物层涂布在所述基质上的牺牲层上；（3)在 所述第一聚合物层上提供电极阵列，其中所述电极阵列含有多个电极；(4)除去所述第一 聚合物层的至少一部分，W此产生网状结构；（5)除去所述基质上的牺牲层；（6)将所述网 状结构和电极阵列转移至生物可吸收基质的接受表面。在一个实施方案中，所述移除第一 聚合物的至少一部分的步骤包括溶解或蚀刻例如氧反应离子蚀刻。在一个实施方案中，在 所述第一聚合物层上提供电极阵列的步骤通过转印例如通过干接触转印进行。在一个实施 方案中，所述将网状结构和电极阵列转移至生物可吸收基质的接受表面的步骤通过转印例 如通过干接触转印进行。
[0058] 在一些实施方案中，上述的可植入生物医学装置是依据该方面的方法制成的。
[0059] 可用于所述基质上的牺牲层的材料包括但不限于聚合物、聚甲基丙帰酸甲醋 (PMMA)、聚醜亚胺、聚对苯二甲酸己二醇醋（PET)、聚苯己帰、聚碳酸醋、聚己帰醇（PVA)、聚 苯并咪哇、四氣己帰、SU-8、聚对二甲苯、聚醋、聚二甲基娃氧焼（PDM巧及其任意组合。
[0060] 上述可植入生物医学装置可用于本发明的方法。
[0061] 在一些实施方案中，所述电子装置的几何形状可用于提供拉伸性、柔性、适应性 和/或压缩性。在一个实施方案中，所述装置可W采用装配成结构形状的无机半导体材 料，所述结构形状在几何学上可W与大的机械变形相适应而不对材料本身施加显著的应 变。例如，桥连接的刚性装置岛可W是波状的、有带扣的、婉艇的或曲折的，如美国专利申 请No. 11/851，182 (美国公开No. 2008/0157235)、美国专利申请No. 12/405,475(美国公开 No. 2010/059863)和美国专利申请 No. 12/398,811(美国公开 No. 2010/0002402)中进一步 所述，其各自W引用方式纳入本文。
[0062] 在一个方面中，本文公开的装置含有一个或多个可拉伸的组件，例如美国专利申 请No. 11/851，182和/或美国专利申请No. 12/405, 475和/或美国专利申请No. 12/398,811 中所公开的，可通过本文所公开的一种或多种方法制造。美国专利申请No. 11/851，182、美 国专利申请No. 12/405, 475和美国专利申请No. 12/398,811在此W引用方式纳入本文。
[0063] 不希望園于任何具体理论的，本文中可能会有涉及本文公开的装置和方法相关的 基本原理的观点或理解的讨论。可W理解的是，无论任何机理解释或假设最终的正确性如 何，本发明的实施方案仍然是具有操作性的和有用的。

【专利附图】

【附图说明】
[0064] 图IaUb和Ic提供了依据一个示例性实施方案的可植入生物医学装置的顶平面 图和横截面图。
[0065] 图2提供了图1的可植入生物医学装置的顶透视图。
[0066] 图3提供了依据一个示例性实施方案的具有岛和桥的可植入生物医学装置的顶 平面图。
[0067] 图4提供了依据一个示例性实施方案的具有生物相容层的可植入生物医学装置 的侧平面图。
[0068] 图5a和化提供了依据多个实施方案的制造具有网状结构的可植入生物医学装置 的方法流原理图。
[0069] 图6提供了示出制造具有网状结构的可植入生物医学装置的示例性步骤的流程 框图。
[0070] 图7提供了示出植入生物医学装置并任选使用所述植入的生物医学装置驱动祀 组织和/或传感与所述祀组织相关的参数的示例性步骤的流程框图。
[0071] 图8a和8b分别提供了显示平坦接触表面和纳米结构化的或微米结构化的接触表 面的可植入生物医学装置的侧平面图。
[0072] 图9a、9b、9c和9d提供了具有单晶娃电子装置的可植入生物医学装置的示意图及 图像。（a)薄片载体上的超薄装置、（b)升至PDMS压印器表面上的装置和（C)转印到铸塑 到娃晶片上的丝膜上过程的示意图（左）W及相应的高分辨率图像（右）和显微图像（插 图）。（d)转印到游离丝膜（左）并溶解（右）的示意图。
[0073] 图IOa和1化提供了显示图9的可植入生物医学装置的弯曲和电子特征的图像和 数据。（a)平（左）和弯曲（中和右）构型中柔性丝基质上的超薄装置。化）溶解前（实 线）和溶解后（虚线）的转移曲线（左）和IV曲线（右），其中Id、Vg和Vd分别代表漏电 流、栅电压和漏电压。右图中每条IV曲线的电压代表栅偏压。
[0074] 图IlaU化和Ilc示出了体外生物可吸收基质溶解的图像。在不同的时间段，丝 上的娃电子装置系统的水溶解图像（左）及放大图（右）；（a)开始时，化)3分钟后。（C) 所述丝完全溶解后在滤纸上复原的装置图像（左）及放大图（右）。
[00巧]图12提供了植入小鼠模型中的生物医学装置的照片。动物毒性测试的步骤和结 果；植入前（左）、植入后不久（中）和植入后两周（右）。
[0076] 图13a、13b和13c提供了与制造丝支持的可植入生物医学装置的步骤对应的示意 图和图像。与制造保形的丝支持PI电极阵列的步骤对应的示意图和图像。a.将丝蛋白溶 液铸塑到临时PDMS基质上并干燥；室温干燥12小时后形成5-15 ym厚的丝膜。b.制造所 述电极阵列、将其转印到丝上并将其与ACF缆线连接的步骤。C.临床使用可溶性丝支持的 超薄网状物几何结构中的代表性装置的示意图。
[0077] 图14a、14b和14c提供了使用厚聚醜亚胺膜的可植入生物医学装置制造过程的图 像。使用厚PI膜化apton，Dupont, USA)的电极阵列制造过程。a.将PI膜贴到涂有PDMS 的玻璃上。b.电极阵列制造。C. ACF连接。
[007引图15a和巧b提供了各向异性传导性膜缆线与电路板连接后分别位于丝和聚醜 亚胺上的可植入生物医学装置的图像。ACF和电路板连接后电极阵列的图像。a.具有薄 (< 10 U m)基质的电极阵列。b.具有厚（> 10 y m)基质的电极阵列。
[0079] 图16a、16b、16c示出了丝基质溶解的时间依赖的变化。所述丝基质溶解的时间依 赖的变化。a.通过浸入温水中溶解所述丝。b.7um和2. Sum电极阵列在支持性丝膜上的 总弯曲刚度与支持性丝膜厚度的函数，插图显示7 y m和2. 5 y m电极阵列之间弯曲刚度的 比率。C.溶解过程中时间依赖的丝膜体积变化（左图）和对于两种不同阵列厚度用70%己 醇处理5砂后计算的丝弯曲刚度（右图）。己醇处理5砂使所述溶解时间从数砂增加到约 1小时。图16d示出了在丝背衬基质上厚度为7ym和2. Sym的神经传感器的弯曲刚度。
[0080] 图17示出了 Tum和2. 5um可植入生物医学装置的时间依赖的弯曲刚度变化。
[0081] 图18a、18b、18c和18d示出了模拟的脑模型上的不同厚度的神经可植入生物医学 装置的照片。模拟的脑模型上的不同厚度的神经电极阵列用于显示柔性。a.改善保形接触 的厚度和结构的趋势的示意图。b.显示所述电极阵列的厚度如何促进脑模型上的保形接触 的系列图片。C.该些图片的放大图。d.可溶性丝基质上的具有网状物设计的电极阵列的 图像。箭头代表在丝溶解后帮助稳定Au互连物的网状物中的支柱。插图显示所述丝基质 一旦溶解所述脑模型上能够达到高度的保形接触。
[0082] 图19示出了网状电极阵列的设计参数。
[0083] 图20a和2化提供了在丝基质溶解后分别在玻璃圆柱体和人脑模型上的网状可植 入生物医学装置的图像。
[0084] 图21a、2化、21c、21d和21e提供了可植入生物医学装置的机器建模特征、理论预 测特征和测量特征的图像和曲线图。机器建模、理论预测和测量的特征。a.包裹在半径为 R的圆柱体周围的薄膜。上图和中图分别显示未包裹的和包裹的状态。下图比较了所述机 器模型和实验。b.包裹在两个重叠的圆柱体周围的薄膜。上图和中图分别显示未包裹的和 包裹的状态。下图显示所述机器模型和实验之间的比较。C.包裹到玻璃半球体上的电极 阵列的图像（左上图为76ym片状物、右上图为2. Sum片状物、下图为2. Sum网状物）。 d.片状物（左图）和网状物（右图）设计的机器模型。e.对于片状物和网状物设计，临界 粘附能量（左图），W及膜和球形表面之间的正常（剥离）应力（右图）。
[0085] 图22a、2化、22c和22d提供了在不同直径（直径是a ;3. 5畑1、b ;1. 3cm ;c ;0. 4cm 和d ;0. 1cm)的玻璃圆筒上进行的包裹实验的图像。
[0086] 图23a和23b提供了在重叠的圆柱体上进行的包裹实验的图像（a.倾斜角度视 图、b.侧视图）。
[0087] 图24a和24b分别提供了临界粘附能量和正常（剥离）应力的模拟结果。a.对于 片状物和网状物设计的临界粘附能量、b.对于片状物和网状物设计的膜和球形表面之间的 正常（剥离）应力。
[0088] 图25a、25b、25c和25d提供了从动物验证实验得到的照片和数据。动物验证实验 的照片和数据。75 y m(a)、2. 5 y m(b)和2. 5 y m网状（C)电极阵列在猫脑上的电极阵列图 像（左）和每个电极的平均诱发反应，其中颜色显示每个电极的诱发反应和所有反应的平 均值之间交互相关的程度（右）。d.显示睡眠梭状波的来自2.5ym网状电极阵列的单电 极的代表性电压数据。
[0089] 图26a和2化提供了可植入生物医学装置的示意图。分析模型的示意图及其建模 结果。a.神经传感器的横截面，其中示出了几何参数；b.丝背衬基质上的所述神经传感器 的横截面。
[0090] 图27显示了线路板的设计。

【具体实施方式】
[0091] 一般来说，本文所用的术语和短语具有其所属领域公认的含义，其可W通过参考 标准文本、期刊文献及本领域公知的文本查到。提供下述定义用于明晰其在本发明文本中 的具体应用。
[0092] "功能层"是指为所述装置提供某些功能的层。例如所述功能层可W包含半导体组 件。或者，所述功能层可W包括多个层，例如由支持层分隔的多个半导体层。所述功能层可 W包含多个模式化的元件，例如电极或岛之间的互连物。所述功能层可W是异质的或者可 W具有不同质的一种或多种特征。"不同质的特征"是指可W在空间上不同，W此影响在多 层的装置中所述中性机械平面的位置的物理参数。
[0093] "结构层"是指通过例如支持和/或包封装置组件提供结构性功能的层。
[0094] "半导体"是指在非常低的温度下是绝缘体但在温度约300Kelvin时具有可检测 到的电导率的任何材料。本文中，术语半导体的应用倾向于与该术语在微电子学和电子装 置领域的应用一致。可用的半导体包括含有元素半导体例如娃、错和金刚石W及化合物半 导体例如IV族半导体化合物例如SiC和SiGe, III-V族半导体例如Al訊、AlAs、A1N、A1P、 BN、BP、BAs、Ga訊、GaAs、GaN、GaP、InSb、InAs、InN 和 InP，III-V 族H元半导体合金例如 AlxGai_xAs, II-VI 族半导体例如 CsSe、CdS、CdTe、化0、ZnSe、ZnS 和 ZnTe, I-VII 族半导体 例如CuCl, IV-VI族半导体例如PbS、PbTe、和SnS，层状半导体例如Pbl2、M0S2和GaSe,氧 化物半导体例如化O和化2〇。术语半导体包括本征半导体和非本征半导体，所述非本征半 导体中惨入一种或多种选择的材料W提供可用于特定用途或装置的有益的电子特征，其包 括惨入P-型材料的半导体和惨入n-型材料的半导体。术语半导体包括含有半导体和/或 惨杂剂的复合材料。可用于一些实施方案的具体的半导体材料包括但不限于Si、Ge、Se、 金刚石、富洛伦尼斯、SiC、SiGe、SiO、Si〇2、SiN、AlSb、AlAs、Alin、AIN、AlP、AIS、BN、BP、 BAs、AS2S3、Ga訊、GaAs、GaN、GaP、GaSe、In訊、InAs、InN、InP、CsSe、CdS、CdSe、CdTe、CCI3P2、 CdgAsa、Cds 訊2、化0、SiSe、ZnS、ZnTe、化3?2、aisAsa、2?訊2、aiS iP]、CuCl、PbS、PbSe、PbTe、化0、 FeSg、NiO、EuO、EuS、PtSi、TlBr、化化3、SnS、SnTe、Pblg、MoSg、GaSe、化0、化2〇、HgS、H拆e、 HgTe、Hgla、MgS、MgSe、MgTe、化S、化Se、SrS、SrTe、BaS、BaSe、BaTe、Sn〇2、TiO、Ti〇2、BiaSs、 6王2〇3、BigTe]、BiIg、U〇2、UO3、AgGaSg、PbMnTe、BaTi〇3、SrTi〇3、LiNb〇3、La]化O4、La〇.7Ca〇.3Mn〇3、 CdaiTe、CdMnTe、CuInSea、铜钢嫁砸化物（CIG巧、HgCdTe、HgSiTe、H拍nSe、PbSnTe、TlaSnTes、 TlgGeTeg、AlGaAs、AlGaN、AlGaP、AlInAs、AlIn訊、AllnP、AlInAsP、AlGaAsN、GaAsP、GaAsN、 GaMnAs、GaAsSbN、GalnAs、GalnP、AlGaAsSb、AlGaAsP、AlGalnP、GalnAsP、InGaAs、InGaP、 InGaN、InAsSb、InGa訊、InMnAs、InGaAsP、InGaAsN、InAlAsN、GaInNAsSb、GaInAsSbP 及其任 意组合。多孔娃半导体可用于本文所述的多个方面。半导体材料的杂质是所述半导体材料 之外的原子、元素、离子和/或分子，或者提供到所述半导体材料的任意惨杂剂。杂质是出 现在半导体材料中可能对半导体材料的电子特征具有副作用的不需要的材料，其包括但不 限于氧、碳和金属包括重金属。重金属杂质包括但不限于元素周期表中介于铜和铅之间的 元素、巧、轴及其所有的离子、化合物和/或络合物。
[0095]"半导体组件"广义上是指任何半导体材料、组合物或结构，其包括高质量的单晶 半导体和多晶半导体、通过高温处理焊接的半导体材料、惨有杂质的半导体材料、无机半导 体W及复合半导体材料。
[009引"组件"广义上是指装置的独立的部分。"互连物"是组件的一个实例，其是指能够 与另一个组件或在组件之间建立电接触的一个电子传导结构。具体而言，互连物可W在分 离的组件之间建立电接触。依据所需要的装置、操作和应用，互连物可由适合的材料制成。 适合的传导材料包括半导体。
[0097] 其他组件包括但不限于薄膜晶体管（TFT)、晶体管、电极、集成电路、电路元件、控 制元件、微处理器、换能器、岛、桥及其组合。例如，组件可W连接到本领域公知的一个或多 个接触垫例如通过金属蒸发、引线接合W及应用固体或导电胶。
[009引"中性机械平面"(NMP)是指装置的W横向b和纵向1存在的假想的平面。所述NMP 对弯曲应力的敏感性小于处于沿所述装置垂直的h轴的更末端位置的和/或位于所述装置 更易弯曲的层中的所述装置的其他平面。因此，所述NMP的位置是通过所述装置的厚度和 形成所述装置的层的材料确定的。
[0099]"-致的"是指两个或多个目标、平面或表面的相对位置，所述表面例如存在于层 中或与其相邻的表面例如中性机械平面，所述层例如功能层、基质层或其他层。在一个实施 方案中，中性机械平面是相对于对应变（strain)最敏感的层或所述层中的材料定位的。
[0100] "紧邻的"是指两个或多个目标、平面或表面的相对位置，例如与层的位置紧密地 相邻的中性机械平面，所述层例如仍然提供需要的一致性但对所述应变敏感材料的物理特 征没有不利影响的功能层、基质层或其他层。"应变敏感的"是指材料在相对低水平的应变 下出现断裂或损伤。一般来说，将具有高应变敏感性并因此易于成为第一个易碎层的层置 于所述功能层中，例如含有相对易碎的半导体或其他应变敏感的装置元件的功能层。不需 要将与层紧邻的中性机械平面束缚在所述层之中，但是可将其紧邻或足够靠近放置W当所 述装置与组织表面保形时提供降低所述应变敏感装置元件上的应变的功能性益处。
[0101] "电子装置"一般是指集成多个组件并包括大面积的电子装置、印刷线路板、集成 电路、组件阵列、生物的和/或化学的传感器W及物理传感器（例如温度等）的装置。
[0102] "传感"是指检测物理和/或化学特征的存在、不存在、量、大小或强度。可用于传 感的电子装置组件包括但不限于电极元件、化学或生物传感元件、抑传感器、温度传感器W 及电容传感器。
[0103] "驱动"是指刺激、控制或者影响外部结构、材料或流体例如生物组织。可用于驱 动的电子装置组件包括但不限于电极元件、电磁福射元件、发光二极管、激光器W及加热元 件。
[0104] "岛"是指含有多个半导体组件的电子装置中相对刚性的组件。"桥"是指将两个 或多个岛或者一个岛与另一个组件互连的结构。具体的桥结构包括半导体互连物。
[0105] "包封"是指将一个结构定位（orientation), W使其至少部分，在一些情况下完 全，被一个或多个其他的结构包围。"部分被包封"是指将一个结构定位，W使其部分被一个 或多个其他的结构包围。"完全被包封"是指将一个结构定位，W使其完全被一个或多个其 他的结构包围。本发明包括具有部分或完全被包封的无机半导体组件和/或电极的可植入 装置。
[0106] "屏障层"是指使两个或多个其他组件在空间上分离或者将组件与所述装置外部 的结构、材料或流体在空间上分离的组件。在一个实施方案中，屏障层包封一个或多个组 件，在一些实施方案中，屏障层使一个或多个组件与水性溶液、生物组织或其二者分离。
[0107] 可W将屏障层W及任选基质上的牺牲层蚀刻W产生"网状结构"，其中将所述屏障 层的至少一部分W及任选所述基质上的牺牲层除去。例如，将距离无机半导体组件或附加 组件约10纳米或更多的所述屏障层的一部分除去。除去所述屏障层的至少一部分W及任 选所述基质上的牺牲层可W产生（i)所述屏障层内的一个或多个孔和/或（ii)在近端被 屏障层物理连接并在远端物理分离的电子组件。在一个实施方案中，网状结构可W被置于 到邻接的生物可吸收基质上，其在布置到生物环境的过程中为所述装置提供结构支持。
[010引"邻接的"是指材料或层W连续的顺序完全接触或连接。在一个实施方案中，没有 将可植入生物医学装置的邻接层蚀刻W除去最初提供的材料或层的可观部分（例如10% 或更多）。
[0109] "有源电路"和"有源电路系统"是指为实施具体的功能配置的一个或多个组件。可 用的有源电路包括但不限于放大器电路、倍增电路、限流电路、集成电路、晶体管和晶体管 阵列。
[0110] "基质"是指具有能够支持一个或多个组件或电子装置的表面例如接受表面的材 料、层或其他结构。"结合"到所述基质的组件是指与所述基质物理接触并且相对于其所结 合的所述基质表面基本上不能移动的组件。相反，未结合的组件或组件的部分是相对于所 述基质基本上能够移动的。
[0111] "生物可吸收的"是指易于被天然存在于生物环境中的试剂分解成为更低分子量 的化学成分的材料。在体内应用中，所述化学成分可W被吸收进入人或动物组织。"基本完 全地"被吸收的生物可吸收材料可被高度吸收（例如95%被吸收、98%被吸收、99%被吸 收、99. 9%被吸收或99. 99%被吸收），但没有被完全（即100% )吸收。
[0112] "生物相容的"是指材料被放置到体内生物环境中后不会引发免疫排斥或有害效 应。例如，将生物相容的基质植入人或动物后，指示免疫应答的生物标志物相对于基线值的 变化小于10%、小于20%、小于25%、小于40%或小于50%。
[0113] "生物惰性"是指材料被放置到体内生物环境中后不会引发人或动物的免疫应答。 例如，将生物惰性材料植入人或动物后，指示免疫应答的生物标志物基本上保持恒定（基 线值±5% )。
[0114] "纳米结构化的接触表面"和"微米结构化的接触表面"分别是指具有纳米尺寸的 和微米尺寸的凸起部分的装置表面，其用于接触和刺入祀组织并提高所述可植入生物医学 装置和所述祀组织之间的粘合。所述凸起部分从所述装置表面的实质地邻接的平面延伸长 度X。对于结构化的接触表面的定量描述符包括表面粗趟度参数例如Rm"、R。W及均一化的 粗趟度化/RmJ,其全部可W通过原子力显微镜（AFM)测定。Rmax是最高峰到最低谷之间的 最大高度。也是中也线平均粗趟度，其是粗趟度曲线的中也线到所述粗趟度曲线的偏差的 绝对值的平均值。对于本公开的目的，如果所述表面的Rg值是IOOnm或更小，所述基质或 屏障层的表面是"基本上光滑的"。对于本公开的目的，如果所述表面的Rg值大于lOOnm，贝。 认为所述表面是"结构化的表面"。结构化的表面可W包含倒刺、刺突、突起及其任意组合中 的至少一个特征。
[0115] "电介质"是指非传导的或者绝缘的材料。在一个实施方案中，无机电介质包括基 本上不含碳的电介质材料。无机电介质材料具体的实例包括但不限于氮化娃、二氧化娃W 及聚合物。
[0116] "聚合物"是指由共价化学键连接的重复结构单位组成的大分子或者一个或多个 单体的聚合产物，其通常W大分子量为特性。术语聚合物包括同聚物或者主要由单个重复 单体亚基组成的聚合物。术语聚合物还包括共聚物或者主要有两个或多个单体亚基组成的 聚合物例如无规共聚物、块状共聚物、交替共聚物、嵌段共聚物、接枝共聚物、锥形共聚物W 及其他共聚物。可用的聚合物包括有机聚合物或无机聚合物，其可W是非结晶的、半不定形 的、结晶的或者部分结晶的状态。在一些应用中，具有连接的单体链的交联的聚合物是尤其 有用的。所述方法、装置和组件中可用的聚合物包括但不限于塑料、弹性体、热塑性弹性体、 弹性塑料、热塑性塑料W及丙帰酸醋。示例性聚合物包括但不限于缩酵聚合物、生物可降解 聚合物、纤维素聚合物、氣聚合物、尼龙、聚丙帰膳聚合物、聚醜胺-醜亚胺聚合物、聚醜亚 胺、聚芳醋、聚苯并咪哇、聚下帰、聚碳酸醋、聚醋、聚離醜亚胺、聚己帰、聚己帰共聚物、W及 改性聚己帰、聚丽、聚（甲基异下帰酸）、聚甲基戊帰、聚苯離W及聚苯硫離、聚駄醜胺、聚丙 帰、聚氨醋、苯己帰树脂、讽基树脂、己帰基树脂、橡胶（包括天然橡胶、苯己帰-下二帰、聚 下二帰、氯下橡胶、己帰-丙帰、下基合成橡胶、膳、娃丽）、丙帰酸树脂、尼龙、聚碳酸醋、聚 醋、聚己帰、聚丙帰、聚苯己帰、聚氯己帰、聚帰姪或其任意组合。
[0117] "弹性体压印器"和"弹性体转移装置"可W互换使用，是指具有能够接受和转移材 料的表面的弹性体材料。示例性弹性体转移装置包括压印器、模具和掩模。所述转移装置 会影响和/或促进从供体材料到受体材料的材料转移。
[0118] "弹性体"是指可W被拉伸或变形并且能够恢复到原始形状而不会实质上永久变 形的聚合材料。弹性体通常会承受大量的弹性形变。可用的弹性体包括含有聚合物、共聚 物、复合材料或者聚合物和共聚物的混合物的弹性体。弹性体层是指含有至少一种弹性体 的层。弹性体层还可W包括惨杂剂和其他非弹性材料。可用的弹性体包括但不限于热塑性 弹性体、苯己帰材料、帰族材料、聚帰姪、聚氨醋热塑性弹性体、聚醜胺、合成橡胶、PDMS、聚 下二帰、聚异下帰、聚（苯己帰-下二帰-苯己帰）、聚氨醋、聚氯下帰和娃丽。在一些实施 方案中，弹性体压印器含有弹性体。示例性弹性体包括但不限于含娃的聚合物例如聚娃氧 焼包括聚（二甲基娃氧焼）（即PDMS和h-PDM巧、聚（甲基娃氧焼）、部分焼基化的聚（甲基 娃氧焼）、聚（焼基甲基娃氧焼）和聚（苯基甲基娃氧焼）、娃改性弹性体、热塑性弹性体、 苯己帰材料、帰族材料、聚帰姪、聚氨醋热塑性弹性体、聚醜胺、合成橡胶、聚异下帰、聚（苯 己帰-下二帰-苯己帰）、聚氨醋、聚氯下帰和娃丽。在一个实施方案中，聚合物是弹性体。
[0119] "适合的"是指装置、材料或基质具有足够低的弯曲刚度，W允许所述装置、材料或 基质形成任何需要的外形例如能够与具有凸起部分的表面保形接触的外形。在具体的实施 方案中，需要的外形是生物环境中的组织的外形。
[0120] "保形接触"是指在装置和接受表面之间建立的接触，所述接受表面可W是例如 生物环境中的祀组织。在一个方面，保形接触包括可植入装置的一个或多个表面（例如接 触表面）对组织表面的整体形状的宏观适应。在另一方面，保形接触包括能够形成基本不 含空隙的紧密接触的可植入装置的一个或多个表面（例如接触表面）对组织表面的微观 适应。在一个实施方案中，保形接触包括所述可植入装置的接触表面对组织的接受表面的 适应，W形成紧密接触例如所述可植入装置的接触表面中没有与所述接受表面物理接触的 表面积小于20%，任选没有与所述接触表面物理接触的所述可植入装置的接触表面小于 10%，任选没有与所述接触表面物理接触的所述可植入装置的接触表面小于5%。
[0121] "杨氏模量"是材料、装置或层的机械性能，其是指给定物质的应力与应变的比率。 杨氏模量可W如下公式表示： (stress) f 4 Ym
[0122] E=J-4= -^ - ， (I) (strain) \AL )\Aj
[0123] 其中E是杨氏模量，L。是平衡长度，AL是施加应力下的长度变化量，F是施加的 力，A是施加所述力的面积。杨氏模量也可W通过如下等式用Lame常数表示：
[0124] , (II) A +/4
[0125] 其中A和y是Lame常数。高杨氏模量（或"高模量"）和低杨氏模量（或"低模 量"）是给定材料、层或装置的杨氏模量大小的相对描述符。在一些实施方案中，高杨氏模 量大于低杨氏模量，在一些应用中优选为约10倍，在另一些应用中更优选为约100倍，在一 些应用中甚至更优选为约1000倍。在一个实施方案中，低模量层的杨氏模量小于lOOMpa， 任选小于lOMpa，任选该杨氏模量选自0. IMpa到50MPa。在一个实施方案中，高模量层的杨 氏模量大于lOOMpa，任选大于lOGpa，任选该杨氏模量选自IGpa到lOOGPa。
[0126] "不均匀杨氏模量"是指材料具有的杨氏模量在空间上变化（例如随表面位置变 化）。具有不均匀杨氏模量的材料任选可WW所述整个材料的总杨氏模量或平均杨氏模量 描述。
[0127] "低模量"是指材料的杨氏模量小于或等于lOMpa，小于或等于5Mpa，或者小于或等 于 IMpa。
[012引"弯曲刚度"是材料、装置或层的机械性能，用于描述所述材料、装置或层对施加的 弯矩的抗性。一般来说，将弯曲刚度定义为所述材料、装置或层的模量与惯性面积矩的乘 积。具有不均匀弯曲刚度的材料任选可W用所述材料的整个层的总弯曲刚度或平均弯曲刚 度描述。
[0129] 本文所述的是用于在生物环境中传感祀组织相关的参数和/或驱动祀组织的可 植入生物医学装置，W及用于制造和使用所述可植入生物医学装置的方法。该些装置能够 整合到生物组织的软的、弯曲的表面，并且可用于实时地且W高空间精度地检测和/或治 疗医学病症。所述公开的装置和方法还包括特别适合在体内检测和/或驱动组织的装置和 方法。所述方法依赖于可溶的、生物相容的且生物可吸收的基质，其中溶解和毛细管力可驱 动包裹过程。纯的接地电极系统可用于证明该些系统的优点和潜在方面，但是同样的方法 也与全部有源电子装置和光电子装置相兼容。
[0130] 下面参考附图对可植入生物医学装置及制造和使用所述装置的方法进行描述。为 清楚起见，图中多个项可能没有标记，所述图可能不是按比例画的。多个图中同样的编号代 表同样的项，用括号标出编号的项例如可植入生物医学装置100(1)-100(7)代表同一类中 的个体，其也可能广义地标记成不用括号，例如可植入生物医学装置100。
[0131] 图Ia示出了具有多个电子互连物106和电极108-其构成电子装置的一部 分一的可植入生物医学装置100(1)的顶平面图，其被置于由生物可吸收基质102(1)支 持的屏障层104(1)上或者被包封于其中。将异性导电膜（AC巧缆线110连接到可植入生物 医学装置100(1)使得可W与电路板112通信，电路板112可用于与已知软件、存储装置、用 户界面W及电源（未示出）连接W分析从装置100(1)获得的数据和/或W递送电磁福射 至装置100 (1)。图化示出了通过由线B-B确定的平面截取的可植入生物医学装置100 (1) 的横截面。互连物106被包封在屏障层104(1)中，并且与所述装置的中性机械平面（NMP) 重合。图Ic示出了通过由线C-C确定的平面截取的可植入生物医学装置100(1)的横截面。 互连物106仍然位于屏障层104(1)中，但是电极108显示为暴露于环境中。在其他实施方 案中（未示出），包括电极108在内的整个电子装置都可W被包封在屏障层中。
[0132] 图2提供了具有包括垂直尺度或高度K横向尺度或宽度b W及纵向尺度或长度L 的物理尺度的可植入生物医学装置100(1)的顶透视图。可植入生物医学装置100(1)可W 具有任何规则或不规则的形状，但是通常是正方形或矩形的形式。
[0133] 图3示出了具有形成电子装置的一部分的岛302和桥304的可植入生物医学装 置100(2)的顶平面图。岛302和桥304至少部分被屏障层104(2)包封，并且由生物可吸 收基质102 (2)支持。例如，岛302可W是由桥304连接的刚性半导体组件，其可W具有起 伏的、婉艇的或曲折的构型W使其具有高度的柔性、可弯曲性、适应性或可压性。桥304可 W被完全置于所述岛的平面内，或者桥304的至少一部分可W垂直地延伸超出所述岛的平 面，使得在每个桥304的至少一部分的下方存在空隙。
[0134] 图4示出了除具有生物可吸收基质102 (3)、屏障层104 (3)和电子装置组件404例 如互连物、电极、岛和桥等之外还具有生物相容层402的可植入生物医学装置100(3)的侧 平面图。
[01巧]图5a和化提供了具有网状结构的可植入生物医学装置100 (4)和100 (5)的示意 图。图5a示出了具有触角网状结构的电子装置，其中半导体组件502至少部分被屏障层和 /或生物相容层508包封。层508与半导体组件502的近端504在物理上连接，但是与半 导体组件502的远端506在物理上分离。在一些实施方案中，每个半导体组件502在其远 端506与各个其他半导体组件分离。在其他实施方案中，两个或多个半导体组件502的组 可W与相邻的半导体组件502的其他组在物理上分离。生物可吸收基质102(4)为所述网 状电子装置提供支持。
[0136] 图化示出了具有多孔的网状结构的电子装置，其中岛302和桥304形式的半导体 组件至少部分被屏障层和/或生物相容层510包封。层510中含有孔512,层510的孔512 中的材料已经例如通过反应离子蚀刻法被除去。生物可吸收基质102(5)为所述网状电子 装置提供支持。多孔的网状结构不限于含有岛和桥的电子装置。可W从本文所述的任何电 子装置中除去屏障层和/或生物相容层的材料W形成孔。例如，蚀刻除去半导体组件502 之间的材料但是留下连接的近端504和远端506的可植入生物医学装置100 (4)(图5a)会 形成多孔的网状结构。
[0137] 图6提供了流程框图600,示出制造具有网状结构的可植入生物医学装置100例如 100(4)和100(5)的示例性步骤。在步骤604中，在基质上提供了牺牲层。在步骤606中 将第一电介质层涂布到所述基质上的牺牲层，并且在步骤608中将至少一个无机半导体组 件放置或者装配到所述第一电介质层上。在步骤610中，将所述至少一个无机半导体组件 的一部分用第二电介质层覆盖，W产生具有暴露的远端的被覆盖的无机半导体组件。在步 骤612中，将电极放置到与所述无机半导体组件的暴露远末端在物理上接触的位置。然后， 在步骤614中将所述第一电介质层和第二电介质层除去W产生网状结构。在步骤616中， 将所述基质上的牺牲层除去（例如溶解掉或蚀刻掉），W留下基本上不含基质的网状结构。 在步骤618中将所述基本上不含基质的网状结构转移到生物可吸收基质，例如使用转印如 干接触转印。
[0138] 图7提供了流程框图700,示出将生物医学装置100植入并任选使用所述植入的 生物医学装置驱动祀组织和/或传感与所述祀组织相关的参数的示例性步骤。在步骤704 中，提供可植入生物医学装置100。然后，在步骤706中使所述可植入生物医学装置与生物 环境中的祀组织接触，并且在步骤708中所述可植入生物医学装置中的生物可吸收基质至 少部分被吸收，W建立所述可植入生物医学装置和所述祀组织之间的保形接触。在任选的 步骤710中，所述祀组织被驱动。在任选的步骤712中，可W在所述祀组织的表面产生电压、 电磁福射或电流。在另一个任选的步骤714中，可W传感与所述祀组织相关的参数。在任选 的步骤716中，可W测量所述祀组织表面的电压、电磁福射或电流。用于驱动所述祀组织的 步骤710和712 W及用于传感与所述祀组织相关的参数的步骤714和716不是互斥的。例 女口，在一个实施方案中，可植入生物医学装置的半导体组件的一部分可W驱动所述祀组织， 而另一部分传感与所述祀组织相关的参数。在另一个实施方案中，可植入生物医学装置的 全部的半导体组件可W交替地传感和驱动，例如根据反馈回路。
[0139] 图8a和8b示出了分别具有平坦接触表面802和纳米结构化的或微米结构化的接 触表面804的可植入生物医学装置100(6)和100(7)的侧平面图。如图8所示，屏障层104 与所述祀组织接合。但是，在可选择的实施方案中，生物可吸收基质102可W与所述祀组织 接合，并且生物可吸收基质102可W是平坦的或者结构化的。结构化的接触表面804具有 纳米尺寸的或微米尺寸的凸起部分806例如倒刺808、刺突810和突起812,其可W从可植 入生物医学装置100(7)的表面延伸长度X。
[0140] 在一些实施方案中，可植入生物医学装置有利地利用丝作为生物可吸收基质。薄 膜形式的丝是生物相容的、FDA批准的、光学透明的、机械鲁棒的（高机械模量和初度）W 及柔性的。它还与水加工相容，其保留了敏感的电子功能并且能够进行化学和生物学功能 化。存在多种氨基酸侧链促进了用于将丝功能化的禪合化学作用。丝还是水溶性的，其可 设计控制的蛋白水解生物降解（产生非炎性的氨基酸）速率范围从数分钟，到数小时，至数 年。
[0141] 其他一些显示具有与丝相似的特征或类似于丝的性质的天然聚合物包括但不限 于壳聚糖、胶原、明胶、琼脂糖、甲壳质、聚轻基脂肪酸醋、普鲁兰（PUllan)、淀粉（直链淀 粉、支链淀粉）、纤维素、透明质酸或其任意组合。
[0142] 丝可W从多种天然来源获得，例如从家蚕炬ombyx mori)或金丝蜘蛛O^tephila Clavipes)获得。本发明的实施方案所用的丝溶液可W从例如含有溶解的蚕丝（例如来自 家蚕）、溶解的蜘蛛丝（例如来自金丝蜘蛛）的溶液或者含有重组丝（例如来自细菌、酵母、 哺乳动物细胞、转基因动物或者转基因植物）的溶液中获得。
[0143] 在一个实施方案中，所述生物可吸收基质的丝可W是丝蛋白，其由反向平行的目 折叠组成并具有主要由重复氨基酸序列佑ly-Ser-Gly-Ala-Gly-Ala)。组成的初级结构。已 知丝蛋白WH种结构排列，称为丝1、11和III。丝I是丝蛋白的天然的、非结晶的形式，女口 同从家蚕丝腺中释放出的丝的结构。丝II是指纺成的丝中的晶态排列的丝蛋白分子，其强 度更大。丝III主要在丝蛋白溶液的界面（即空气-水界面、水-油界面）处形成。在本 公开的可植入生物医学装置中，可W使用丝I、II和/或III。
[0144] 依据已发表的方法，丝基质通常由来自家蚕虽的材料制备。见Sofia, S. ,McCarthy, M. B.，Gronowicz, G. feKaplan, D.L.Functionalized silk-based biomaterials for bone formation. J. Biomed. Mater. Res. 54. 139-148 (2001) ;Perry, H.，Gopinath, A.， Kaplan, D. L.，Negro, L. D. feOmenetto, F. G. Nano-and micropatterning of optically transparent, mechanically robust, biocompatible silk Rbroin 円 1ms. Adv. Mater. 20， 3070-3072(2008) ; W及WO 2008/108838。简言之，将所述虽在0.02M的碳酸轴水溶液中煮 沸60分钟，除去丝胶蛋白，丝胶蛋白是一种在所述虽中结合丝蛋白细丝、但是能够诱导不 希望的免疫应答的水溶性糖蛋白。在6(TC用漠化裡水溶液溶解所述丝蛋白纤维，随后通过 透析除去漠化裡。离也然后微滤除去微粒W产生含有最少量污染物的8-10%丝蛋白溶液。
[0145] 使用替代的方法，可W用有机溶剂制备丝溶液，如WO 2008/108838所述，其在此 W引用方式全文纳入本文。在丝材料的制备中使用有机溶剂可W改变丝材料的生物相容性 和物理特征。例如，将丝膜浸入有机溶剂例如甲醇中可W引起水合的或溶胀的结构脱水，导 致结晶并因此丧失在水中的溶解性。此外，使用有机溶剂可W使所述丝材料更少地被降解。
[0146] 如上所述，与水性溶剂相比，所述丝溶液中存在有机溶剂可W产生具有更多结晶 结构而不是无定形结构的丝基质。例如，该种现象可W用于控制所述丝的生物吸收速率。 因此，依据所希望的吸收速率，可W使用任何适合的水溶液：有机溶液的比例制备所述丝溶 液，例如100 %的水、约80%的水、约60 %的水、约50%的水、约40 %的水、约20%的水、约 10 %的水。
[0147] 另外的技术可W用于控制所述丝基质的生物吸收速率。例如，通过改变基质材料、 基质厚度、交联、链间氨键合的程度或范德华力和/或分子排列（例如通过单轴或双轴拉 伸、纺成纤维和/或编织）可W改变吸收速率。在一个实施方案中，在装置植入时可能需要 快速吸收所述生物可吸收基质。可例如通过用水或盐水洗涂所植入的装置来加快生物吸 收。
[0148] 其他生物可吸收聚合物包括但不限于生物聚合物、合成聚合物、蛋白质、多糖、聚 癸二酸甘油醋（PGS)、聚二恶焼丽、聚乳酸-轻基己酸共聚物（PLGA)、聚乳酸（PLA)、胶原、壳 聚糖或其任意组合，该些可W单独用作生物可吸收基质或者可W加入到所述丝溶液中W产 生复合丝基质。在一个实施方案中，基质含有约50体积％到约99. 99体积％的丝蛋白溶液 W及约0. Ol体积％到约50体积％的其他聚合物。
[0149] 在一些方面中，本文所述的可植入生物医学装置可W用于药物递送。在一个实施 方案中，一种或多种治疗剂W液体、凝胶、分散的固体或其他任意适合的物理形式可被包封 在所述基质材料中，W在所述基质被吸收后被给予患者。为形成该些治疗上增强的基质材 料，可W在形成所述基质之前将所述丝或其他生物可吸收聚合物溶液与一种或多种治疗剂 W及任选的可药用载体混合。可W使用不溶解所述生物可吸收材料的任何药物载体。
[0150] 在一些实施方案中，本发明的可植入生物医学装置被用于给予、递送和/或活化 提供给受试者的治疗剂。在该方面的一个实施方案中，所述生物可吸收基质是给予到生物 环境和/或与祀组织接触后释放治疗剂的多功能组件。例如，本发明包括具有包埋的治疗 剂的生物可吸收基质，所述治疗剂例如药物（例如小分子治疗药物）、纳米微粒和/或生物 分子例如蛋白质、肤、寡核巧酸（例如DNA或RNA)等。本发明的该一方面可用于一系列治疗 应用，包括控释治疗剂和/或祀向给予治疗剂到选择的组织类型。在该些实施方案中，所述 治疗剂的释放可W通过由吸收与祀组织接触的生物可吸收基质所介导的过程而发生。本发 明包括可植入装置和系统，其中所述电子装置组件经热方式介导治疗剂从所述生物可吸收 基质的释放，所述热方式例如通过局部加热所述可植入装置的组件例如所述生物可吸收基 质。本发明包括可植入装置和系统，其中所述电子装置组件经如下过程介导治疗剂从所述 生物可吸收基质释放，所述过程即由产生和控制局部电场驱动的过程例如用于释放蛋白质 或肤的电泳过程。本发明包括可植入装置和系统，其中所述电子装置组件经由吸收电磁福 射驱动的过程介导治疗剂从所述生物可吸收基质的释放和/或活化。在一个实施方案中， 所述可植入装置包括能够在从所述生物可吸收基质释放的过程中和/或释放W后W光学 方式激活治疗剂的电子装置组件例如激光或LED阵列。本发明的该方面可用于治疗应用， 包括光疗。
[0151] 可与本文所述的装置结合使用的治疗剂包括但不限于小分子；蛋白质；肤；核巧 酸；核酸；碳水化合物；单糖；细胞；基因；抗血栓药；抗代谢药物；抗凝血剂；抗有丝分裂物 质；纤溶剂；抗炎留体；单克隆抗体；维生素；镇静剂；类固醇；催眠剂；抗感染药例如抗生 素和抗病毒剂；化学治疗剂（即抗癌剂）；前列腺素；放射性药物；抗排斥反应药；镇痛药； 抗炎药；激素例如类固醇；生长因子（抑制因子和促进因子）例如表皮生长因子、成纤维细 胞生长因子、血小板衍生的生长因子、膜岛素样生长因子、转化生长因子和血管内皮生长因 子；抗血管生成蛋白质例如内皮他下（endostatin)、多糖、糖蛋白、脂蛋白及其任意组合。
[0152] 例如，当接受来自植入到治疗位点的生物医学装置的电磁福射后，通过体内生物 环境循环的治疗药物可W被激活。具体地，可W使用电磁波谱的紫外线和可见光区内的能 量。
[0153] 通过下述非限制性实施例可W进一步理解本发明。
[0154] 实施例1丝上的娃电子装置作为至生物可吸收的可植入装置的路径
[0巧引许多已经存在的和设想中的可植入生物医学装置的类型需要高性能电子装置/ 传感器。避免生物相容性中一些长期挑战的方法包括随着时间的推移其系统的一些部分或 全部在体内被吸收的构造体。该实施例描述将单个的晶体娃电子装置集成到水溶的且生物 相容的丝基质上的策略，其中所述娃是纳米膜的形式。对于电、弯曲、水溶解和动物毒性的 研究表明，该方法可W为将来的生物医学装置和临床应用提供许多可能性。
[0156] 先进的可植入生物医学装置在临床应用中具有很大的潜力。允许插入到体内W建 立与多种器官的弯曲表面的保形接触的系统必须是柔性的和生物相容的。所述保形特征和 柔性特征可W通过最近报道的有机的、无机的和基于纳米材料的电子装置实现。另一方面， 由于对许多有机和无机材料的生物学反应的复杂性，达到生物相容性可能具有挑战。能够 在很大程度上避免该长期问题的理想解决方案包括用可溶的和可生物降解的材料构建所 述电子装置，该样随着时间的推移所述装置只是会消失或被吸收。或者，可W将所述装置的 很大一部分设计为被吸收，从而只留下足够小量的材料W使至于其诱导的生物应答是可忽 略的。该方法的优势在于其不需要开发整套生物可降解电子材料，但是仍然能够生产W适 于所述应用的速率消耗整体材料部分的完整系统。该实施例描述了基于娃纳米膜的娃电子 装置与丝蛋白的生物可降解薄膜基质的结合，用于产生大部分可在体内被吸收的柔性系统 和装置。使用娃提供了高性能、良好的可靠性、W及操作鲁棒性。因为鲁棒的机械性能、调 节溶解的能力和/或从数小时到数年的生物降解速率、形成非炎性氨基酸降解产物W及可 选择在环境条件下制备所述材料W保持敏感的电子功能，所W丝与其他生物可降解聚合物 例如聚己醇酸、聚a-乳酸）W及胶原相比具有吸引力。
[0157] 图9示出了构建过程示意图。娃单晶纳米膜（厚度约260皿p-型，SOITEC Jrance) 用于构建聚醜亚胺（PI)超薄片上的晶体管。简言之，将惨杂娃纳米膜转印到被铸塑到娃晶 片（即用于加工的载体晶片）上的聚甲基丙帰酸甲醋（PMMA,约100皿，A2PMMA，Micro^em, USA)的薄牺牲层上的PI (PI，约1.2 ym，Sigma Al化ich，USA)膜上。在转印后，一系列制造 过程（包括光刻、反应离子蚀刻、等离子体增强的氧化物化学气相沉积W及金属的电子束 蒸发）形成由金属线连接的娃金属氧化物场效应晶体管。接着，旋涂一层PI (约1. 2 y m) W 包封所述有源装置并将其置于中性机械平面附近。干法蚀刻所述聚合物层W完成分离装置 阵列在PMMA上的装配，如图9(a)所示。接着，用丙丽溶解所述PMMA W从所述载体晶片释 放所述装置。将该些装置置于聚二甲基娃氧焼（PDMS，Sylgard 184, Dow Corning, USA)转 移压印器的表面上，如图9(b)所示。通过转印将所述装置递送至娃基质上的旋转铸塑丝膜 (图9 (C))或游离丝膜（图9 (d))。为达到高效率的转移，W 2000巧m到3000巧m的旋转速 率旋涂30s将约7%的水性丝溶液旋涂到所述装置的背面，同时在所述PDMS压印器上。所 述丝层作为转移的粘合剂，所述转移包括首先在热板（约IlOC )上建立与所述丝基质的保 形接触，然后缓慢收回所述压印器。如图9(d)中示意图所示，该过程产生了其中所述基质 是水溶的且可吸收、但所述装置是不水溶的且不可吸收的系统。重要的一点是所述装置可 W在非常小的空间（是否互连依赖于所述应用）、用非常小总量的材料构建，W此提供最小 化其对生物的影响的可能性。另外，可W将加工所述丝的模式设计为产生如此例中的快速 溶解速率或者经数年降解。
[015引图10(a)示出了具有转印的娃装置的游离丝膜。图10(a)的中图和右图表明了所 述系统的机械柔性。在该些水平的弯曲（曲率半径R约5mm)下，没有发现机械失败或粘附 失败。据估计，所述弯曲在所述丝膜顶表面上诱导的应变（约25 y m，弯曲半径约5mm)为约 0.25%。电学测量典型的n通道装置显示出预期的性质（图10化）中的实线）。该里，通道 的长度和宽度分别是13ym和IOOy m，栅氧化层厚度是50nm。从图10化）的左图的转移曲 线计算的电子迁移率、阔值电压和开/关比分别是约SOOcmVv S、约0. 2V和> 104。图10化） 的右图示出了在不同栅偏压下电流-电压特性。所述栅泄露电流小于10纳安。而且，在将 所述丝基质溶于水继而将所述装置过滤到滤纸上后表征所述nMOS晶体管（图10化）中的 虚线）。即使在溶解后，所述晶体管发挥功能时特征只有适度改变。从所述转移曲线估计的 电子迁移率、阔值电压和开/关比分别是约440cmVV S、约0. 5V和> 104。
[0159] 该溶解过程依赖于丝在水中分解、留下作为接下来被蛋白水解活性降解的产物的 蛋白质的能力。所得丝蛋白是美国食品和药品管理局（抑A)批准的能够产生可用于细胞代 谢功能的非炎性氨基酸降解产物的生物相容材料。此外，基于加工模式，可W调节所述丝基 质的机械性能W匹配所需的初度水平。为阐明该过程，室温条件下将典型的装置浸入盛满 水的平皿后，在多个时间点收集图像。如图11(a)和11(b)所示，观测到约25ym厚的丝基 质在3分钟内完全溶解。图11(c)示出了恢复到滤纸片上的装置。由于大多数该类型的可 植入装置由所述基质组成并且因为使用标准微电子技术甚至可进一步减小所述有源装置 的尺寸，溶解后只留下非常少的或者可忽略的不可吸收材料的剩余物。
[0160] 将相似类型的装置植入到动物中W确定所述炎性反应。与W前的描述相似，此处 所述装置由惨杂娃、二氧化娃和用PI包封的金属层构成。由于已知PI和金是生物相容的， 所W主要关注的是娃和二氧化娃。近期关于多孔的娃纳米粒子和二氧化娃的报道表明用于 晶体管的Si/Si〇2组件具有生物相容性的可能性。为直接检测该问题，将样本皮下植入到小 鼠（图12左图和中图）并在两周后回收。结果显示，在该时间窗中所述膜部分溶解，并且 在植入点周围没有发生任何炎症。所述小鼠未显示出任何形成賊肿或者液体聚集的迹象， 并且可W观察到所述丝载体到所述皮下层中的初始聚集。如图12右图所示，所述植入物的 尺寸估计比原始植入装置小约15% -20%，并且可观察到几个晶体管结构的分离。虽然还 需要其他研究，但是该些初始的体内测试显示出该种形式的生物可降解电子装置的一些前 岛 O
[0161] 总之，已经开发了非传统的材料加工和装置制造方法，用于大部分被吸收但不是 全部被吸收的一类可植入生物医学装置。所述系统将抑A批准的生物材料基质、丝和娃纳 米材料的电子装置进行组合。初步的体内毒性和炎性评估显示对活体动物没有有害影响。 该种类型的技术可W开启用于将高性能柔性电子装置插入可植入生物医学装置的多种可 能的应用。此外，由于丝是已知最坚初的纤维形式的天然生物聚合物，该基质提供了可依据 其开发多种此类可植入装置的合适基础基质，其中组件的体内寿命可W被调节为从短期到 长期，从数小时到数年。
[0162] 参考文献
[016引 K. D. Wise, A. M. Sodagar, Y. Yao, M. N?加lari, G. E. Perlin, and K. Najafi, Proc. I邸E 96,1184(2008).
[0164] Y. Sun and J. A. Rogers, Adv. Mater. (Weinheim，Ger.) 19,1897 口007).
[016引 Q. Cao and J. A. Rogers, Adv. Mater. (Weinheim，Ger.) 21，29 (2009).
[0166] S. R. Forrest, Na化re (Xondon) 428,911 (2004) ?
[0167] Y. Wang, D. D. Rudymb，A. Walsh, L. Abrahamsen，H. -J. Kim, H. S. Kim, C.Kirker-Head，and D. L Kaplan, Biomaterials 29,3415 (2008).
[016引 C. V邱ari and D. L Kaplan, Prog. Polym. Sci. 32,991 (2007).
[0169] D.-比 Kim, W. M. Choi, J.-比 Ahn，比-S. Kim, J. Song, Y. Y. Huang, Z. Liu, C. Lu, C. G. Koh，and J. A. Rogers, Appl. Phys. Lett. 93,044102 (2008).
[0170] D. -H. Kim, J. Song, W. M. Choi,比-5.1(1111，民.-比1(1111，2.^11，￥.￥.化过〇咨6，1(.-(：. Hwang, Y. -W. Zhang, and J. A. Rogers, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 105,18675 (2008) ?
[0171] R. L Horan, K. Antle，A. L Collette, Y. Wang, J. Huang, J. E. Moreau, V. Volloch, D. L Kaplan, and G?比 Altman, Biomaterials 26, 3385 (2005).
[0172] H. -J. Jin，J. Park, U. -J. Kim, R. Val Iuzz i，P. Cebe，and D. L. KapIan， Biomacromolecules 5,711(2004).
[0173] H. J. Jin, J. Park, V. Karageorgiou，U. J. Kim, R. Valluzzi，R. Cebe，and D. L Kaplan, Adv. !^nct. Mater. 15,1241 (2005) ?
[0174] J. D. Yeager, D. J. Phillips, D. M. Rector, and D. F. Bahr，J. Neurosci. Methods 173,279(2008).
[017引 J.-比 Park, L Gu，G. V. Maltzahn，E. Ruoslahti，S. N. Bhatia，and M. J. Sailor, Na化re Mater. 8,331 (2009).
[0176] 实施例2 :用于超薄的、保形的生物集成电子装置的可溶丝蛋白膜
[0177] 能够与所述生物组织的软的、弯曲的表面紧密的、无损伤性集成的电子装置为诊 断和治疗疾病W及为改进脑-机接口提供了重要的机会。该实施例描述了依赖于由丝蛋白 生物可吸收基质支持的超薄电子装置的生物接合系统类型的材料策略。将所述装置安装到 组织上，然后使所述丝溶解和吸收，可起始在生物/非生物界面处由毛细管力驱动的自发 的保形包裹过程。所述电子装置的特异性网状物设计和超薄形式可确保对所述组织的最小 应力W及高度保形的覆盖，即使对于复杂的弯曲表面也是如此。对于所述材料和基本机理 的实验和理论的结合研究揭示了关键的机制。在体内，对于猫科动物模型的神经作图实验 表明了该类技术的一种使用模式。这些概念提供了这样的可植入或外科装置的能力，即该 装置在基于晶片的技术的装置或已知形式的柔性电子装置么外。
[0178] 用于生物集成的电子装置的策略必须克服与半导体晶片的硬的、平坦的表面与生 物系统的软的、弯曲的组织之间的不匹配相关的挑战。该些机械性质和形式的不同几乎总 会导致所述生物/非生物界面的低精度偶联，并限制长期的组织健康。在设计用于脑-计 算机接口炬Cl)的系统中所述困难是最显著的，并且所述解决方案也许是最重要的。由连 接用于基于晶片的常规电子装置的平坦平台的尖针（典型地为具有宽度约80ym、长度约 1. 5mm且高度约400 y m的底座的针的IOX 10阵列）组成的刺入性微电极阵列对于BCI研 究是宝贵的，但是其会损伤所述组织并且不能提供长期的电界面稳定性。W能够最小化损 伤并提供很大稳定性改善的非刺入性的表面电极系统可W达到相当的BCI性能。标准的临 床硬膜下电极阵列可用于BCI，但是其宽间距（约Icm)的、大接触电极（直径约0. 35cm)在 空间上对脑表面上的电信号采样不足。减小所述测量点的间隔和尺寸能够通过提供对高时 空频率的信号的接入而提高BCI性能。但是，该种设计需要对高度卷曲的脑表面的极好保 形覆盖，W确保所述脑表面和所述电极之间的直接偶联。
[0179] 减少所述基质的厚度会降低所述弯曲刚度，W此提高保形接触。遗憾的是，设计用 于研究的临床阵列、甚至最薄的装置所具有的厚度（分别是700 Um和> IOum)大于所需 要的厚度。在常规设计中，超薄的几何形状（即< IOym;越薄越好）是不现实的，因为在 制造或植入过程中所述膜不足W支持自身W被有效操作。另一个缺点是即使是非常薄的柔 性系统也只能包裹具有零高斯曲率（即可展开的表面例如圆柱体和圆锥体）的形状。组织 例如脑的复杂表面不引入折叠或对折是不可能的。该实施例通过组合使用高度开放的超薄 电子装置（低至<3 ym)和装配在牺牲的、生物可吸收的丝蛋白基质上的网状物几何结构 给出了对该两个问题的解决方案。
[0180] 丝对于该应用是一种有吸引力的生物聚合物，因为其是光学透明的、机械鲁棒的 且柔性的薄膜形式；与水处理相容；能够进行化学和生物学功能化；并且其是生物相容的、 生物可吸收的并且可W W可设计的溶解速率溶于水。此外，还证明了丝膜用作晶体管和多 种类型的光电子装置的平台的能力。为本文所述的目的制备丝基质的方法起始于来自家蚕 虽的材料，然后依据公开的步骤进行。简言之，将所述虽在0. 02M的碳酸轴水溶液中煮沸60 分钟，W除去丝胶蛋白，丝胶蛋白是一种在所述虽中结合丝蛋白的细丝、但是能够诱导不希 望的免疫应答的水溶性糖蛋白。在6(TC用漠化裡水溶液溶解所述丝蛋白纤维，随后通过透 析除去漠化裡。离也然后微滤除去微粒W产生含有最少量污染的8-10%丝蛋白溶液。将少 量所述溶液涂在平的聚二甲基娃氧焼（PDM巧片上，然后在空气中结晶（约1化），随后将所 得的均匀膜（厚度为20-50ym)(图13a)从所述PDMS上取下，用于与分开制造的电子装置 集成。
[0181] 对于下述的系统，聚醜亚胺（PI)用作设计用于被动神经记录的电极阵列的支持 物。控制装置由其他类似的布局构成，但是其是使用标准光刻步骤直接应用于厚度为25 U m 和75 y m的市售PI膜化apton，DuPont)上形成的（图14)。结合到所述阵列的一个末端 的电极垫的各向异性导电膜（AC巧提供到所述外部数据获取系统的电连接（图15)。由于 有或无网状物布局的超薄PI膜的极度的柔性和机械脆性，因而不能对其进行有效操作W 进行加工、互连或植入到脑上。对于该些情况，将所述制造方法开发的PI层旋转铸塑到涂 有聚甲基丙帰酸甲醋（PMMA)牺牲膜的娃晶片上（图13b的左图）。制造所述电极后，对所 述网状结构装置进一步蚀刻W除去不需要的PI部分。通过用丙丽溶解所述PMMA层、将所 述整套装置转印到丝膜上并使其与ACF连接、产生易于操作的生物可吸收神经记录系统来 完成所述加工。参见图13b中的示意图和图像。在所有情况下，所述电极阵列均由30个 化X 5格局）测量电极（Au, 150nm)构成，其中每个测量电极尺度均为SOOiimX SOOiim并且 间距2mm。到每个电极的互连导线被薄的（约1. 2 y m)PI涂层保护W阻止其与所述组织接 触。所述制造步骤的细节见方法部分。通过将所述电极阵列置于脑上然后用生理盐水冲洗 W溶解所述丝W此诱导所述装置自发的、保形的包裹来植入所述电极阵列，如图13c中的 网状物设计示意图所示。
[0182] 图16a中的连续图像示出了插入温水（约35C)的代表性实例（7um厚的PI膜， 连接到厚度约25 ym的丝基质上的AC巧的溶解过程。随着所述丝基质的消失，由于其对厚 度的立体依赖性，总的弯曲刚度EI迅速减小。图1化和图16d示出了 PI厚度为2. Sym和 7um时的计算结果。为突出降低厚度的益处，插图示出了两种情况下的EI比。虽然可W 通过调节所述丝蛋白的二级结构而设计控制所述溶解速率，但是EI的该些变化可被设计 为在数砂到数年的时间内发生，取决于需求。作为实例，图16c示出了用己醇稍微处理的丝 膜的溶解速率（左图），W及在采用更彻底的己醇处理的装置中计算的EI时间依赖性（右 图）。详细条件见下文。通过将处理时间延长到数天或数周，所述溶解时间可W延长更多； 相应的EI时间依赖性见图17。
[0183] 为检查该些系统与相关表面保形的能力，根据图13c所示的基本步骤使用人脑模 型进行了实验。图18提供了用生理盐水清洗后多种情况下的图像，其包括不含丝的较厚对 照装置。清楚地，所述保形覆盖范围随着厚度的降低而增加，所述网状物设计提供了进一步 的改进，如图18t 19和20所示。为掲示基本的机制，对抓取所述脑的曲率的某些基本特征 的界限清楚的表面进行了系统和定量研究。第一组实验在分离的且重叠的圆柱体表面上包 裹所述装置。图21a示出了装置的最简单的情况，其中弯曲刚度为EI、厚度为K宽度为b， 长度为化，包裹在半径为R的圆柱体上。如下所示，就材料特征和几何形状而言，可W对图 13中多层结构写出EI的解析式。未包裹的状态（图21a的上图）对应于零能量。包裹状 态（图21a的中图）的能量由两部分构成；薄膜的弯曲能量化=EIL/R 2和所述薄膜与所 述圆柱体之间的粘附能量Ug = -2y化，其中Y是每单位面积的粘附能量。对于能量有利 的包裹状态，Ub+Ug《0,其得出：
[0184] 曲民& (1)
[0185] 图21a的下图通过一系列实验（图22)比较了上述关系。数据与每单位面积的粘 附能量Y相一致，数量级为lOmJ/m 2,其与报道的湿界面的值相当。减少厚度提供了显著的 益处，例如当h <约15 ym时对于R为约Icm只用毛细管粘附力包裹圆柱体是可能的。
[0186] 重叠的圆柱体对代表所述脑的脑回的简单模型。图2化示出了半径为R、中也间距 为2d并且在角位0"sirTi[d/(R甘。)]由半径为r。的平滑弧连接的圆柱体。至于单圆柱体， 未包裹状态（图2化的上图）的能量定为0。所述包裹的构型包括膜的弯曲能量和所述界 面的粘附能量，其依据（细节见下文）： -巧-茨6sind '> \L (W、-
[0187] 了; ! + 白- . (2)
[0188] 其中Y。在式（I)中给出，0是所述薄膜与一个圆柱体的接触角，其是通过最小化 & W得出下式确定：

【权利要求】
1. 一种用于在生物环境中驱动靶组织或传感与所述靶组织相关的参数的可植入生物 医学装置，所述装置包括： 含有多个可独立寻址的金属电极的电极阵列，其中每个金属电极的至少一个物理尺度 小于或等于100微米； 具有网状结构的屏障层，其中所述屏障层至少部分地支持所述电极阵列；以及 支持所述电极阵列、所述屏障层或其二者的生物可吸收基质； 其中与所述生物环境接触后，所述生物可吸收基质至少部分地被吸收，以此在所述生 物环境中建立所述电极阵列和所述靶组织之间的保形接触。
2. 权利要求1的装置，其中所述电极阵列的所述电极相互在物理上分离。
3. 权利要求1的装置，其中所述屏障层与所述电极阵列的所述电极的至少一部分物理 接触。
4. 权利要求1的装置，其中所述生物可吸收基质与所述电极阵列的至少一部分物理接 触或者与所述屏障层的至少一部分物理接触。
5. 权利要求1的装置，其中所述阵列的每一个电极与至少一个电子互连物电接触。
6. 权利要求1的装置，其中所述生物可吸收基质包括聚癸二酸甘油酯（PGS)、聚二恶烷 酮、聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA)、聚乳酸（PLA)、胶原、壳聚糖、丝蛋白或其任意组合。
7. 权利要求1的装置，其中所述生物可吸收基质包括蚕丝蛋白、蜘蛛丝、昆虫丝、重组 丝或其任意组合。
8. 权利要求1的装置，其中所述生物可吸收基质的厚度小于或等于10000 μ m。
9. 权利要求1的装置，其中所述生物可吸收基质的厚度选自100nm到10000 μ m。
10. 权利要求1的装置，其中对所述生物可吸收基质的吸收建立所述电极阵列和所述 靶组织之间的物理接触、保形接触或电接触。
11. 权利要求1的装置，其中所述网状结构是多孔的网状结构或者触角网状结构。
12. 权利要求1的装置，其中所述电极阵列含有10到1000个电极。
13. 权利要求1的装置，其中每个所述金属电极的厚度小于或等于10微米。
14. 权利要求1的装置，其中每个所述金属电极的厚度选自100nm到10微米。
15. 权利要求1的装置，其中每个所述金属电极的侧尺度小于或等于10000微米。
16. 权利要求1的装置，其中每个所述金属电极的侧尺度选自1微米到10000微米。
17. 权利要求1的装置，其中所述网状结构中邻近金属电极彼此分开的间距大于或等 于10微米。
18. 权利要求1的装置，其中所述网状结构中邻近金属电极彼此分开的间距选自10微 米到10毫米。
19. 权利要求1-18任一项的装置，其中所述金属电极包括生物惰性金属或生物相容性 金属。
20. 权利要求19的装置，其中所述生物惰性金属选自钛、金、银、钼及其任意组合。
21. 权利要求19的装置，其中所述生物可吸收金属选自铁、镁及其任意组合。
22. 权利要求1-21任一项的装置，其中所述屏障层或生物可吸收基质完全包封所述电 极阵列。
23. 权利要求1-22任一项的装置，其中所述屏障层包括选自聚合物、有机聚合物、 SU-8、绝缘体、聚酰亚胺、电介质、无机电介质、Si3N4及其任意组合的材料。
24. 权利要求1-23任一项的装置，其中所述屏障层的厚度小于或等于100 μ m。
25. 权利要求1-23任一项的装置，其中所述屏障层的厚度选自Ιμπι到100 μπι。
26. -种在生物环境中驱动靶组织或传感与所述靶组织相关的参数的方法，所述方法 包括： 提供可植入生物医学装置，所述装置包括： 含有多个可独立寻址的金属电极的电极阵列，其中每个金属电极的至少一个物理尺度 小于或等于100微米； 具有网状结构的屏障层，其中所述屏障层至少部分地支持所述电极阵列；以及 支持所述电极阵列、所述屏障层或其二者的生物可吸收基质； 在生物环境中使所述可植入生物医学装置与所述靶组织接触；其中与所述生物环境接 触后所述生物可吸收基质至少部分地被吸收，以此在所述生物环境中建立所述电极阵列与 所述靶组织之间的保形接触；以及 驱动与所述可植入生物医学装置保形接触的靶组织或传感与所述可植入生物医学装 置保形接触的靶组织相关的参数。
27. 权利要求26的方法，其中所述生物环境是体内生物环境。
28. 权利要求26-27任一项的方法，其中所述生物环境中的所述靶组织包括心脏组织、 脑组织、肌肉组织、神经组织、上皮组织或脉管组织。
29. 权利要求26-28任一项的方法，其中对所述生物可吸收基质的吸收建立所述电子 装置和所述靶组织之间的物理接触、保形接触或电接触。
30. 权利要求26-29任一项的方法，其中传感与所述可植入生物医学装置保形接触的 靶组织相关的参数的所述步骤包括测量所述靶组织表面的电压。
31. 权利要求26-29任一项的方法，其中驱动与所述可植入生物医学装置保形接触的 靶组织的所述步骤包括在所述靶组织表面产生电压。
32. 权利要求31的方法，其中在所述靶组织表面产生的电压足以电物理地驱动所述靶 组织。
33. 权利要求26-29任一项的方法，其中传感与所述可植入生物医学装置保形接触的 靶组织相关的参数的所述步骤包括测量所述靶组织表面的电磁辐射。
34. 权利要求26-29任一项的方法，其中驱动与所述可植入生物医学装置保形接触的 靶组织的所述步骤包括在所述靶组织表面产生电磁辐射。
35. 权利要求34的方法，其中在所述靶组织表面产生的能量足以光学地驱动所述靶组 织。
36. 权利要求26-29任一项的方法，其中传感与所述可植入生物医学装置保形接触的 靶组织相关的参数的所述步骤包括测量所述靶组织表面的电流。
37. 权利要求26-29任一项的方法，其中驱动与所述可植入生物医学装置保形接触的 靶组织的所述步骤包括在所述靶组织表面产生电流。
38. 权利要求37的方法，其中在所述靶组织表面产生的电流足以电物理地驱动所述靶 组织。
【文档编号】A61B5/05GK104224171SQ201410418525
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2010年9月28日 优先权日:2010年3月17日
【发明者】J·A·罗杰斯, 金大亨, F·奥默多, D·卡普兰, B·利特, J·维梵蒂, Y·黄, J·阿姆斯丹 申请人:伊利诺伊大学评议会, 塔夫茨大学信托人, 宾夕法尼亚大学理事会, 西北大学