氮卓斯汀组合物和用途
【专利摘要】本发明涉及氮卓斯汀组合物和用途，具体地说，本发明涉及氮卓斯汀的液体组合物，特别是涉及一种氮卓斯汀盐酸盐的液体组合物，更特别地涉及一种非水的液体组合物。在一个实施方案中，所述药物组合物中包含：氮卓斯汀或其药用盐、多羟基醇、聚乙二醇、多羟基醇脂肪酸酯。本发明还涉及该液体组合物的制备方法以及它们的制药用途，例如本发明还涉及这类组合物治疗、缓解或预防与过敏性和非过敏性疾病相关的症状的用途，以及例如在治疗皮炎例如过敏性和/或接触性皮炎中的用途。本发明药物组合物可以采用搽剂或者喷雾剂的药剂形式以方便临床使用。
【专利说明】氮卓斯汀组合物和用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及氮卓斯汀的液体组合物，特别是涉及一种氮卓斯汀盐酸盐的液体组合物，更特别地涉及一种非水的液体组合物。本发明还涉及该液体组合物的制备方法以及它们的制药用途，例如本发明还涉及这类组合物治疗、缓解或预防与过敏性和非过敏性疾病相关的症状的用途，以及例如在治疗皮炎例如过敏性和/或接触性皮炎中的用途。本发明组合物具有出人意料的药学性质。特别地，本发明氮卓斯汀的液体组合物可以使用适宜的药剂包装形式，以便以常规的搽剂或者喷雾剂提供给临床使用。
【背景技术】
[0002]氮卓斯汀，临床上常用其盐酸盐(azelastine hydrochloride),分子式C22H24C1N30.HCl，分子量:418.36，CAS登记号:79307-93_0，其中文化学名称为:(±) -1- (2H) -4- [ (4-氯苯基)甲基]-2-(六氢-1-甲基-1H-氮杂环庚烷_4_基)-酞嗪酮单盐酸盐，英文化学名称为:(±) -1- (2H) _4_[ (4-chlorophenyl)methyl] -2- (hexahydro-1-methyl-lH-azepin-4-yl) -phthalazinone, monohydrochloride,化学结构为:
[0003]
TN-CH3HCI
0 \ /
[0004]盐酸氯卓斯汀是一种新结构的2，3- 二氮杂萘酮即酞嗪酮的衍生物，是一种潜在的长效抗过敏化合物，具有Hl受体拮抗剂特点，具有抗过敏、止喘和抗组胺特性。动物实验数据表明，高浓度的盐酸氮卓斯汀可以阻止过敏反应中某些化学介质的合成和释放(例如:白三烯、组胺、5-羟色胺)，鼻喷给药时，在允许应用的最大剂量下，未检测到局部毒性反应或器官特异性毒性反应。
[0005]口服药物后，盐酸氮卓斯汀迅速被人体吸收，绝对生物利用度高达81 %。食物对吸收无影响。分布的容量高表明分布主要在周围组织，蛋白质结合水平相对较低(80% -90% )。单药给予盐酸氮卓斯汀后，血浆清除半衰期盐酸氯卓斯汀为20小时，治疗性的活性代谢产物N-去甲氮卓斯汀大约为45小时。排泄主要经粪便排除。粪便中少量药物的持久排泄表明药物可以进行肠肝循环。反复每天鼻喷应用0.56mg的盐酸氮卓斯汀(相当于I喷/每鼻孔，2次/天)，健康志愿者盐酸氮卓斯汀Cmax稳态血浆浓度大约为
0.27ng/ml，其活性代谢产物N-去甲氮卓斯汀在定量的限值或低于定量的水平可以被检测到(0.12ng/ml)。
[0006]过敏性鼻炎患者反复鼻腔应用药物后，与健康人相比血浆盐酸氮卓斯汀水平略高，从而表明全身对药物吸收的水平高(主要可能由于药物可以较好穿透发炎的鼻粘膜，便于吸收)。每日用药总剂量0.56mg的盐酸氢卓斯汀后(例如:I喷，每鼻孔，2次/日)用药2小时后观察到氮卓斯汀平均血浆浓度大约为0.65ng/ml。盐酸氮卓斯汀用药剂量每日加倍至1.12mg (例:2喷/每鼻孔，2次/日)氮卓斯汀的平均血浆稳态浓度为1.09ng/ml。由此表明用药浓度与用药剂量是成比例分布的。尽管病人吸收药物水平相对较高，经计算鼻腔用药全身药物暴露水平比口服用药全身药物暴露水平低大约8倍(治疗过敏性鼻炎的口服用药剂量为每日4.4mg盐酸氮卓斯汀)。
[0007]氮卓斯汀可以以各种盐的形式产生。药物中最常用的形式为盐酸氮卓斯汀，其为白色、几乎是无气味的具有强烈苦味的结晶粉末存在。适用于药物组合物的其它盐形式包括双羟萘酸氮卓斯汀，其比氮卓斯汀HCl的苦味减轻(参见美国专利US5，232，919，将该文献披露的内容引入本文作为参考)，但有效性也低于盐酸氮卓斯汀。
[0008]研究证实氮卓斯汀及其生理学可接受的盐形式在以相应的制剂直接施用于鼻粘膜和/或眼的结膜囊上时表现出有益作用{参见美国专利US5，164，194}。由此在过敏性鼻炎(季节性和/或非季节性)、血管舒缩性鼻炎和过敏性结膜炎中实现症状消除或显著的缓解。
[0009]尽管存在其有效性，但是盐酸氮卓斯汀具有强烈苦味。这种苦味如此之强烈，以至于发现甚至在稀释IXlO6的情况下仍然令人不快(参见美国专利US5，164，194)。在鼻内递送盐酸氮卓斯汀时并不认为这种苦味是问题(参见上文)。然而，随后的临床研究已经证实，实际上，盐酸氮卓斯汀的苦味作为在鼻内给药后通常向下流入咽部的药物的部分是不理想的成分，从而导致患者不适和不希望的味道体验。例如，MedPointePharmaceuticals,Inc.(Somerset, NJ)已经在ASTELIN0产品说明书中记载，在临床研究中，这种苦味的不良后果在用ASTELINONasalSpray(含有0.10% w/v盐酸氮卓斯汀)治疗的患者中的发生率与用溶媒安慰剂治疗的患者的发生率相比更具有统计学显著性(19.7%和0.6% )。同样，因眼内给药和诱发的泪腺分泌的眼泪的组合形成的流体通过鼻泪管引流入鼻并且最终流入咽部(参见 Day, N., “OphthalmicDosage Forms, ” 在:Pharmaceutical Preformulat1nand Formulat1n 中，Buffalo Grove, IL:1nterpharm Press (2002))。这类因眼部给予包含盐酸氮卓斯汀的组合物导致的后鼻滴流由此也可能诱发患者的苦味和不适味道体验。Ukai等(美国专利US6，576，677)披露了聚乙烯吡咯烷酮和/或交联聚维酮在掩蔽苦味药物，包括氮卓斯汀的味道中的应用。可见，氮卓斯汀作为鼻用或眼用给药存在诸多局限性，例如它们在临床上通常仅用于治疗过敏性季节性鼻炎和过敏性常年性鼻炎。
[0010]因此，本领域仍然期待有新的治疗或预防与过敏性和非过敏性疾病相关的症状的方法。例如提供新的有效的组合物和/或将其用于治疗过敏性季节性鼻炎和过敏性常年性鼻炎以及其它与过敏性和非过敏性疾病相关的症状例如过敏性和/或接触性皮炎等。
【发明内容】
[0011]本发明的目的在于提供一种治疗或预防与过敏性和非过敏性疾病相关的症状的方法。例如提供新的有效的组合物和/或将其用于治疗过敏性季节性鼻炎和过敏性常年性鼻炎以及其它与过敏性和非过敏性疾病相关的症状例如过敏性和/或接触性皮炎等。本发明人出人意料地发现，具有本发明配方的药物组合物具有如下一个或多个方面的优点:稳定的化学性质、低的刺激性、可用于过敏性季节性鼻炎和过敏性常年性鼻炎、和/或可用于治疗其它与过敏性和非过敏性疾病相关的症状例如过敏性和/或接触性皮炎等。本发明基于此发现而得以完成。
[0012]为此，本发明第一方面提供了一种药物组合物，其中包含:氮卓斯汀或其药用盐、多羟基醇、多羟基醇脂肪酸酯。
[0013]根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其为呈液体状态的药物组合物。
[0014]根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其每10ml中包含0.01?5g的氮卓斯汀或其药用盐，例如每10ml中包含0.02?2.5g的氮卓斯汀或其药用盐，例如每10ml中包含0.05?2g的氮卓斯汀或其药用盐，例如每10ml中包含0.05?1.5g的氮卓斯汀或其药用盐，例如每10ml中包含0.05?Ig的氮卓斯汀或其药用盐。
[0015]根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述多羟基醇选自:乙二醇、丙二醇、丙三醇、及其组合。在本发明中，乙二醇是指1，2-乙二醇，丙二醇是指1，2-丙二醇，丙三醇是指1，2，3-丙三醇。
[0016]根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其每10ml中包含5?50g的多羟基醇，例如每10ml中包含7.5?40g的多羟基醇，例如每10ml中包含10?30g的多羟基醇。
[0017]根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述多羟基醇脂肪酸酯选自:乙二醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、丙三醇脂肪酸酯、及其组合。所述丙三醇脂肪酸酯是1,2, 3-丙三醇的脂肪酸酯。
[0018]根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述多羟基醇脂肪酸酯选自:丙二醇单乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、丙三醇三乙酸酯、丙三醇二乙酸酯、丙三醇单乙酸酯、及其组合。
[0019]根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其每10ml中包含50?95g的多羟基醇脂肪酸酯，例如每10ml中包含60?92.5g的多羟基醇脂肪酸酯，例如每10ml中包含70?90g的多羟基醇脂肪酸酯。
[0020]根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述多羟基醇脂肪酸酯是以本体溶媒的形式添加的。术语“本体溶媒”是指在液体药物制剂中作为主要量或者说是绝大多数量的溶剂。因此，其添加量可以不作具体限定，例如可以以类似于“平衡量”、“适量，加至10ml”、“适量，加至100g”、“适量，加至全量”等或者类似方式表述。
[0021]根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其是供外用的药物制剂。
[0022]根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其是供经皮给药的药物制剂。
[0023]根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中还包含透皮吸收促进剂。
[0024]根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述透皮吸收促进剂选自下面的一种或多种物质:
[0025](I)胆酸盐类:甘胆酸盐、胆酸盐、去氧胆酸盐、牛磺胆酸盐、葡萄糖胆酸盐、鹅去氧胆酸盐、鸟索去氧胆酸盐等；
[0026](2)饱和或不饱和脂肪酸及其酯:如月桂酸、油酸、肉豆寇酸、癸酸、月桂酸酯、辛酸酯、癸酸酯、棕榈酸酯、乳酸乙酯、三醋酸甘油酯；
[0027](3)醇类；如异丙醇、十六醇、月桂醇、油醇等；
[0028](4)醚类:聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯辛醚等；
[0029](5)亚砜类:如十二烷基甲基亚砜、二甲基亚砜等；
[0030](6)酰胺类:如N，N_ 二甲基甲酰胺、N，N_ 二甲基乙酰胺、环己月桂酰胺；
[0031](7)内酰胺类:氮酮、月桂氮卓酮、十二烷基氮卓酮、拢牛儿基氮卓酮等；
[0032](8)离子型、非离子型表面活性剂:如十二烷基硫酸钠、辛酸单甘油酯、吐温80、司盘20等；和/或
[0033](9) β环糊精或烷基取代的β环糊精类:如二甲基β环糊精、羟丙基β环糊精等。如果存在的话，透皮吸收促进剂的用量是占组合物总量的0.5?5%，例如0.5?2%，例如0.5?1.5%。在本发明中，如未另外说明，％是指重量/重量百分数。
[0034]根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其为搽剂或者喷雾剂的药剂形式。
[0035]进一步地，本发明第二方面提供了制备药物组合物的方法，所述药物组合物中包含:氮卓斯汀或其药用盐、多羟基醇、多羟基醇脂肪酸酯；该方法包括以下步骤:
[0036]使氮卓斯汀或其药用盐与所述多羟基醇混溶；
[0037]接着将所得混合溶液与多羟基醇脂肪酸酯均匀，即得。
[0038]根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物为呈液体状态的药物组合物。
[0039]根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物每10ml中包含
0.01?5g的氮卓斯汀或其药用盐，例如每10ml中包含0.02?2.5g的氮卓斯汀或其药用盐，例如每10ml中包含0.05?2g的氮卓斯汀或其药用盐，例如每10ml中包含0.05?
1.5g的氮卓斯汀或其药用盐，例如每10ml中包含0.05?Ig的氮卓斯汀或其药用盐。
[0040]根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中所述多羟基醇选自:乙二醇、丙二醇、丙三醇、及其组合。
[0041]根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物每10ml中包含5?50g的多羟基醇，例如每10ml中包含7.5?40g的多羟基醇，例如每10ml中包含10?30g的多轻基醇。
[0042]根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中所述多羟基醇脂肪酸酯选自:乙二醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、丙三醇脂肪酸酯、及其组合。
[0043]根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中所述多羟基醇脂肪酸酯选自:丙二醇单乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、丙三醇三乙酸酯、丙三醇二乙酸酯、丙三醇单乙酸酯、及其组合。
[0044]根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物每10ml中包含50?95g的多羟基醇脂肪酸酯，例如每10ml中包含60?92.5g的多羟基醇脂肪酸酯，例如每10ml中包含70?90g的多羟基醇脂肪酸酯。
[0045]根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中所述多羟基醇脂肪酸酯是以本体溶媒的形式添加的。术语“本体溶媒”是指在液体药物制剂中作为主要量或者说是绝大多数量的溶剂。因此，其添加量可以不作具体限定，例如可以以类似于“平衡量”、“适量，加至10ml ”、“适量，加至全量”等或者类似方式表述。
[0046]根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物是供外用的药物制剂。
[0047]根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物是供经皮给药的药物制剂。
[0048]根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中还包含透皮吸收促进剂。
[0049]根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中所述透皮吸收促进剂选自下面的一种或多种物质:
[0050](I)胆酸盐类:甘胆酸盐、胆酸盐、去氧胆酸盐、牛磺胆酸盐、葡萄糖胆酸盐、鹅去氧胆酸盐、鸟索去氧胆酸盐等例如它们的钠盐；
[0051](2)饱和或不饱和脂肪酸及其酯:如月桂酸、油酸、肉豆寇酸、癸酸、月桂酸酯、辛酸酯、癸酸酯、棕榈酸酯、乳酸乙酯、三醋酸甘油酯；
[0052](3)醇类；如异丙醇、十六醇、月桂醇、油醇等；
[0053](4)醚类:聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯辛醚等；
[0054](5)亚砜类:如十二烷基甲基亚砜、二甲基亚砜等；
[0055](6)酰胺类:如N，N_ 二甲基甲酰胺、N，N_ 二甲基乙酰胺、环己月桂酰胺；
[0056](7)内酰胺类:氮酮、月桂氮卓酮、十二烷基氮卓酮、拢牛儿基氮卓酮等；
[0057](8)离子型、非离子型表面活性剂:如十二烷基硫酸钠、辛酸单甘油酯、吐温80、司盘20等；和/或
[0058](9) β环糊精或烷基取代的β环糊精类:如二甲基β环糊精、羟丙基β环糊精等。如果存在的话，透皮吸收促进剂的用量是占组合物总量的0.5?5%，例如0.5?2%，例如0.5?1.5%。
[0059]根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述透皮吸收促进剂是与所述多羟基醇一起添加到所述药物组合物中的。
[0060]根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物如本发明第一方面任一实施方案所述。
[0061]根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物为搽剂或者喷雾剂的药剂形式。
[0062]进一步，本发明第三方面提供了氮卓斯汀或其药用盐在制备治疗或预防皮肤炎性疾病的药物中的用途。
[0063]根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中所述皮肤炎性疾病选自:过敏性皮炎、接触性皮炎、湿疹、急慢性荨麻疹。
[0064]根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中所述药物具有本发明第一方面任一实施方案所述药物组合物的特征。
[0065]根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中所述药物为搽剂或者喷雾剂的药剂形式。
[0066]进一步，本发明第四方面提供了氮卓斯汀或其药用盐在制备治疗或预防皮肤炎性疾病并且基本上对皮肤不呈现刺激性的外用药物中的用途。已经出人意料地发现，使用本发明配方对皮肤基本不产生刺激性特别是局部刺激性，而其它配方的组合物明显地呈现皮肤刺激性。
[0067]根据本发明第四方面任一实施方案的用途，其中所述皮肤炎性疾病选自:过敏性皮炎、接触性皮炎、湿疹、急慢性荨麻疹。
[0068]根据本发明第四方面任一实施方案的用途，其中所述外用药物是呈液体状态的药物组合物。
[0069]根据本发明第四方面任一实施方案的用途，其中所述药物组合物中包含:氮卓斯汀或其药用盐、多羟基醇、多羟基醇脂肪酸酯。
[0070]根据本发明第四方面任一实施方案的用途，其中所述药物组合物每10ml中包含
0.01?5g的氮卓斯汀或其药用盐，例如每10ml中包含0.02?2.5g的氮卓斯汀或其药用盐，例如每10ml中包含0.05?2g的氮卓斯汀或其药用盐，例如每10ml中包含0.05?
1.5g的氮卓斯汀或其药用盐，例如每10ml中包含0.05?Ig的氮卓斯汀或其药用盐。在此浓度下，当将本发明组合物作为喷雾剂使用时，可以容易地实现0.02?2mg/喷，例如0.14mg/喷的使用方案。
[0071]根据本发明第四方面任一实施方案的用途，其中所述药物组合物中所述多羟基醇选自:乙二醇、丙二醇、丙三醇、及其组合。
[0072]根据本发明第四方面任一实施方案的用途，其中所述药物组合物每10ml中包含5?50g的多羟基醇，例如每10ml中包含7.5?40g的多羟基醇，例如每10ml中包含10?30g的多轻基醇。
[0073]根据本发明第四方面任一实施方案的用途，其中所述药物组合物中所述多羟基醇脂肪酸酯选自:乙二醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、丙三醇脂肪酸酯、及其组合。
[0074]根据本发明第四方面任一实施方案的用途，其中所述药物组合物中所述多羟基醇脂肪酸酯选自:丙二醇单乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、丙三醇三乙酸酯、丙三醇二乙酸酯、丙三醇单乙酸酯、及其组合。
[0075]根据本发明第四方面任一实施方案的用途，其中所述药物组合物每10ml中包含50?95g的多羟基醇脂肪酸酯，例如每10ml中包含60?92.5g的多羟基醇脂肪酸酯，例如每10ml中包含70?90g的多羟基醇脂肪酸酯。
[0076]根据本发明第四方面任一实施方案的用途，其中所述药物组合物中所述多羟基醇脂肪酸酯是以本体溶媒的形式添加的。术语“本体溶媒”是指在液体药物制剂中作为主要量或者说是绝大多数量的溶剂。因此，其添加量可以不作具体限定，例如可以以类似于“平衡量”、“适量，加至10ml ”、“适量，加至全量”等或者类似方式表述。
[0077]根据本发明第四方面任一实施方案的用途，其中所述药物组合物是供外用的药物制剂。
[0078]根据本发明第四方面任一实施方案的用途，其中所述药物组合物是供经皮给药的药物制剂。
[0079]根据本发明第四方面任一实施方案的用途，其中所述药物组合物中还包含透皮吸收促进剂。
[0080]根据本发明第四方面任一实施方案的用途，其中所述药物组合物中所述透皮吸收促进剂选自下面的一种或多种物质:
[0081](I)胆酸盐类:甘胆酸盐、胆酸盐、去氧胆酸盐、牛磺胆酸盐、葡萄糖胆酸盐、鹅去氧胆酸盐、鸟索去氧胆酸盐等；
[0082](2)饱和或不饱和脂肪酸及其酯:如月桂酸、油酸、肉豆寇酸、癸酸、月桂酸酯、辛酸酯、癸酸酯、棕榈酸酯、乳酸乙酯、三醋酸甘油酯；
[0083](3)醇类；如异丙醇、十六醇、月桂醇、油醇等；
[0084](4)醚类:聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯辛醚等；
[0085](5)亚砜类:如十二烷基甲基亚砜、二甲基亚砜等；
[0086](6)酰胺类:如N，N_ 二甲基甲酰胺、N，N_ 二甲基乙酰胺、环己月桂酰胺；
[0087](7)内酰胺类:氮酮、月桂氮卓酮、十二烷基氮卓酮、拢牛儿基氮卓酮等；
[0088](8)离子型、非离子型表面活性剂:如十二烷基硫酸钠、辛酸单甘油酯、吐温80、司盘20等；和/或
[0089](9) β环糊精或烷基取代的β环糊精类:如二甲基β环糊精、羟丙基β环糊精等。如果存在的话，透皮吸收促进剂的用量是占组合物总量的0.5?5%，例如0.5?2%，例如0.5?1.5%。
[0090]根据本发明第四方面任一实施方案的用途，其中所述透皮吸收促进剂是与所述多羟基醇一起添加到所述药物组合物中的。
[0091]根据本发明第四方面任一实施方案的用途，其中所述药物组合物如本发明第一方面任一实施方案所述。
[0092]根据本发明第四方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物为搽剂或者喷雾剂的药剂形式。
[0093]根据本发明任一方面的任一实施方案，其中所述的药物组合物或者外用药物，其基本上是无水的。例如其中水的含量小于5%，优选小于3%。当然，作为杂质的微量的水是不可避免的，并且这种含水量并不会影响本发明效果的实现。例如，本发明下文实施例1-9各组合物中的水含量经测定(卡尔费休氏测定法)均小于3%。
[0094]本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
[0095]本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
[0096]下面对本发明的各个方面作进一步描述。
[0097]盐酸氮卓斯汀，(±)-1-(2Η)-4_[(4-氯苯基)甲基]_2_(六氢_1_甲基-1H-氮杂环庚烷-4-基)-酞嗪酮单盐酸盐，是一种新结构的2，3- 二氮杂萘酮即酞嗪酮的衍生物，临床上用于治疗过敏性季节性鼻炎和过敏性常年性鼻炎。如多鼻液、打喷嚏及鼻痒。适用于成人或6岁及6岁以上儿童。
[0098]盐酸氮卓斯汀的药物相互作用:在饮酒或使用中枢神经系统抑制剂时，禁用本品，否则会加重中枢神经系统抑制。口服盐酸氮卓斯汀(4mg，2次/天)，同时口服西咪替丁(150mg，2次/天)可使盐酸氮卓斯汀的生物利用度提高65%。口服盐酸氮卓斯汀同时分别口服红霉素(500mg，3次/天，连续7天)和酮康唑(200mg，2次/天，连续7天)，红霉素对盐酸氮卓斯汀的药代动力学和QT间期无影响。酮康唑对QT间期无影响，但对盐酸氮卓斯汀的血药浓度测定有干扰。
[0099]盐酸氮卓斯汀的药物过量:尚无使用本品过量的报告。由于本品每瓶只含10mg，因此成人大量使用本品，除了嗜睡不会引起临床上其它显著的不良反应。临床研究表明成人一次口服16mg不会增加副作用，到目前为止尚不知道盐酸氮卓斯汀的解药，如使用药物过量应立即采取相应的措施。
[0100]盐酸氮卓斯汀的毒理研究:遗传毒性=Ames实验、DNA损伤修复试验、小鼠淋巴细胞正向突变试验、小鼠微核试验及大鼠骨髓染色体畸变试验均未发现遗传毒性。
[0101]盐酸氮卓斯汀的生殖毒性:大鼠口服盐酸氮卓斯汀30mg/kg/天(以mg/m2计，为人鼻腔内给药临床最大推荐剂量的240倍)时，对雌雄大鼠的生育力未见影响。口服68.6mg/kg/天(以mg/m2计，为人鼻腔内给药临床最大推荐剂量的550倍)，大鼠的动情同期延长，交配活动及怀孕数量减少。黄体数及植入数降低，但植入率不受影响。小鼠口服68.6mg/kg/天，显示有胚胎毒性、胎儿毒性和致畸性(外观及骨骼异常)。大鼠口服30mg/kg/天，发现骨化延迟(掌骨未发育)，第14肋骨的发生率增加。大鼠口服68.6mg/kg/天，造成流产和胎儿毒性。这些在高暴露量下观察到的风骼异常与人类的相关性尚不清楚。本品是否在人乳中分泌尚不清楚。
[0102]盐酸氮卓斯汀的致癌试验:大鼠和小鼠口服盐酸氮卓斯汀30mg/kg/天和25mg/kg/天(mg/m2计，为人鼻腔内给药临床最大推荐剂量的240和100倍)，连续24个月，未发现致癌性。
[0103]盐酸氮卓斯汀的药理作用:盐酸氮卓斯汀及其主要代谢产物是组胺Hl受体拮抗齐U，具有抗组胺及抗过敏作用。
[0104]盐酸氮卓斯汀的药代动力学:吸收与分布:盐酸氮卓斯汀鼻腔用药的药代动力学研究较少。有文献报道0.56mg鼻腔给药后平均稳态血桨浓度正常人为0.26ug/L，鼻炎患者为0.65ug/L，这可能是由于鼻炎患者的鼻粘膜通透性增加的结果。鼻腔给药约10分钟起效，药效可持续10-12小时，2-3小时后过到血药浓度，生物利用度可达到40%。代谢与消除:盐酸氮卓斯汀在细胞色素酶P450作用下经过氧化代谢生成主要活性成分脱甲基氮卓斯汀，鼻喷雾剂给药由于主要代谢产物脱甲基氮卓斯汀浓度低于分析检测限，因此未能检测。鼻喷雾剂给药后，当盐酸氮卓斯汀达到稳态时，脱甲基氮卓斯汀的血药浓度是氮卓斯汀的20%-50%。体外实验表明血桨蛋白与盐酸氮卓斯汀和脱甲基氮卓斯汀结合率分别为88%和97%。鼻腔用药后，盐酸氮卓斯汀的消除仍然是通过粪便和尿排出。
[0105]本发明人已经发现，具有本发明配方的药物组合物具有如下一个或多个方面的优点:稳定的化学性质、低的刺激性、可用于过敏性季节性鼻炎和过敏性常年性鼻炎、和/或可用于治疗其它与过敏性和非过敏性疾病相关的症状例如过敏性和/或接触性皮炎等。
[0106]另外，鉴于本发明产品具有极低的皮肤刺激性，因此其特别适用于婴幼儿或儿童，这对于扩大特殊人群的适用范围是极为有利的，也符合当前国家在儿童用药方面大力投入的趋势。
【具体实施方式】
[0107]通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
[0108]通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。以下实施例进一步说明本发明，而不是限制本发明。
[0109]下文制备步骤为了举例的目的，并基于各举例的可比较性而作了某些具体描述，本领域技术人员根据已有知识完全可以从中概括得到本发明制备液体药剂的方法。在下面配液制备各种组合物中，如未另外说明，每批的总配液量为10000ml。但是列明配方和制备过程时，以每10ml药液中的组成阐明配方和制法。在分装时，每瓶药液量为10ml。
[0110]检测方法:
[0111]以下高效液相色谱法(其在本发明中可称为本发明的HPLC法)可用于测定本发明各种物料中的活性成分盐酸氮卓斯汀含量以及各种杂质的含量。具体如下:
[0112]照中国药典2010年版二部附录VD的高效液相色谱法进行测定；
[0113]混合溶剂:乙腈/水(45:55，V/V)；
[0114]测试溶液:将包含0.025g盐酸氮卓斯汀的待测物料溶解于混合溶剂中，并用混合溶剂稀释至50.0mL,即得(0.5mg/ml，如果待测物料的浓度接近此浓度或者比此浓度更稀，则不必稀释而直接作为测试溶液用于测定)；
[0115]参比溶液(a):将1.0mL测试溶液用混合溶剂稀释至100.0mL,取此溶液1.0mL用混合溶剂稀释至10.0mL,即得(0.5 μ g/ml)；
[0116]参比溶液(b):将Img氮卓斯汀杂质B、Img氮卓斯汀杂质D、Img氮卓斯汀杂质E溶解于测试溶液中并用测试溶液稀释至100ml,即得(10 μ g/ml、10 μ g/ml、10 μ g/ml、0.5mg/ml)；
[0117]色谱柱:柱长250cm,内径4.6mm,固定相为腈基娃胶柱(10 μ m),柱温30°C ；
[0118]流动相:将2.16g辛烷磺酸钠和磷酸二氢钾溶解于740mL中，用稀磷酸调节至ρΗ3.0-3.1，加入260mL，混合均匀，即得；
[0119]流速:2.0mL/min ；
[0120]检测器:紫外分光光度检测器，210nm ；
[0121]进样量:10yL;
[0122]运行记录时间:氮卓斯汀保留时间的2倍；
[0123]相对保留时间:与氮卓斯汀(其保留时间约为8_9min):杂质A约0.2，杂质B约
0.3，杂质C约0.4，杂质D约0.6，杂质E约1.4 ;
[0124]系统适用性试验:
[0125]参比溶液(b)色谱图中，杂质B峰和杂质D峰之间的分离度至少4.0，杂质D峰和杂质E峰与主峰均基线分离。
[0126]上述HPLC法对于盐酸氮卓斯汀原料药的限度规定通常是:
[0127]校正因子:杂质B = 3.6，杂质D = 0.7，杂质E = 2.1 ;
[0128]杂质A、B、C、D、E:各自不超过参比溶液(a)色谱图中的主峰面积(即，各自均小于 0.1 % )。
[0129]杂质A、B、C、D、E 分别为:
O
[0130]f Y—A _杂质A，苯酰肼；
?η nj一、
[0131]、.+人.5;.?..及对映体，杂质B，1-苯甲酰基-2_[(4RS)-1-甲基六
O
氢-1H-氮杂环庚焼-4-基]diazane ；
W、^COiH
、> 、- ,-S- O
[0132]丨杂质C，2-[(4-氯苯基)乙酰基]苯甲酸；
CiZ，
O
严产丫
[0133]' I N 杂质 D，4-(4_ 氯苯基)酞嗪-1(2H)_ 酮；
C1.,.'Zf
O
[0134]杂质E，3-(4-氯苯亚甲基)异苯并呋喃-1 (3H)-酮。
O
Cf ,
[0135]上述杂质是本领域已知的。
[0136]在下文中，提及“总杂质”是指上述杂质A、B、C、D、E五者总和。
[0137]实施例1:制备药物组合物
[0138]配方:
[0139]
盐酸氮卓斯汀|0.5g，
[0140]
丙二醇
SITg^
丙三醇三乙酸酯适量，加至100ml。
[0141]制法:使氮卓斯汀或其药用盐和透皮吸收促进剂与所述多羟基醇混溶；接着将所得混合溶液与适量多羟基醇脂肪酸酯均匀，补加多羟基醇脂肪酸酯至全量，即得。可以进一步将该液体药药物组合物分别使用搽剂和喷雾剂的容器分装，制成搽剂和喷雾剂的形式，以方便临床使用(以下各实施例均可如此处理)。
[0142]实施例2:制备药物组合物
[0143]配方:
[0144]
盐酸氮卓斯汀 [Oi；
丙二醇15g，
SITg^
丙三醇三乙酸酯适量，加至100ml。
[0145]制法:使氮卓斯汀或其药用盐和透皮吸收促进剂与所述多羟基醇混溶；接着将所得混合溶液与适量多羟基醇脂肪酸酯均匀，补加多羟基醇脂肪酸酯至全量，即得。
[0146]实施例3:制备药物组合物
[0147]配方:
[0148]
盐酸氮卓斯汀 p75i；
丙二醇25^
SITg^
丙三醇三乙酸酯适量，加至100ml。
[0149]制法:使氮卓斯汀或其药用盐和透皮吸收促进剂与所述多羟基醇混溶；接着将所得混合溶液与适量多羟基醇脂肪酸酯均匀，补加多羟基醇脂肪酸酯至全量，即得。
[0150]实施例4:制备药物组合物
[0151]配方:
[0152]
盐酸氮卓斯汀 |0.05g,
丙二醇30g^
【权利要求】
1.一种药物组合物，其中包含:氮卓斯汀或其药用盐、多羟基醇、多羟基醇脂肪酸酯。
2.权利要求1的药物组合物，其特征在于: 其为呈液体状态的药物组合物； 其每10ml中包含0.1?5g的氮卓斯汀或其药用盐，例如每10ml中包含0.02?2.5g的氮卓斯汀或其药用盐，例如每10ml中包含0.05?2g的氮卓斯汀或其药用盐，例如每10ml中包含0.05?1.5g的氮卓斯汀或其药用盐，例如每10ml中包含0.05?Ig的氮卓斯汀或其药用盐； 其中所述多羟基醇选自:乙二醇、丙二醇、丙三醇、及其组合； 其每10ml中包含5?50g的多羟基醇，例如每10ml中包含7.5?40g的多羟基醇，例如每10ml中包含10?30g的多羟基醇； 其中所述多羟基醇脂肪酸酯选自:乙二醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、丙三醇脂肪酸酯、及其组合； 其中所述多羟基醇脂肪酸酯选自:丙二醇单乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、丙三醇三乙酸酯、丙三醇二乙酸酯、丙三醇单乙酸酯、及其组合；和/或 其每10ml中包含50?95g的多羟基醇脂肪酸酯，例如每10ml中包含60?92.5g的多羟基醇脂肪酸酯，例如每10ml中包含70?90g的多羟基醇脂肪酸酯。
3.权利要求1的药物组合物，其特征在于: 其是供外用的药物制剂； 其是供经皮给药的药物制剂； 其中还包含透皮吸收促进剂； 其中所述透皮吸收促进剂选自下面的一种或多种物质: (1)胆酸盐类:甘胆酸盐、胆酸盐、去氧胆酸盐、牛磺胆酸盐、葡萄糖胆酸盐、鹅去氧胆酸盐、鸟索去氧胆酸盐等， (2)饱和或不饱和脂肪酸及其酯:如月桂酸、油酸、肉豆寇酸、癸酸、月桂酸酯、辛酸酯、癸酸酯、棕榈酸酯、乳酸乙酯、三醋酸甘油酯， (3)醇类；如异丙醇、十六醇、月桂醇、油醇等， (4)醚类:聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯辛醚等， (5)亚砜类:如十二烷基甲基亚砜、二甲基亚砜等， (6)酰胺类:如N，N-二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺、环己月桂酰胺， (7)内酰胺类:氮酮、月桂氮卓酮、十二烷基氮卓酮、拢牛儿基氮卓酮等， (8)离子型、非离子型表面活性剂:如十二烷基硫酸钠、辛酸单甘油酯、吐温80、司盘20等，和/或 (9)β环糊精或烷基取代的β环糊精类:如二甲基β环糊精、羟丙基β环糊精等； 透皮吸收促进剂的用量是占组合物总量的0.5?5%，例如0.5?2%，例如0.5?1.5% ;和/或该药物组合物为搽剂或者喷雾剂的药剂形式。
4.制备药物组合物的方法，所述药物组合物中包含:氮卓斯汀或其药用盐、多羟基醇、多羟基醇脂肪酸酯；该方法包括以下步骤: 使氮卓斯汀或其药用盐与所述多羟基醇混溶； 接着将所得混合溶液与多羟基醇脂肪酸酯均匀，即得。
5.权利要求4的方法，其中所述药物组合物如权利要求1-4任一项所述，或者其中所述药物组合物如本发明说明书第一方面任一实施方案所述。
6.权利要求5的方法，其中药物组合物中还包含透皮吸收促进剂，所述透皮吸收促进剂是与所述多羟基醇一起添加到所述药物组合物中的。
7.氮卓斯汀或其药用盐在制备治疗或预防皮肤炎性疾病的药物中的用途。
8.权利要求7的用途，其中所述皮肤炎性疾病选自:过敏性皮炎、接触性皮炎、湿疹、急慢性荨麻疫；或者，所述药物具有权利要求1-4任一项所述药物组合物的特征。
9.氮卓斯汀或其药用盐在制备治疗或预防皮肤炎性疾病并且基本上对皮肤不呈现刺激性的外用药物中的用途。
10.权利要求9的用途，其中所述外用药物是如权利要求1-4任一项所述的药物组合物，或者是如本发明说明书第一方面任一实施方案所述的药物组合物。
【文档编号】A61K47/14GK104173286SQ201410457775
【公开日】2014年12月3日 申请日期:2014年9月10日 优先权日:2014年9月10日
【发明者】高永良, 黄维崧 申请人:贵州云峰药业有限公司