一种二乙酰大黄酸组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种二乙酰大黄酸组合物及其制备方法。所述的二乙酰大黄酸组合物，其特征在于，由以下以重量份计的原料制成：二乙酰大黄酸：1重量份、泊洛沙姆：0.01-0.1份、苯甲酸钠：0.001-0.1份、填充剂：0.3-6份、崩解剂：0-0.5份、粘合剂：0.01-0.5份、润湿剂：0-0.8份和润滑剂：0.01-0.5份。本发明不但能增加该药品的溶解度，提高药物的生物利用度，还可以减轻患者服药后所产生的副作用。
【专利说明】一种二乙酰大黄酸组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种二乙酰大黄酸组合物及其制备方法，属于制药【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 二乙酰大黄酸，化学名4, 5-二乙酰-9,10-二氢-9,10-二氧-2-蒽羧酸，俗称双醋 瑞因，在水中、酸中和常见溶剂中不溶，可溶于二甲基亚砜和N，N-二甲基甲酰胺，遇碱液易 分解。二乙酰大黄酸可诱导软骨生成、具有止痛、抗炎及退热作用；具有抑制IL-1、基质金 属蛋白酶（MMP)等生成，不抑制前列腺素合成；对骨关节炎有延缓疾病进程的作用，用于治 疗骨关节炎及相关疾病。轻度腹泻是应用双醋瑞因治疗最常见的副反应（发生率约7%)， 一般会在治疗后的最初几天内出现，多数情况下会随着继续治疗而自动消失。上腹疼痛的 发生率为3-5%，恶心或呕吐则少于1%。
[0003] 目前市场上在售的二乙酰大黄酸制剂主要为硬胶囊，其余辅料的主要成分为乳 糖、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮K30、二氧化硅及硬脂酸镁。用于治疗关节疾病（骨关节炎 及相关疾病）。二乙酰大黄酸极难溶于水和酸，因此在口服给药时，不能被完全吸收，作为典 型的非留体抗炎药，此药物因不完全吸收而具有一定的胃肠道毒性。其最常见的副反应为 腹泻（发生率约为7%)，上腹疼痛、恶心、呕吐、尿液变黄等，严重影响了患者在治疗过程中 的积极性。
[0004] 其次，双醋瑞因其代谢产物大黄酸在人体内的药代动力学参数主要为：药时 曲线下面积AUC(Q_t)为（24927. 7±15869.8) yg · h · L-1，药时曲线下面积AUCVy为 (25961. 7±16592· 5) μ g · h · Γ1 ;药峰浓度 CMX 为（4352. 8±2415· 4) μ g · h · Γ1 ;达峰时 间tmax为（2. 3±0. 8)h ;末端消除半衰期t1/2为（4. 4±0. 9)h。其药物释放速率属常态释放， 其达峰时间及半衰期均较短。其在水中几乎不溶，且达峰时间较短直接导致该药物生物利 用度低。
[0005] 在已有的专利中已提出各种衍生物、药物组合物和药物制剂来改进二乙酰大黄酸 或其他不溶于或仅略溶于水的药物的性质。EP-A-243, 968专利描述了水溶性的二乙酰大黄 酸钾盐，该盐可用于制备非胃肠道给药的组合物。EP-A-598, 337专利描述了包括不溶于或 仅略溶于水的药物活性成分的组合物，该活性成分是掺入交联聚合物、表面活性剂和油中， 此组合物可提高生物利用度。US-A-5, 225, 192专利描述了制备快速溶解药物的方法，该方 法包括将药物掺入交联聚合物颗粒中，该聚合物颗粒不溶于但可以溶胀于水中，使所述药 物与有机溶剂相接触，然后真空干燥。上述方法虽然提高了药物的生物利用度，但没有减轻 病人在副作用上的痛苦。
[0006] CN101032476A专利描述了将二乙酰大黄酸经过一定处理后将其形成一种药学形 式上可接受的盐，采用分散载体材料和其他辅料，用溶剂-熔融法或研磨微粉化制备有效 成分分散体，然后冷凝剂中制成滴丸，来提高药物的生物利用度。CN102406635A专利描述了 二乙酰大黄酸类化合物的环糊精及衍生物及其制备方法，降低了药物的毒副作用，但上述 方法操作复杂，对制剂在生产过程中的技术要求较高，生产成本较高，难以进行工业化大生 产。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是针对以上不足，本发明的目的是提供一种二乙酰大黄酸组合物及 其制备方法，不但能增加该药品的溶解度，提高药物的生物利用度，还可以减轻患者服药后 所产生的副作用，解决了现有技术中存在的问题。
[0008] 为了实现上述目的，本发明提供了一种二乙酰大黄酸组合物，其特征在于，由以下 以重量份计的原料制成：
[0009] 二乙酰大黄酸：i重量份； 泊洛沙姆：0.01-0.1份 苯甲酸钠：0.001-α?份 填充剂：0.3-6份 崩解剂：0-0.5份 粘合剂：0.01-0.5份 WMM： 0-0.8# ΜΜΜ-. 0.01-0.5#
[0010] 优选地，所述的填充剂为淀粉、乳糖、糊精、微晶纤维素和甘露醇中的一种或数种。 [0011] 优选地，所述的崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和交联羧甲基淀粉钠 中的一种或数种。
[0012] 优选地，所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纤维素钠中的一种或数种。
[0013] 优选地，所述的润湿剂为蒸馏水和乙醇溶液中的一种或数种。
[0014] 优选地，所述的润滑剂为硬脂酸镁、二氧化硅、聚乙二醇400、聚乙二醇6000和滑 石粉中的一种或数种。
[0015] 本发明还提供了上述的二乙酰大黄酸组合物的制备方法，其特征在于，具体步 骤包括：按比例称量各原料，其中所述的润湿剂的用量不为0,将部分或全部固体原料过 80-150目筛或不过筛，将润湿剂或润湿剂和粘合剂的混合物加入到已混匀的其他原料 中，所述的其他原料中不包含润滑剂，制软材，过20-40目筛湿法制粒，40-80°C干燥，再过 20-60目筛整粒，加入润滑剂，混匀；分装成颗粒剂，填装制成胶囊剂，或压片制成片剂。
[0016] 本发明还提供了上述的二乙酰大黄酸组合物的制备方法，其特征在于，具体步 骤包括：按比例称量各原料，其中所述的润湿剂的用量不为0,将部分或全部固体原料过 80-150目筛或不过筛，使用流化床或沸腾制粒机或一步制粒机，将润湿剂或润湿剂和粘合 剂的混合物加入到已混匀的其他原料中，所述的其他原料中不包含润滑剂，沸腾制粒，进风 口温度40°C -80°C，制粒后干燥，过筛整粒，加入润滑剂，混匀；分装成颗粒剂，填装制成胶 囊剂，或压片制成片剂。
[0017] 本发明还提供了上述的二乙酰大黄酸组合物的制备方法，其特征在于，具体步骤 包括：按比例称量各原料，其中所述的润湿剂的用量为0,将部分或全部固体原料过80-150 目筛或不过筛，将所有原料混合均匀；将所得的混合物采用干法制粒机直接制粒，整粒后， 分装成颗粒剂，填装制成胶囊剂，或将所得的混合物直接采用干法压片机压制成片剂。
[0018] 与现有技术相比，本发明的有益效果是：
[0019] 本发明制备的组合物同目前市场上销售的同类型药物相比，可明显提高药物的溶 出度，减少二乙酰大黄酸的肠道降解，增加二乙酰大黄酸的跨膜转运，缓解病人服药后的胃 肠道毒性，临床使用取得良好效果，尤其是可减少腹泻发生。。其用途在于：用于抑制IL-1、 基质金属蛋白酶（MMP)等生成，促进转移生长因子（TGF)-i3及软骨合成。
[0020] 本发明所获得了二乙酰大黄酸组合物，无论从溶出度还是病人用药后的副作用反 馈显示，均比市场上现有制剂有着不同程度的提高。从溶出度分析，在5分钟溶出已达到 90%以上，而进口的双醋瑞因胶囊在5分钟溶出只有70 %左右，10分钟后才达到90%以上。 同样，比较病人服药后的副作用，市场上现有制剂其最常见的副反应为腹泻（发生率约为 7% )，上腹疼痛的发生率为3-5%、恶心或呕吐则少于1%、偶尔有尿液变黄的现象；而二乙 酰大黄酸组合物在被志愿者服用后，其腹泻及上腹疼痛的发生率仅为1 %，几乎或稍有没有 恶心、呕吐及尿液变黄等现象。由此可见，本发明的二乙酰大黄酸组合物与市售双醋瑞因胶 囊相比，溶出度有明显提高，更容易进入人体内循环，且服用后明显降低了患者的胃肠道毒 性，给患者带来了福音，有非常明显的临床优势。
【具体实施方式】
[0021] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人 员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定 的范围。
[0022] 实施例1
[0023] -种二乙酰大黄酸组合物，由以下以重量份计的原料制成：
[0024]
【权利要求】
1. 一种二乙酰大黄酸组合物，其特征在于，由以下以重量份计的原料制成： 二乙酰大黄酸：1重量份； 泊洛沙姆：0.01-0.1份 苯甲酸钠：0.001-0.1份 填充剂：0.3-6份 崩解剂：0-0.5份 粘合剂：0.01-0.5份 润湿剂：0-0.8份 润滑剂：0.01-0.5份
2. 如权利要求1所述的二乙酰大黄酸组合物，其特征在于，所述的填充剂为淀粉、乳 糖、糊精、微晶纤维素和甘露醇中的一种或数种。
3. 如权利要求1所述的二乙酰大黄酸组合物，其特征在于，所述的崩解剂为交联聚维 酮、交联羧甲基纤维素钠和交联羧甲基淀粉钠中的一种或数种。
4. 如权利要求1所述的二乙酰大黄酸组合物，其特征在于，所述的粘合剂为聚乙烯吡 咯烷酮和羧甲基纤维素钠中的一种或数种。
5. 如权利要求1所述的二乙酰大黄酸组合物，其特征在于，所述的润湿剂为蒸馏水和 乙醇溶液中的一种或数种。
6. 如权利要求1所述的二乙酰大黄酸组合物，其特征在于，所述的润滑剂为硬脂酸镁、 二氧化硅、聚乙二醇400、聚乙二醇6000和滑石粉中的一种或数种。
7. 权利要求1-6中任一项所述的二乙酰大黄酸组合物的制备方法，其特征在于，具体 步骤包括：按比例称量各原料，其中所述的润湿剂的用量不为〇,将部分或全部固体原料 过80-150目筛或不过筛，将润湿剂或润湿剂和粘合剂的混合物加入到已混匀的其他原料 中，所述的其他原料中不包含润滑剂，制软材，过20-40目筛湿法制粒，40-80°C干燥，再过 20-60目筛整粒，加入润滑剂，混匀；分装成颗粒剂，填装制成胶囊剂，或压片制成片剂。
8. 权利要求1-6中任一项所述的二乙酰大黄酸组合物的制备方法，其特征在于，具体 步骤包括：按比例称量各原料，其中所述的润湿剂的用量不为〇,将部分或全部固体原料过 80-150目筛或不过筛，使用流化床或沸腾制粒机或一步制粒机，将润湿剂或润湿剂和粘合 剂的混合物加入到已混匀的其他原料中，所述的其他原料中不包含润滑剂，沸腾制粒，进风 口温度40-80°C，制粒后干燥，50-70°C干燥0. 5-2h，过筛整粒，加入润滑剂，混匀；分装成颗 粒剂，填装制成胶囊剂，或压片制成片剂。
9. 权利要求1-6中任一项所述的二乙酰大黄酸组合物的制备方法，其特征在于，具体 步骤包括：按比例称量各原料，其中所述的润湿剂的用量为〇,将部分或全部固体原料过 80-150目筛或不过筛，将所有原料混合均匀；将所得的混合物采用干法制粒机直接制粒， 整粒后，分装成颗粒剂，填装制成胶囊剂，或将所得的混合物直接采用干法压片机压制成片 剂。
【文档编号】A61K31/222GK104188951SQ201410476377
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2014年9月18日 优先权日:2014年9月18日
【发明者】成永靖, 谭永琦, 许洁 申请人:上海慈瑞医药科技有限公司