地榆或其提取物抗病毒新用途
【专利摘要】本发明提供了地榆或其提取物在制备抗乳头状瘤病毒药物中的新用途。本发明提供的地榆及其制剂用于预防或治疗病毒性皮肤疾病，例如尖锐湿疣等，能在较短使用时间内获得较好治疗效果，并安全无毒副作用，为临床用药提供了新的选择。
【专利说明】地榆或其提取物抗病毒新用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及地榆或其提取物在制备抗病毒的药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 病毒性皮肤病是由病毒感染所致。当病毒侵入机体后，对神经组织和皮肤组织有 较强的亲合力，亲神经者可引起带状疱疹等，亲皮肤者则形成疣症。疣是病毒引起的良性赘 生物。寻常疣、扁平疣、尖锐湿疣为人乳头瘤病毒（HPV)所致。人乳头瘤病毒（HPV)是一种 属于乳多空病毒科的乳头瘤空泡病毒A属，是球形DNA病毒，能引起人体皮肤黏膜的鳞状上 皮增殖。表现为寻常疣、生殖器疣（尖锐湿疣）等症状。随着性病中尖锐湿疣的发病率急 速上升和宫颈癌、肛门癌等的增多，人乳头瘤病毒感染越来越引起人们的关注。
[0003] 目前病毒性皮肤病主要的治疗手段包括（1)外科治疗，例如激光、微波、冷冻、电 灼、手术切除（妇科的LEEP刀等）、光动力疗法等；（2)药物治疗，例如施用0. 5%足叶草脂 毒素 ΕΓ，5%咪喹莫特，50%三氯醋酸、氟尿啼陡软膏，Veregen(PolyphenonE,茶多酚15% 软膏）等药物。
[0004] 外科手术治疗的缺点是使患者很不愉快，还可能导致进一步感染。采用足叶草脂 等药物治疗对用药部位易造成腐蚀性，需要保护好周围正常组织，否则易形成周围正常组 织的种植，不适合粘膜疣的应用。生殖器疣不好辨认的，不宜患者自行用药，因而其使用不 方便，具有一定局限性。采用咪喹莫特霜外用，优点是腐蚀性不大，可方便患者自行用药，缺 点是，需要至少4到16周的用药，太费时间，且有一定刺激性，可出现皮肤的浅糜烂面，对于 大的抚体不适合单独使用此药物治疗。Veregen(PolyphenonE,茶多酚15%软膏）对外生 殖器及肛周尖锐湿疣的临床疗效较好，复发率低且相对安全性好，但是需要每日3次，持续 使用16周之久才能起到治疗效果。因此，影响患者的顺应性。
[0005] 因此，临床上迫切需要一种更加安全有效并能减少患者痛苦，提高患者使用药物 的顺应性的治疗方法，例如提供一种患者可自行用于患病部位，能在较短使用时间内获得 较好的治疗效果，并安全无毒副作用的药物。
[0006] 地榆为地榆（学名：Radix Sanguisorbae)为蔷薇科地榆属的植物，具有凉血止 血、解毒敛疮之功效。目前已有报道地榆还具有抗炎抗菌、促进伤口愈合、镇吐和升白等多 种药理活性。国外还有文献报道称，地榆具有抗癌作用[Bastow kF. Bort LD. Fukushrma Y et al.Inhibition of DNA topoisomerases by sanguim H-6,a cytotoxic dimeric ella-gitan-ton from sanguisorba officinalis. Planta Med，1993 ;59 (3) : 240-245. ] 〇
[0007] 然而，至今为止尚未见将地榆药材或其提取物应用于由乳头状瘤病毒引起的各种 病毒性皮肤病的相关报道。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于提供地榆或其提取物的新用途。
[0009] 本发明提供了地榆或其提取物在制备抗乳头状瘤病毒的药物中的用途。
[0010] 进一步地，所述乳头状瘤病毒是人乳头状瘤病毒。
[0011] 更进一步地，所述药物是预防和/或治疗乳头状瘤病毒所致皮肤疾病的药物。 [0012] 其中，所述皮肤疾病为疣症。
[0013] 优选地，所述疣症为足底疣、寻常疣、扁平疣、疣症表皮发育不良或尖锐湿疣。
[0014] 其中，所述地榆药材为蔷薇科植物地榆Sanguisorba officinalis L.和/或长叶 地偷 Sanguisorba officinalis L. var. Iongifolia(Bert. )Yu et Li 的根。
[0015] 其中，所述提取物为水或与水混溶溶剂的提取物。
[0016] 进一步地，所述与水混溶溶剂是指能与水以任意比例混合的溶剂，例如甲醇、乙 醇、丙三醇、甲酸、乙酸、丙酮或四氢呋喃，优选为乙醇或丙酮。
[0017] 其中，所述地榆提取物为地榆皂苷、地榆鞣质中的一种或两种的组合。
[0018] 在一具体实例中，所述地榆提取物是由下述方法制备而成：
[0019] ⑴提取：取地榆药材粉碎成粗粉，例如过20目，用水、乙醇、含水乙醇、丙酮或含 水丙酮提取后，滤过，浓缩，得浓缩液；
[0020] (2)纯化：取浓缩液，再经常规分离方法处理后，即得。
[0021] 其中，所述常规分离方法包括色谱法、蛋白质沉淀法、溶剂法或上述方法的结合。
[0022] 进一步地，所述色谱法为吸附色谱，优选使用凝胶和/或大孔吸附树脂。
[0023] 进一步地，所述蛋白质沉淀法，优选采用明胶进行沉淀。
[0024] 进一步地，所述溶剂法例如是将含浓缩液的水溶液脱脂处理后，再用乙酸乙酯萃 取；或者可以是将浓缩液溶于乙醇和乙酸乙酯中，加乙醚或石油醚析出沉淀，收集所得沉淀 即得地榆提取物。
[0025] 更进一步地，该提取物是由下述方法之一制备而成：
[0026] 方法一：取地榆药材，以水为溶剂提取，即得地榆提取物；
[0027] 方法二：取地榆药材，以无水乙醇为溶剂提取，即得地榆提取物；
[0028] 方法三：⑴提取：取地榆药材粉碎成粗粉，例如过20目，用水、乙醇、10 % -90% 的含水乙醇、丙酮或50-90%的含水丙酮提取后，滤过，浓缩，得浓缩液；
[0029] (2)纯化：取浓缩液，采用大孔吸附树脂进行吸附除杂，先用水洗脱至无色，再用 10%乙醇洗脱，最后用60%乙醇洗脱，收集60%乙醇洗脱液，干燥，即得地榆提取物；或
[0030] 取浓缩液，脱脂后，用乙酸乙酯萃取，即得地榆提取物。
[0031] 优选地，所述的含水乙醇的浓度为70wt% ;含水丙酮的浓度为70wt%。
[0032] 其中，所述大孔吸附树脂为非极性树脂或低极性树脂，优选DA-201、D-IO1、 LSA-20、HP-10或AB-8型大孔吸附树脂。
[0033] 以上所述的提取，可以采用现代技术中大生产上和药物上可接受的各种提取方法 进行提取，如浸渍提取、渗漉提取、回流提取、微波辅助提取、超声提取、超临界提取等；提取 液浓缩，可以采用常压浓缩、也可以采用减压浓缩等；浓缩液干燥，可以采用热风干燥、真空 减压干燥、微波（真空）干燥、喷雾干燥等大生产上和药物上可接受的各种干燥方式。
[0034] 本发明的又一目的在于提供一种用于预防和/或治疗病毒性皮肤疾病的制剂，其 含有所述地榆药材或其提取物。地榆药材或地榆药材细粉或其各种提取物，直接制成散剂、 颗粒剂、胶囊剂、片剂、软膏剂或栓剂等临床上可接受的制剂；或加入药学上可接受的适宜 的载体或辅助性成分（辅料），制成丸剂、颗粒剂、口服液、胶囊剂、片剂、糖浆剂、注射剂、软 膏剂、栓剂或凝胶剂等临床上可接受的制剂。所述制剂优选为局部外用制剂，例如软膏剂或 栓剂，更优选施用于生殖器或阴道感染部位的软膏剂或栓剂。这样可以方便患者自行施用 于患病部位。
[0035] 可以釆用常规制剂技术制备含有本发明所述地榆提取物和药学上可接受的赋形 齐U的各种剂型。对于剂型及其所采用的相应制剂手段和药学上可接受的赋形剂本发明不作 限制。
[0036] 在一些具体实例中，所述药学上可接受的赋形剂可以是任何制备口服或局部外用 制剂常用的或者常规药学上可接受的载体，例如：蔗糖、糊精、淀粉、乳糖、甘露醇、木糖醇、 甲壳胺、壳聚糖、双岐糖、滑石粉、羧甲基纤维素钠（CMS-Na)、微晶纤维素（MCC)、微粉硅胶、 〇-环糊精（〇-^)、0-环糊精（0-^)、聚乙烯吡咯烷酮（聚维酮）、羟丙基纤维素、聚乙 二醇（PEG)、肉豆蘧酸异丙脂、丙二醇棕榈酸硬脂酸酯、油醇、黄原胶、单甘酯、蔗糖酯、凡士 林、白蜡、可可脂、明胶或阿拉伯胶。还可添加染料，例如氧化铁黄和/或氧化铁红，和/或 二氧化钛，其目的是进行配色。上述药学上可接受的赋形剂可以单独使用，也可以联合使 用。本领域的普通技术人员可以理解，只要能够实现本发明的目的，任何药学上可接受的辅 料或赋形剂均可用于制备本发明制剂。
[0037] 本发明所述局部外用制剂优选软膏剂、油膏、乳霜、栓剂或凝胶剂。更优选软膏剂 和栓剂，优选局部用于发生病变或患病的皮肤或粘膜区域。
[0038] 制备各种油包水型和/或水包油型软膏剂的乳化剂可釆用阴离子、阳离子或中性 表面活性剂，例如，碱金属型皂、金属型皂类、胺型皂类、磺基化化合物、转化型皂、高级脂肪 醇、羊毛蜡、羊毛脂中的一或多种。
[0039] 制备油膏、乳霜或乳剂可釆用凡士林、天然或合成蜡、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯， 例如单甘油酯、二甘油酯、三甘油酯、石蜡油或植物油、氢化蓖麻油或椰子油、猪油，合成脂 肪例如以辛酸、羊脂酸、月桂酸或硬脂酸为基础的合成脂肪中的一或多种。
[0040] 为提高稳定性，可釆用，例如具有渗透活性的酸或碱溶液，例如，盐酸、柠檬酸、氢 氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸氢钠以及缓冲溶液，例如柠檬酸盐、磷酸盐、tris缓冲液或 三乙醇胺以供调整pH值。还可加入防腐剂，例如苯甲酸甲酯，或苯甲酸丙酯或山梨酸。
[0041] 适用栓剂基质可采用，例如可可脂、甘油、明胶或聚乙二醇。
[0042] 适合用于凝胶剂的辅料的例子包括但不限于：褐藻酸钠、胍尔豆胶、黄原胶、氢氧 化铝、聚乙烯基吡咯烷酮、微晶纤维素或羧甲基纤维素、磷脂、凡士林、蜡、油基醇或棕榈硬 脂酸丙二醇酯。
[0043] 本发明可获得的有益效果至少包括：
[0044] 1.本发明提供了地榆药材的一种新的临床应用价值，并且原生药粉即可实现临床 疗效；
[0045] 2.本发明提供的地榆及其制剂用于预防或治疗病毒性皮肤疾病，例如尖锐湿疣 等，能在较短使用时间内获得较好治疗效果，并安全无毒副作用；
[0046] 3.本发明所提供的局部外用制剂，例如软膏剂、栓剂可供患者自行施用于感染部 位，使用方便、疗效确切，患者顺应性提高。
【具体实施方式】
[0047] 为使本发明更加容易理解，下面将结合实施例来详细说明本发明，这些实施例仅 起说明性作用，并不局限于本发明的应用范围，下列实施例中未提及的具体实验方法，通常 按照常规实验方法进行。
[0048] 未特别说明之处，"％"表示重量百分比。本发明表述药材粉碎程度所用的单位是 "目"，未特别说明之处，所述"目"采用中国药典标准筛规格，例如200目就是该物料能通过 1英寸*1英寸内有200个网孔的筛网，200目筛孔尺寸为0. 0750mm。
[0049] 实施例1地榆原生药粉及含有地榆原生药粉的丸剂的制备
[0050] 取地榆药材1000g，净制，按常规方法粉碎成细粉，过100目筛，混匀，即得地榆原 生药粉。取地榆原生药粉，每IOOg粉末用炼蜜大约40g，合坨、制丸，包装，制成丸剂，规格为 每丸含原生药粉0. 7g，即得地榆丸。
[0051] 【用法用量】口服。每天2?3次，每次1?2丸。
[0052] 实施例2地榆提取物及含有该地榆提取物的软膏剂的制备
[0053] 取地榆药材粉碎成粗粉，例如过40目，取地榆药材粗粉1000g，水煎煮2次，每次 I. 5h，加水第一次10倍量，即10L水，第二次8倍量，即8L水，合并滤液，减压浓缩，干燥即 得地榆提取物375g。
[0054] 按表1所示的原辅料配比，采用常规制剂方法制备成软膏剂。
[0055] 表1含有地榆提取物的软膏剂的原辅料配比
[0056]
【权利要求】
1. 地榆或其提取物在制备抗乳头状瘤病毒的药物中的用途。
2. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述乳头状瘤病毒是人乳头状瘤病毒。
3. 根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述药物是预防和/或治疗乳头状 瘤病毒所致皮肤疾病的药物。
4. 根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述皮肤疾病为疣症。
5. 根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述疣症为足底疣、寻常疣、扁平疣、疣症 表皮发育不良或尖锐湿疣。
6. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述提取物为水或与水混溶溶剂的提取 物；所述与水混溶溶剂是指能与水以任意比例混合的溶剂。
7. 根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述与水混溶溶剂选自甲醇、乙醇、丙三 醇、甲酸、乙酸、丙酮或四氢呋喃。
8. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述提取物由如下方法之一制备： 方法一：取地榆药材，以水为溶剂提取，即得地榆提取物； 方法二：取地榆药材，以无水乙醇为溶剂提取，即得地榆提取物； 方法三：（1)提取：取地榆药材粉碎成粗粉，用10% -90 %的含水乙醇提取后，滤过，浓 缩，得浓缩液； (2)纯化：取浓缩液，采用大孔吸附树脂进行吸附除杂，先用水洗脱至无色，再用10% 乙醇洗脱，最后用60%乙醇洗脱，收集60%乙醇洗脱液，干燥，即得地榆提取物。
9. 根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述的含水乙醇的浓度为70wt%。
10. 根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述大孔吸附树脂为非极性树脂或低极 性树脂，优选DA-201、D-101、LSA-20、HP-10或AB-8型大孔吸附树脂。
【文档编号】A61P31/20GK104510809SQ201410524174
【公开日】2015年4月15日 申请日期:2014年10月8日 优先权日:2013年10月8日
【发明者】苏柘僮, 熊永爱, 邹俊波 申请人:成都百草和济科技有限公司